Osteoporose: Características e Diagnóstico

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Desordens metabólicas Mayra Cleres de Souza, UFR
osteoporose
introdução
Caracterizada pela diminuição da massa óssea e pela deterioração de sua microarquitetura, o que leva a um risco aumentado de fragilidade e fratura óssea. As fraturas ocasionam dor, incapacidade física, deformidades e redução da qualidade e expectativa de vida. As fraturas do quadril são as mais graves, com aumento de 20% na mortalidade após o primeiro ano.
A osteoporose acomete cerca de 200 milhões de pessoas em todo o mundo. A taxa de mortalidade associada a fraturas é maior nos homens do que nas mulheres, provavelmente pelo fato de os homens serem mais idosos quando desenvolvem uma fratura e, portanto, apresentarem mais comorbidades. 
etiopatogenia
Pode ser classificada em primária, quando associada à menopausa ou ao envelhecimento, ou secundária, quando existe um fator causal bem estabelecido, como medicações (principalmente os glicocorticoides) ou doenças. Ao longo da vida, o osso mais velho é reabsorvido periodicamente por osteoclastos em pequenos sítios e substituído por um novo osso produzido por osteoblastos. Esse processo é conhecido como remodelação, que é coordenada e direcionada a um local específico que necessita de reparo pelos osteócitos.
Esse conceito da unidade de remodelação constituída por osteócito, osteoblasto e osteoclasto é fundamental no entendimento da patogênese da osteoporose, que se dá por um desequilíbrio desse processo, em geral tendendo a um aumento da reabsorção (ação osteoclástica) em detrimento da formação (ação osteoblástica). O processo se inicia com a ativação dos osteoclastos pelo estímulo do receptor ativador do fator nuclear kappa B (RANK) pelo seu ligante, o RANKL, que é produzido pelo osteoblasto, estimulando a reabsorção óssea. O mesmo osteoblasto regula a reabsorção liberando a osteoprotegerina (OPG), que compete com o RANK pelo RANKL e bloqueia a ativação do osteoclasto. A via Wnt desempenha papel importante na formação óssea por estimular a atividade osteoblástica.
A massa óssea é bastante influenciada pela hereditariedade, fatores ambientais (nutrição, exercícios, tabagismo, consumo de álcool e outras drogas ilícitas) e hormonais. Quanto ao gênero, os homens tendem a fazer maior pico de massa óssea e têm ossos maiores que as mulheres, pela ação da testosterona (e conversão a estradiol) e do fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1). Eles também têm uma resistência óssea maior, com menor taxa de reabsorção, maior qualidade e mineralização do colágeno, melhor macroestrutura (ossos grandes e com maior diâmetro) e melhor microestrutura (maiores trabéculas ósseas). Além disso, há uma perda óssea mais lenta, visto que inexiste o déficit estrogênico agudo da menopausa. Dentre todos os hormônios que atuam na regulação da remodelação e formação óssea, o estrógeno tem um papel essencial. Ele inibe a esclerostina, suprime o RANKL e regula a produção de citocinas inflamatórias, levando a um estímulo osteoblástico, além de aumentar a produção de IGF-1 e fator transformador β (TGF-β) e síntese do pró-colágeno, todas ações formadoras de matriz óssea.
O excesso de glicocorticoide (exógeno ou endógeno) suprime diretamente a osteoblastogênese, estimula forte e rapidamente a apoptose de osteoblastos e osteócitos e prolonga a vida útil dos osteoclastos.
A desregulação do ciclo de remodelação fisiológico, com predomínio dos estímulos que aumentam a atividade osteoclástica (reabsortiva), em detrimento da osteoblástica (formação), leva a um déficit crônico na formação óssea, com perda progressiva da massa óssea e desestruturação da macro e microestrutura ósseas, causando aumento do risco de fraturas.
diagnóstico
manifestações clínicas
É uma doença assintomática até a ocorrência de uma fratura por fragilidade, definida como uma fratura que ocorre sem ou com mínimo trauma ou após queda da própria altura ou de uma altura menor, desde que um trauma de alto impacto (como acidente automobilístico) não esteja envolvido. 
Dessa maneira, as fraturas por fragilidade são as principais manifestações da osteoporose, ocorrendo, com maior frequência, em vértebras, seguidas por quadril e rádio distal. As fraturas de quadril correspondem às de maior morbimortalidade, levando a um maior grau de limitação física. Já as fraturas vertebrais podem causar dor e limitação (fratura vertebral clínica), mas em dois terços dos casos são assintomáticas, sendo encontradas muitas vezes de forma incidental ou mediante a busca ativa com radiografia simples (fraturas morfométricas). Cifose ou perda de altura podem ser consequências de fraturas vertebrais. 
