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Sistema digestório como via de absorção, metabolização e eliminação de fármacos Objetivos de aprendizagem: - Absorção de fármacos hidrossolúveis e lipossolúveis. - Difusão mediada por transportadores - Difusão passiva - Efeito do pH na difusão de fármacos - Biodisponibilidade - Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade - Biotransformação dos Fármacos - Excreção dos Fármacos ● Introdução: - A molécula de um fármaco (ou mais de 1, devido a associação medicamentosa), pode ter uma formulação com mais de 1 princípio ativo > Esses princípios ativos para exercerem as suas ações precisam de uma dinâmica de absorção para se tornarem biodisponíveis → se acoplarem aos receptores específicos → e então exercerem sua farmacodinâmica - A absorção dessas moléculas no sistema digestório, depende da natureza da molécula: > tamanho, grau de lipossolubilidade, superfície de absorção… - Tem também o aspecto de excreção > Obs: em situações de intoxicação, eliminar mais rápido - O tamanho da molécula e suas propriedades podem influenciar na forma farmacêutica. - Qualquer alimento ou fármaco que esteja sendo utilizado em combinação com outro fármaco, pode ter aspecto positivo ou negativo. - A ineficiência da absorção tem influência na terapêutica - É possível modificar o ambiente para facilitar a absorção de fármacos. > pKa não muda, mas é possível alterar o pH do ambiente para facilitar absorção ● Farmacologia: - Estuda os aspectos bioquímicos e fisiológicos dos efeitos dos fármacos - É dividida em duas áreas principais: > Farmacocinética → o que o organismo faz com a molécula > Farmacodinâmica → o que a molécula faz com o organismo ● Tem mecanismo de ação ● Diversas classes terapêuticas ● Não é absoluta → ex: antidepressivo pode ser usado para outras finalidades ● Percurso da droga no organismo: - Quando se administra um determinado fármaco, esse fármaco será: > Absorvido na membrana > O princípio ativo passa de um compartimento para outro → cai na circulação → onde parte estará livre (forma ativa) e outra parte estará acoplada em moléculas plasmáticas > Pode ter situações de depósito em gordura, ossos > o fármaco livre vai exercer um determinado efeito terapêutico quando distribuído → pode ter situações com e sem (ex: via endovenosa) absorção do princípio ativo > Pode ter efeitos colaterais > No fármaco → sofre biotransformação para depois ser secretada > Excreção pelos rins, pulmões, vesícula → eliminado por urina, fezes, ar... - O sistema digestório tem papel importante na biodisponibilidade → que se afetada tem um reflexo do efeito terapêutico do fármaco LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI ● Transporte de fármacos: - Os fármacos podem atravessar as membranas celulares por: 1. Difusão passiva (filtração e difusão simples) 2. Difusão mediada por transportadores 3. Transporte ativo 4. Endocitose - Difusão passiva: ● As membranas tem fosfolipídios, logo moléculas de natureza lipossolúveis conseguem atravessar, difundir e serem absorvidas facilmente ● DIFUSÃO SIMPLES: > A medida que aumenta a concentração do fármaco, aumenta também a taxa de absorção > Se aumenta a área de superfície de absorção , tende a aumentar o fluxo do fármaco > Se aumenta a lipossolubilidade, também aumenta o fluxo do fármaco > Se aumenta o tamanho da molécula, diminui a taxa de absorção - Difusão mediada por transportadores: ● É facilitada por uma macromolécula. → que precisa de uma compatibilidade entre a molécula e o transportador ● É um processo saturável ● É seletiva para a estrutura química de um fármaco ● Não requer energia ● Ocorre a favor de um gradiente de concentração > Quando tem um fármaco passando de uma área de maior concentração para uma de menor concentração → geralmente não tem gasto de energia - Transporte ativo: ● Requer energia metabólica produzida através da Na + - K+ - ATPase ● Transporte contra um