(03) Biotransformação - Farmacologia Geral

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Farmacologia Geral 
 
 
 05-09-18 e 12-09-18 
 
Biotransformação 
 
 
- Processamento de substâncias que 
altera sua polaridade, a fim de facilitar o 
processo de eliminação. 
 
Metabolismo eliminador 
- A polaridade da molécula do 
fármaco é aumentada para que as 
substâncias fiquem retidas nos 
capilares glomerulares e assim não 
sejam reabsorvidas, mas eliminadas 
pela urina. 
 
Metabolismo ativador 
- Ocorre antes do efeito 
farmacológico. 
↳ Pró-fármacos são substâncias 
que são administradas inativas e, 
através do metabolismo ativador 
são ativadas para poderem fazer 
seu efeito. 
 
 
• Mecanismo de reabsorção e 
excreção renal 
 
1) Secreção tubular ativa 
- A partir de transportadores, 
substâncias são colocadas para dentro 
ou fora dos capilares. 
- No pH da urina, substâncias ácidas 
estão em sua maior parte ionizados, com 
carga negativa (passam por 
transportadores de ânions) e as bases 
em sua maior parte estão na forma não 
ionizada, com carga positiva (passam por 
transportadores de cátions). 
- A alcalinização do organismo 
compromete o sistema acima. 
 
 
 
 
 
 
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2) Eliminação de fármacos hidro x 
lipossolúveis 
 
Substâncias polares 
- Substâncias administradas na forma 
polar (hidrossolúveis), apresentam 
dificuldade na distribuição (lembrando 
que é necessária certa lipofilicidade 
para que a substância passe pelas 
membranas celulares), por isso são 
fármacos geralmente administrados 
para efeito local. 
- Possuem eliminação eficiente 
independentemente do metabolismo. 
- Tendem a ter uma segurança 
terapêutica maior pela fácil 
eliminação, o que diminui os riscos 
tóxicos que a quantidade reabsorvida 
somada a nova dose causariam. 
 
Substâncias lipossolúveis 
- Não possuem características 
moleculares para sofrer metabolismo. 
- Por causa da apolaridade, sua maior 
parte é reabsorvida na filtração 
glomerular 
- Esse tipo de substância apresenta 
alto risco de toxicidade, com alta 
possibilidade de que a quantidade 
reabsorvida seja somada a nova dose 
e cause reações tóxicas. 
↳ Se um indivíduo tem insuficiência 
renal, há menos eliminação ainda da 
substância, portanto há muito mais 
risco de toxicidade. 
 
Substância lipossolúveis somadas a 
metabolismo lento 
- Substâncias lipossolúveis que 
passam por metabolismo para 
aumentar sua polaridade. 
- Quando o indivíduo possui 
metabolismo lento, a metabolização 
pode não ocorrer em uma porção das 
moléculas, fazendo com que haja 
porções da substância na forma polar 
e apolar. 
- A porcentagem apolar pode ser 
reabsorvida. 
 
Substâncias lipossolúveis somadas a 
metabolismo rápido 
- Quando o indivíduo possui 
metabolismo rápido, as substâncias a 
serem metabolizadas transformam-
se quase totalmente em polar e por 
isso são muito bem eliminadas. 
↳ Se o paciente não possui bom 
funcionamento do fígado, esse tipo 
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de fármaco é perigoso, pois haverá 
uma sobrecarga hepática que pode 
levar a uma hepatite 
medicamentosa. 
 
 
• Fases da transformação 
 
1) Fase I – Fase de modificação 
- Ocorre com substâncias que não 
possuem grupos reativos, como 
hidrocarbonetos, por exemplo. 
- É criado um ponto reativo na molécula. 
 
1.1) Citocromo P 450 
- Esse complexo de enzimas é o 
principal complexo que atua na fase 1. 
↳ Cerca de 97% das substâncias 
ativas passa por uma enzima desse 
complexo. 
- A CYP3A4 é a sua isoforma mais 
abundante, e está presente nos 
retículos lisos dos hepatócitos. 
- Têm a capacidade de aumentar a 
polaridade de substâncias por 
oxidação, redução ou hidrólise. 
- Essas enzimas não são específicas, 
por isso, podem causar interação 
medicamentosa, quando dois fármacos 
metabolizados pela mesma enzima são 
administrados juntos. 
↳ Neste caso um deles pode ficar 
na desvantagem, sendo o outro mais 
metabolizado. 
 
1.1.1) Regulação 
 
Inibição competitiva 
- Duas substâncias são 
substratos da mesma isoforma de 
enzimas, então quem possuir 
maior afinidade será mais 
metabolizada e a de menor 
afinidade ficará acumulada. 
- O problema é resolvido 
administrando as duas 
substâncias em horários 
diferentes. 
 
