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Sistema digestorio como via de absorcao, metabolizacao e eliminacao de farmacos

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Sistema digestório como via
de absorção, metabolização
e eliminação de fármacos
Objetivos de aprendizagem:
- Absorção de fármacos hidrossolúveis e lipossolúveis.
- Difusão mediada por transportadores
- Difusão passiva
- Efeito do pH na difusão de fármacos
- Biodisponibilidade
- Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade
- Biotransformação dos Fármacos
- Excreção dos Fármacos
● Introdução:
- A molécula de um fármaco (ou mais de 1, devido a
associação medicamentosa), pode ter uma formulação
com mais de 1 princípio ativo
> Esses princípios ativos para exercerem as suas
ações precisam de uma dinâmica de absorção para se
tornarem biodisponíveis → se acoplarem aos
receptores específicos → e então exercerem sua
farmacodinâmica
- A absorção dessas moléculas no sistema digestório,
depende da natureza da molécula:
> tamanho, grau de lipossolubilidade, superfície de
absorção…
- Tem também o aspecto de excreção
> Obs: em situações de intoxicação, eliminar mais
rápido
- O tamanho da molécula e suas propriedades podem
influenciar na forma farmacêutica.
- Qualquer alimento ou fármaco que esteja sendo
utilizado em combinação com outro fármaco, pode ter
aspecto positivo ou negativo.
- A ineficiência da absorção tem influência na
terapêutica
- É possível modificar o ambiente para facilitar a
absorção de fármacos.
> pKa não muda, mas é possível alterar o pH do
ambiente para facilitar absorção
● Farmacologia:
- Estuda os aspectos bioquímicos e fisiológicos dos
efeitos dos fármacos
- É dividida em duas áreas principais:
> Farmacocinética → o que o organismo faz com a
molécula
> Farmacodinâmica → o que a molécula faz com o
organismo
● Tem mecanismo de ação
● Diversas classes terapêuticas
● Não é absoluta → ex: antidepressivo pode
ser usado para outras finalidades
● Percurso da droga no organismo:
- Quando se administra um determinado fármaco, esse
fármaco será:
> Absorvido na membrana
> O princípio ativo passa de um compartimento para
outro → cai na circulação → onde parte estará livre
(forma ativa) e outra parte estará acoplada em
moléculas plasmáticas
> Pode ter situações de depósito em gordura, ossos
> o fármaco livre vai exercer um determinado efeito
terapêutico quando distribuído → pode ter situações
com e sem (ex: via endovenosa) absorção do princípio
ativo
> Pode ter efeitos colaterais
> No fármaco → sofre biotransformação para depois
ser secretada
> Excreção pelos rins, pulmões, vesícula → eliminado
por urina, fezes, ar...
- O sistema digestório tem papel importante na
biodisponibilidade → que se afetada tem um reflexo
do efeito terapêutico do fármaco
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
● Transporte de fármacos:
- Os fármacos podem atravessar as membranas
celulares por:
1. Difusão passiva (filtração e difusão simples)
2. Difusão mediada por transportadores
3. Transporte ativo
4. Endocitose
- Difusão passiva:
● As membranas tem fosfolipídios, logo moléculas de
natureza lipossolúveis conseguem atravessar, difundir e
serem absorvidas facilmente
● DIFUSÃO SIMPLES:
> A medida que aumenta a concentração do fármaco,
aumenta também a taxa de absorção
> Se aumenta a área de superfície de absorção ,
tende a aumentar o fluxo do fármaco
> Se aumenta a lipossolubilidade, também aumenta o
fluxo do fármaco
> Se aumenta o tamanho da molécula, diminui a taxa
de absorção
- Difusão mediada por transportadores:
● É facilitada por uma macromolécula. → que precisa
de uma compatibilidade entre a molécula e o
transportador
● É um processo saturável
● É seletiva para a estrutura química de um fármaco
● Não requer energia
● Ocorre a favor de um gradiente de concentração
> Quando tem um fármaco passando de uma área de
maior concentração para uma de menor concentração
→ geralmente não tem gasto de energia
- Transporte ativo:
● Requer energia metabólica produzida através da Na +
- K+ - ATPase
● Transporte contra um gradiente de concentração
● É um processo saturável
● É seletiva para a estrutura química de um fármaco
- Difusão através de lipídios:
● Substâncias na forma não carregada (não-ionizada ou
não-polares) atravessam membranas mais facilmente
através de difusão passiva.