Em todo paciente com diagnóstico de osteoporose, deve-se procurar por manifestações clínicas de causas secundárias para a perda de massa óssea, como hipercortisolismo, hiperparatireoidismo, hipertireoidismo, mieloma múltiplo e doença celíaca. Em homens, deve-se pesquisar queixas relacionadas com hipogonadismo.
densitometria óssea, papel no diagnóstico
É considerada o teste padrão para o diagnóstico de osteoporose e osteopenia. Para cálculo da DMO, o aparelho mede o conteúdo mineral ósseo (em gramas) e a área óssea (em cm2), fornecendo, assim, uma densidade areal. 
O escore T reflete o desvio padrão da DMO em relação à média de indivíduos jovens (durante o pico de massa óssea, entre 20 e 30 anos de idade) e é utilizado para o diagnóstico de osteoporose e osteopenia em mulheres na pós-menopausa e homens acima de 50 anos de idade. 
De acordo com a classificação proposta pela Organização Mundial da Saúde (OMS), o escore T pode ser assim interpretado:
Até −1,0: normal;
< −1 e > −2,5: osteopenia;
≤ –2,5: osteoporose;
≤ –2,5 + uma ou mais fraturas de fragilidade: osteoporose grave ou estabelecida.
Já o escore Z reflete a comparação da DMO com a média da população da mesma faixa etária. Deve ser utilizado para o diagnóstico de baixa massa óssea em mulheres na pré-menopausa e nos homens abaixo de 50 anos de idade, quando ≤ –2,0. Em mulheres na pós-menopausa e homens acima dos 50 anos de idade, um escore Z ≤ –2,0 pode sugerir a presença de uma causa secundária para a perda de massa óssea, indicando a necessidade de uma investigação mais detalhada.
Para a determinação das medidas citadas anteriormente, a densitometria deve mensurar a DMO em locais específicos, conhecidos como região de interesse (ROI). São eles: as vértebras de L1-L4, o fêmur total, o colo do fêmur e o rádio 33% (do antebraço não dominante).
O rádio 33%, no entanto, não deve ser solicitado de rotina, ficando reservado aos casos de: hiperparatireoidismo primário; indivíduos muito obesos, cujo peso ultrapasse o limite da máquina; e quando algum dos demais sítios não puder ser utilizado. 
Vale ressaltar que em crianças e jovens abaixo de 20 anos de idade, os sítios a serem avaliados devem se limitar à coluna de L1-L4 e ao corpo inteiro, sempre excluindo a cabeça.
São contraindicações para a sua realização: gestação, realização de exame contrastado nos últimos 7 dias (por interferir na medida da DMO) e peso acima do limite permitido para cada aparelho.
desintometria óssea, papel no seguimento
Para seguimento, a DXA deve ser realizada sempre nos mesmos local e aparelho. Os melhores sítios para comparação da DMO entre dois exames são a coluna lombar, seguida do fêmur total. Para uma eficiente comparação entre dois exames, o clínico deve lançar mão dos valores absolutos da DMO e nunca dos escores T ou Z.
avaliação de fratura vertebral
Representa uma das funções do aparelho de densitometria óssea e serve para pesquisar a presença de fraturas vertebrais morfométricas durante a medição da DMO. O método tem sensibilidade de 87 a 93% e especificidade de 93 a 95% para detectar fraturas vertebrais moderadas e graves em mulheres ≥ 65 anos de idade. No entanto, sua acurácia cai na detecção de fraturas leves.
escore do osso trabecular
Seu objetivo é fornecer a mensuração indireta da microarquitetura óssea, acrescentando, assim, uma informação não fornecidapelo cálculo da DMO. Valores baixos do TBS são inversamente relacionados com o risco de fratura. 
Assim, o TBS corresponde a um preditor independente do risco de fratura vertebral, de quadril ou de fraturas maiores em mulheres na pós-menopausa e do risco de fraturas de quadril ou maiores em homens acima de 50 anos de idade.
Entretanto, a principal utilidade do TBS, na prática clínica, parece ser na avaliação do risco de fraturas em pacientes com diabetes melito tipo 2 (DM2). O TBS tem se mostrado menor em pacientes com DM2 do que naqueles sem a doença, parecendo, assim, ser um parâmetro mais acurado para a avaliação do risco de fratura nessa população. 