Inibição indireta 
- Um substância que não é 
substrato da enzima age inibindo 
sua atividade. 
 
Inibição suicida 
- O metabólito gerado pela ação 
da enzima é capaz de inibi-la, o 
que provoca acúmulo da 
substância inicial. 
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1.2) Outras reações de Fase I – não 
são feitas pela CYP450 
 
Microssomais 
- CYP450 monooxigenases; 
- Flavina monooxigenases. 
 
Não microssomais 
- Álcool deidrogenase; 
- Aldeído deidrogenase; 
- Monoamina e Diamina oxidases; 
 
Ambos 
- Esterases e amidases; 
- Prostaglandina sintases; 
- Peroxidases. 
 
 
2) Fase II – Fase de conjugação 
- A molécula do fármaco é conjugada 
com substâncias do próprio organismo 
para aumentar sua polaridade. 
↳ É necessário conhecer a dieta do 
paciente, pois substâncias da dieta 
influenciam nesta conjugação. 
 
Constante de Mickaelis 
- Segundo o gráfico Mickaeliano, o 
aumento do substrato de uma enzima faz 
com que sua atividade e velocidade 
também aumentem. 
- O ponto máximo, chamado de Vmáx, 
ocorre quando os sítios ativos estão 
saturados de substrato (é apenas uma 
representação, pois a saturação total 
nunca ocorre na biologia). 
- O KM (constante de Mickaelis) é a 
metade da Vmax e é usado para medir a 
afinidades da enzima pelo seu substrato. 
- O ciclo catalítico ou ciclo de turnover 
significa quantas vezes em um 
determinado tempo uma enzima quebra 
um substrato e se liga a outro. 
 
 
 
- Quanto menor o valor de KM, mais 
rápido se atinge a metade da Vmax, 
portanto, maior afinidade da enzima. 
- Quanto maior o valor de KM, maior 
a demora para se atingir a metade da 
Vmax, portanto, menor a afinidade da 
enzima pelo seu substrato. 
 
- Kcat é a eficiência catalítica, que é a 
razão entre a Vmax e o KM. 
- Por esse parâmetro podemos dizer 
se uma enzima é boa ou não. 
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2.1) Glicuronidação 
- Realizadas pela UDP-glicuronosil-
transferases (UGT), são reações de 
altíssimos KM e Vmax, portanto a 
enzima possui baixa afinidade pelo 
substrato e a velocidade máxima só é 
alcançada em concentrações muito 
altas de substrato. 
- É necessário que altas 
concentrações do fármaco cheguem 
até a enzima para que ela comece a 
trabalhar e esta concentração mínima 
para início de atividade pode já ser 
tóxica. 
- Com duas ou mais substâncias 
metabolizadas na fase II pelas UGTs, 
é mais metabolizada a substância com 
o KM mais baixo (maior afinidade), o 
que faz com que a de KM mais alto 
(menor afinidade) fique acumulada. 
 
2.2) Sulfatação 
- Feitas pelas sulfotransferases. 
- O KM é baixo (maior afinidade), 
portanto a enzima se liga ao substrato 
em concentração baixa, mas sua 
velocidade máxima também é muito 
baixa. 
- Quem doa o enxofre para a reação 
são os aminoácidos cisteína e 
metionina, portanto esses devem 
fazer parte da dieta do indivíduo. 
↳ Se o paciente possui baixa 
quantidade desses aminoácidos, 
ocorre menos sulfatação. 
 
2.3) Acetilação 
- Doação pela acetil-CoA. 
- Pessoas podem possuir 
polimorfismos nas enzimas de 
acetilação e por isso serem 
acetiladores lentos. 
↳ Com isso, doses baixas de 
substâncias metabolizadas por 
acetilação podem já ser tóxicas para 
esse indivíduo, pois a lentidão na 
metabolização causará um acúmulo 
da substância não metabolizada. 
 
2.4) Metilação 
- Feita pela S-adenosil-metionina ou 
SAM e adiciona uma metila na 
molécula. 
- A adenosina é utilizada nesse 
processo e esta pode ser ingerida ou 
sintetizada no organismo. 
 
2.5) Aminoacilação 
- Reação rara que consiste na 
conjugação com aminoácidos, 
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principalmente glicina, glutamina e 
taurina, que conferem polaridade à 
molécula do fármaco original. 
↳ Estes são aminoácidos essenciais, 
então é necessária sua ingestão na 
dieta. 
- Em pH 7, aminoácidos estão 
geralmente carregados com carga 
negativa, portanto estão mais polares. 
Conjugar essas moléculas com uma 
molécula de fármaco, confere o 
aumento da polaridade desse fármaco. 
 