gradiente de concentração ● É um processo saturável ● É seletiva para a estrutura química de um fármaco - Difusão através de lipídios: ● Substâncias na forma não carregada (não-ionizada ou não-polares) atravessam membranas mais facilmente através de difusão passiva. ● Obs: Fármacos são melhores absorvidos na sua forma não ionizada ● 2 fatores físico-químicos contribuem para a permeabilidade (solubilidade) na membrana: > COEFICIENTE DE PARTIÇÃO – SOLUBILIDADE > COEFICIENTE DE DIFUSÃO - DIFUSIBILIDADE (medida da mobilidade das moléculas no interior do lipídio). ● Efeito do pH na difusão de fármacos: - A maioria dos fármacos são ácidos ou bases fracas, podendo existir na forma ionizada ou não ionizada, variando a razão entre as duas formas com o pH. > O pH variando, pode variar o estágio ionizado e não ionizado → a depender do pKa da molécula - Os fármacos ácidos (HA) liberam H+ causando formação de um ânion, carregado negativamente (A-): HA ⇄ H+ + A- → essa é a forma melhor absorvida do fármaco - Absorção no TGI: mucosa gástrica: ● Baixo pH do estômago (1,5 - 2) tende a diminuir a ionização de ácidos fracos (aspirina e fenobarbital) facilitando a absorção. > Se tem um ácido fraco em ambiente de baixo pH → tende a diminuir a ionização → forma não ionizada → facilitando a absorção ● A acidez gástrica aumenta a ionização das bases fracas, dificultando a absorção. ● A molécula com pKa=4.4 tende a ficar na sua forma não ionizada no ambiente de pH baixo → ou seja, melhor absorvida no estômago LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI ● Diferentes valores de pKa > Ex: Anfetamina: ● apresentam elevado valor de pKa → ou seja, é melhor absorvida no intestino (pH mais elevado) ● Pode antecipar a absorção → quando utilizada associada a anti-ácido - Absorção no TGI: mucosa do intestino delgado: ● A velocidade de absorção de fármacos depende de: > peristaltismo intestinal > secreções digestivas > concentração da substânci > grau de dissociação no líquido intestinal > velocidade de esvaziamento gástrico. > absorção prolongada: droga + materiais insolúveis → interação medicamentosa * Obs: a interação pode acontecer em qualquer uma das etapas da farmacocinética * pode ser fármaco + fármaco ou fármaco + alimento * essas moléculas se ligam a sítios, então uma pode deslocar a outra, e uma ficar mais livre → tendo um efeito negativo ● Biodisponibilidade: - É a fração intacta de uma droga administrada que atinge a circulação sanguínea para realizar um efeito biológico. - Tipos: > Biodisponibilidade sistêmica ● Fração da droga na circulação sanguínea, na forma inalterada, após sua administração. ● É a quantidade da droga disponível para ser utilizada pelo organismo. ● Também indica a velocidade com que a droga atinge a circulação sanguínea. > Biodisponibilidade pré-absortiva ● A droga é aplicada para provocar efeitos localizados. > Biodisponibilidade comparativa: ● Bioequivalência → Fármacos com a mesma quantidade da droga podem não ser bioequivalentes nas mesmas formulações ou em formulações diferentes (pode mudar de laboratório) (medicamento genérico pode ser reproduzido em larga escala pois passa por esse teste) ● Obs: A medida que o tempo passa aumenta a concentração → sofre metabolização → é excretado → e a concentração passa a cair ● Fármacos não bioequivalentes podem gerar ineficácia terapêutica ou toxicidade. Obs: fármaco genérico X De marca - O genérico pode ser reproduzido em larga escala, pois passa no parâmetro da biodisponibilidade comparativa - Genérico tem que fazer um ensaio de bioequivalência entre genérico e de marca, e é preciso ter uma sobreposição das curvas → para que prove a bioequivalência e portanto a mesma biodisponibilidade - Se a curva não estiver sobreposta → bioequivalência e biodisponibilidade serão diferentes - Fármacos de marca podem mudar suas concentrações - Medicamento de marca tem um pico específico, e o tempo que atinge esse pico LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI - Parâmetros para avaliação da Biodisponibilidade: > Pico de Concentração máxima (Cmax) > Tempo para Atingir o Pico (Tmax) > Área sob a curva (AUC): representa a quantidade de droga que entra na circulação- Fatores que podem influenciar a biodisponibilidade: > Forma farmacêutica: ● Natureza da formulação da droga (tamanho da partícula, excipientes, forma do sal) ● Solubilidade da droga ● Instabilidade química > Relacionados às características da droga: ● Absorção incompleta ● Inativação antes da absorção no TGI ● Biotransformação na parede intestinal (efeito de primeira passagem) ● Obs: Pró-droga → droga na forma não ativa, precisa ser metabolizado para ficar na sua forma ativa > Relacionados às características do paciente: ● Tempo de esvaziamento gástrico ● pH do estômago ● Motilidade do TGI ● Microbiota do TGI → influencia muito ● Estados de má absorção ● Função hepática e renal ● Genótipo (acetiladores) ● Distribuição: - Disseminação da droga na circulação, líquido intersticial e células. - Parte da molécula fica livre e outra ligada a proteínas plasmáticas - A droga pode sofrer inativação - A pró-droga primeiro tem que ser ativada, depois vira droga, depois é excretada - Fármacos que sofrem eliminação de primeira passagem: - Alguns fármacos que produzem metabólitos ativos ou tóxicos > Dependendo do fármaco tem produtos que agem, que não agem mais, e produtos que são tóxicos ● Biotransformação dos fármacos: - Órgãos metabolizadores de drogas: > Fígado (principal) > Pulmões > Rins > Supra-renais > Estômago e intestino - Tem fármacos que serão indutores ou inibidores metabólicos: LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI > Ex: álcool no uso crônico → tende a sofrer menos os efeitos → pois metaboliza melhor que indivíduos que não beber frequentemente - Reações bioquímicas envolvidas no metabolismo dos fármacos. > Fase 1: ● alteram a reatividade química ● Aumentam a solubilidade aquosa → para ficar cada vez mais solúvel na urina → e ser mais facilmente excretada ● oxidação, redução e hidrólise > Fase 2: ● Aumenta ainda mais a solubilidade ● conjugação - Oxidação Microssomal: > O retículo endoplasmático liso (REL) das células contém enzimas associadas à membrana que são responsáveis pela oxidação dos fármacos. > Pode ter um alteração para mais ou menos dessas enzimas - Inibidores enzimáticos → deprimem a metabolização dos fármacos ● INIBIDORES: Inseticidas organofosforados, Tetracloreto de carbono, Ozônio, Monóxido de carbono, Cimetidina e Omeprazol ● Essas substâncias deprimem → consequentemente passam a acumular → se acumula mantendo a posologia e retardando metabolização → vai ter um quadro de intoxicação - Indutores enzimáticos – estimulam a metabolização dos fármacos ● Barbitúricos, Fenitoína, Hidrocarbonetos policícliclos aromáticos (Bezopireno) , Hidrocarbonetos halogenados (DDT), etanol (ingestão crônica), nicotina ● Essas substâncias induz o metabolismo dele próprio e dos que estiverem agindo com ele → podendo gerar ineficácia terapêutica (ex: álcool e anticoncepcional) - Fatores que influenciam a biotransformação: ● Excreção de fármacos: - A excreção dos fármacos refere-se ao processo pelo qual um fármaco ou metabólito é eliminado do organismo. - Vias de Eliminação: > O rim é o mais importante órgão de excreção. > O trato biliar e as fezes constituem importantes vias de excreção de alguns fármacos que são metabolizados no fígado. > Também podem ser excretados no ar expirado, suor, saliva, lágrimas e leite (são lipossolúveis e não-ionizados). LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI - Excreção: Droga Hidrofílica: - Excreção: Droga Lipofílica: * Tem um tempo de prevalência maior no organismo, pois fica voltando * Parte vai ser eliminada e parte continuará exercendo sua ação * Total eliminação do fármaco LIA DE OLIVEIRA JEREISSATI
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