● Obs: Fármacos são melhores absorvidos na sua forma
não ionizada
● 2 fatores físico-químicos contribuem para a
permeabilidade (solubilidade) na membrana:
> COEFICIENTE DE PARTIÇÃO – SOLUBILIDADE
> COEFICIENTE DE DIFUSÃO - DIFUSIBILIDADE
(medida da mobilidade das moléculas no interior do
lipídio).
● Efeito do pH na difusão de fármacos:
- A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas,
podendo existir na forma ionizada ou não ionizada,
variando a razão entre as duas formas com o pH.
> O pH variando, pode variar o estágio ionizado e
não ionizado → a depender do pKa da molécula
- Os fármacos ácidos (HA) liberam H+ causando
formação de um ânion, carregado negativamente (A-):
HA ⇄ H+ + A- → essa é a forma melhor absorvida
do fármaco
- Absorção no TGI: mucosa gástrica:
● Baixo pH do estômago (1,5 - 2) tende a diminuir a
ionização de ácidos fracos (aspirina e fenobarbital)
facilitando a absorção.
> Se tem um ácido fraco em ambiente de baixo pH
→ tende a diminuir a ionização → forma não
ionizada → facilitando a absorção
● A acidez gástrica aumenta a ionização das bases
fracas, dificultando a absorção.
● A molécula com pKa=4.4 tende a ficar na sua forma
não ionizada no ambiente de pH baixo → ou seja,
melhor absorvida no estômago
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
● Diferentes valores de pKa
> Ex: Anfetamina:
● apresentam elevado valor de pKa → ou seja,
é melhor absorvida no intestino (pH mais
elevado)
● Pode antecipar a absorção → quando
utilizada associada a anti-ácido
- Absorção no TGI: mucosa do intestino
delgado:
● A velocidade de absorção de fármacos depende de:
> peristaltismo intestinal
> secreções digestivas
> concentração da substânci
> grau de dissociação no líquido intestinal
> velocidade de esvaziamento gástrico.
> absorção prolongada: droga + materiais insolúveis
→ interação medicamentosa
* Obs: a interação pode acontecer em qualquer uma
das etapas da farmacocinética
* pode ser fármaco + fármaco ou fármaco +
alimento
* essas moléculas se ligam a sítios, então uma pode
deslocar a outra, e uma ficar mais livre → tendo um
efeito negativo
● Biodisponibilidade:
- É a fração intacta de uma droga administrada que
atinge a circulação sanguínea para realizar um efeito
biológico.
- Tipos:
> Biodisponibilidade sistêmica
● Fração da droga na circulação sanguínea, na
forma inalterada, após sua administração.
● É a quantidade da droga disponível para ser
utilizada pelo organismo.
● Também indica a velocidade com que a droga
atinge a circulação sanguínea.
> Biodisponibilidade pré-absortiva
● A droga é aplicada para provocar efeitos
localizados.
> Biodisponibilidade comparativa:
● Bioequivalência → Fármacos com a mesma
quantidade da droga podem não ser
bioequivalentes nas mesmas formulações ou
em formulações diferentes (pode mudar de
laboratório) (medicamento genérico pode ser
reproduzido em larga escala pois passa por
esse teste)
● Obs: A medida que o tempo passa aumenta a
concentração → sofre metabolização → é
excretado → e a concentração passa a cair
● Fármacos não bioequivalentes podem gerar
ineficácia terapêutica ou toxicidade.