2.6) Glutationilação- A glutationa é formada por 
glutamina, cisteína e glicina. 
↳ A cisteína possui um tiol que é 
utilizado para proteger nosso 
organismo de ações oxidativas. 
↳ Radicais livres oxidarão a cisteína 
da glutationa, permitindo que a 
proteína fique ativa. 
 
 
3) Fase III – Modificação posterior 
- É ativada quando são saturadas as 
enzimas das duas fases anteriores e 
ocorre por oxirredução. 
 
 
Paracetamol 
- O paracetamol (acetaminofeno) é 
polar e é processado na fase II tanto 
pelas UGTs (formando glicuronídeo) 
como pelas sulfotransferases 
(formando derivado sulfonado ou 
sulfatado). 
- Quando o paracetamol é tomado de 
4 em 4 horas, essa dose não 
consegue ser metabolizada por essas 
enzimas de fase II e o fármaco se 
acumula na forma original. Com esse 
acúmulo, é alcançado o KM das 
CYP450. 
- A transformação pela CYP450 
gera um intermediário tóxico ao 
fígado, que pode causar hepatite. 
- A glutationa, sendo antioxidante, 
atua sobre esse intermediário, 
conjugando-se com ele e fazendo 
com que ele seja eliminado. 
↳ Sem ou com pouca glutationa, o 
intermediário pode causar morte 
do hepatócito. 
- Por isso, a acetilcisteína é antídoto 
do paracetamol, pois a glutationa está 
presente nele. 
↳ A cisteína é polar, e é 
rapidamente convertida em 
glutationa. 
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Recirculação entero-hepática 
- Nossa microbiota intestinal é 
importante para a ação farmacológica, 
pois em nosso intestino bactérias 
produzem glicuronidases, enzimas que 
quebram ácidos glicurônicos. 
- Isso faz com que fármacos que 
passem pelo intestino tenham seus 
ácidos glicurônicos quebrados e 
passem de polar para apolar. 
- Esse fenômeno já está contabilizado 
nos medicamentos, porém o perigo é 
se um medicamento que passa por 
essa recirculação for administrado 
junto com um antimicrobiano de amplo 
espectro (ou qualquer outra situação 
que diminua a flora intestinal). 
- Isso fará com que a recirculação já 
contabilizada não aconteça, fazendo 
com que a substância não recircule e 
seja mais eliminada, cortando a sua 
ação antes do previsto. 
 
 
• Fatores que podem interferir no 
metabolismo de uma substância 
 
Genéticos 
- Polimorfismos relacionados a 
expressão de enzimas. 
Propriedades Químicas do Fármaco 
- Polaridade, pKa... 
 
Via de Administração 
- Efeito de primeira passagem... 
 
Dieta 
- Disponibilidade de agentes 
conjugantes da metabolização. 
 
Posologia 
- Dose administrada do medicamento 
 
Idade 
- Correlação que existe entre 
expressão de enzimas hepáticas por 
idade. 
↳ Jovens podem não ter a enzima 
madura, ou tê-la em baixa atividade. 
↳ Já em idosos, a enzima pode estar 
perdendo atividade pelo processo 
de envelhecimento. 
 
Sexo 
- Enzimas podem possuir expressão 
dependente dos hormônios sexuais. 
 
Doenças 
- Problemas hepáticos e renais. 
 
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Espécie 
- Expressão diferente de enzimas em 
humanos e modelos animais. 
 
Ritmo circadiano 
- Regulação do metabolismo de 
acordo com as horas de atividade do 
indivíduo. 
- Insulina cortisol, adrenalina e 
hormônios tireoidianos são muito 
afetados pelo ritmo circadiano. 
 
 
• Cinética de biotransformação 
 
Concentração plasmática necessária 
é baixa 
- Sendo a concentração plasmática 
necessária baixa, diminuindo essa 
quantidade do Km na fórmula, teremos 
um número muito parecido com o Km, 
por isso, a soma Km + C é considerada 
apenas como o Km. 
- Dizemos que a enzima tem sua 
eficiência dependente da 
concentração. 
- Possui baixo risco de oferecer 
toxicidade, pois a enzima trabalha de 
acordo com o que é dado. 
 
Concentração plasmática necessária 
é alta 
- A concentração necessária é muito 
maior que o Km, e a soma Km + C é 
considerada apenas C. 
- Dizemos que a enzima trabalha 
sempre na sua atividade máxima, 
independente da dose. 
- Por isso, essas substâncias são 
altamente perigosas. 
- Aumentando a dose administrada, as 
enzimas não dão conta de metabolizar 
esse excesso e há um alto risco de 
intoxicação.