Obs: fármaco genérico X De marca
- O genérico pode ser reproduzido em larga
escala, pois passa no parâmetro da biodisponibilidade
comparativa
- Genérico tem que fazer um ensaio de
bioequivalência entre genérico e de marca, e é
preciso ter uma sobreposição das curvas → para
que prove a bioequivalência e portanto a mesma
biodisponibilidade
- Se a curva não estiver sobreposta →
bioequivalência e biodisponibilidade serão diferentes
- Fármacos de marca podem mudar suas
concentrações
- Medicamento de marca tem um pico específico,
e o tempo que atinge esse pico
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
- Parâmetros para avaliação da Biodisponibilidade:
> Pico de Concentração máxima (Cmax)
> Tempo para Atingir o Pico (Tmax)
> Área sob a curva (AUC): representa a quantidade
de droga que entra na circulação- Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade:
> Forma farmacêutica:
● Natureza da formulação da droga (tamanho
da partícula, excipientes, forma do sal)
● Solubilidade da droga
● Instabilidade química
> Relacionados às características da droga:
● Absorção incompleta
● Inativação antes da absorção no TGI
● Biotransformação na parede intestinal (efeito
de primeira passagem)
● Obs: Pró-droga → droga na forma não ativa,
precisa ser metabolizado para ficar na sua
forma ativa
> Relacionados às características do paciente:
● Tempo de esvaziamento gástrico
● pH do estômago
● Motilidade do TGI
● Microbiota do TGI → influencia muito
● Estados de má absorção
● Função hepática e renal
● Genótipo (acetiladores)
● Distribuição:
- Disseminação da droga na circulação, líquido intersticial
e células.
- Parte da molécula fica livre e outra ligada a proteínas
plasmáticas
- A droga pode sofrer inativação
- A pró-droga primeiro tem que ser ativada, depois vira
droga, depois é excretada
- Fármacos que sofrem eliminação de primeira
passagem:
- Alguns fármacos que produzem metabólitos ativos ou
tóxicos
> Dependendo do fármaco tem produtos que agem,
que não agem mais, e produtos que são tóxicos
● Biotransformação dos fármacos:
- Órgãos metabolizadores de drogas:
> Fígado (principal)
> Pulmões
> Rins
> Supra-renais
> Estômago e intestino
- Tem fármacos que serão indutores ou inibidores
metabólicos:
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
> Ex: álcool no uso crônico → tende a sofrer menos
os efeitos → pois metaboliza melhor que indivíduos
que não beber frequentemente
- Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo dos
fármacos.
> Fase 1:
● alteram a reatividade química
● Aumentam a solubilidade aquosa → para ficar
cada vez mais solúvel na urina → e ser
mais facilmente excretada
● oxidação, redução e hidrólise
> Fase 2:
● Aumenta ainda mais a solubilidade
● conjugação
- Oxidação Microssomal:
> O retículo endoplasmático liso (REL) das células
contém enzimas associadas à membrana que são
responsáveis pela oxidação dos fármacos.
> Pode ter um alteração para mais ou menos dessas
enzimas
- Inibidores enzimáticos → deprimem a metabolização
dos fármacos
● INIBIDORES: Inseticidas organofosforados,
Tetracloreto de carbono, Ozônio, Monóxido de
carbono, Cimetidina e Omeprazol
● Essas substâncias deprimem →
consequentemente passam a acumular → se
acumula mantendo a posologia e retardando
metabolização → vai ter um quadro de
intoxicação
- Indutores enzimáticos – estimulam a metabolização dos
fármacos
● Barbitúricos, Fenitoína, Hidrocarbonetos
policícliclos aromáticos (Bezopireno) ,
Hidrocarbonetos halogenados (DDT), etanol
(ingestão crônica), nicotina
● Essas substâncias induz o metabolismo dele
próprio e dos que estiverem agindo com ele
→ podendo gerar ineficácia terapêutica (ex:
álcool e anticoncepcional)
- Fatores que influenciam a biotransformação:
● Excreção de fármacos:
- A excreção dos fármacos refere-se ao processo pelo
qual um fármaco ou metabólito é eliminado do
organismo.
- Vias de Eliminação:
> O rim é o mais importante órgão de excreção.
> O trato biliar e as fezes constituem importantes
vias de excreção de alguns fármacos que são
metabolizados no fígado.
> Também podem ser excretados no ar expirado,
suor, saliva, lágrimas e leite (são lipossolúveis e
não-ionizados).
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
- Excreção: Droga Hidrofílica:
- Excreção: Droga Lipofílica:
* Tem um tempo de prevalência maior no organismo,
pois fica voltando
* Parte vai ser eliminada e parte continuará
exercendo sua ação
* Total eliminação do fármaco
LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI

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