Como a DMO mede a quantidade óssea, enquanto o TBS mede a qualidade óssea, tais testes podem ser considerados complementares na avaliação de risco.
outros exames de imagem
tomografia computadorizada quantitativa (tcq)
Tem como vantagem medir a densidade volumétrica em coluna e quadril, além de analisar separadamente ossos cortical e trabecular e servir para acompanhamento da resposta terapêutica.
ultrassonografia quantitativa de calcâneo (uqc)
Embora possa ser útil na predição do risco de fratura, não há uma boa correlação dos seus achados com a DXA, nem há critérios bem-definidos para diagnóstico de osteoporose a partir de seus resultados. Além disso, não serve para acompanhamento do tratamento.
densitometria óssea periférica 
Serve para medir a DMO de sítios periféricos, como calcâneo, antebraço e mãos, com a vantagem de ser realizada com aparelhos portáteis.
biópsia óssea
Embora a histomorfometria em osso obtido por biopsia óssea seja o padrão-ouro para o diagnóstico de osteoporose, trata-se de uma técnica complexa e invasiva, o que limita seu uso. No entanto, encontra indicação nos casos em que os achados clínicos e laboratoriais não permitem o correto diagnóstico diferencial da osteoporose com a osteomalacia ou a doença mineral óssea do paciente renal crônico. 
ferramentas para estimativa de risco de fratura
De todas as ferramentas, o FRAX®, desenvolvido pela OMS e pela Universidade de Sheffield, na Inglaterra, é o mais difundido e utilizado mundialmente. Estima o risco de fratura em 10 anos, para homens e mulheres, com base na epidemiologia da população em questão (validado em mais de 60 países) e na avaliação de fatores de risco integrados ou não à DMO de fêmur. Pode ser utilizado em locais de difícil acesso à DMO, e pode ser usado como triagem para indicar indivíduos com necessidade de fazer uma DMO para aprimorar a informação e definir o tratamento. 
Os fatores de risco independentes utilizados pelo FRAX® são: idade, sexo, peso, altura, histórico pessoal de fratura, histórico familiar (parente de primeiro grau) de fratura de fêmur, artrite reumatoide, uso de glicocorticoide, tabagismo ativo, consumo de álcool (> 3 unidades ou drinques/dia), além de outras causas secundárias.
O FRAX® é muito reconhecido e utilizado pela sua simplicidade e fácil aplicabilidade clínica, facilmente utilizado na atenção primária. Contudo, ele é criticado por não levar em consideração a intensidade da exposição de cada fator de risco. Ele não se presta para o seguimento do tratamento, devendo ser utilizado em pacientes sem tratamento prévio para osteoporose. 
avaliação laboratorial
Toda mulher na pós-menopausa com diagnóstico de osteoporose deve se submeter à dosagem de exames laboratoriais antes do início da terapia farmacológica, com o objetivo de afastar as principais causas de osteoporose secundária, fazer o diagnóstico diferencial e avaliar o status da vitamina D.
Embora 40 a 50% dos casos de osteoporose em homens não tenham causa aparente (osteoporose idiopática), as principais etiologias nessa população são ingestão excessiva de álcool, hipogonadismo e terapia glicocorticoide. A dosagem de testosterona deve sempre fazer parte da investigação laboratorial inicial.
· Hemograma;
· 25-hidroxivitamina D;
· Creatinina;
· Cálcio;
· Albumina;
· Fósforo;
· Fosfatase alcalina;
· Calciúria de 24 horas;
· Hormônio tireoestimulante (TSH);
· Testosterona (em homens).
papel dos marcadores de turnover ósseo
Seus níveis têm sido associados a perda de massa óssea e risco de fratura. Entretanto, eles ainda não têm papel definido no rastreio para osteoporose, na sua avaliação diagnóstica ou na decisão terapêutica, não havendo ainda indicação para sua solicitação de forma universal. No entanto, podem ter utilidade em algumas situações específicas, como na avaliação da aderência ao tratamento. 
tratamento da osteoporose
tratamento
As medidas para garantir uma boa saúde óssea devem ser iniciadas já na infância. Assegurar um pico adequado de massa óssea na juventude, reduzir as perdas ao longo da vida e prevenir quedas são fatores essenciais. Diversos trabalhos demonstraram que a prática regular de exercícios aumenta a massa óssea e a força muscular, melhora o equilíbrio e diminui o risco de quedas. 
Todos os pacientes devem ser estimulados a parar de fumar e evitar o consumo excessivo de cafeína e de álcool. É essencial ainda que o médico discuta com os pacientes as estratégias para prevenir quedas e melhorar a segurança em casa, ou seja, calçados adequados, corrimão, tapetes antiderrapantes, alças de apoio no boxe do banheiro, iluminação adequada etc., bem como verifique e corrija distúrbios visuais e auditivos. 
A recomendação diária de cálcio para mulheres na pós-menopausa é 1.000 a 1.200mg, preferencialmente obtidos a partir da dieta. Quando a ingestão dietética for insuficiente, a suplementação deve ser realizada com sais de cálcio. O carbonato de cálcio apresenta maior porcentagem de cálcio disponível (40% de cálcio elementar), porém sua absorção depende da acidificação do sistema digestório. Em pacientes com acloridria, o citrato de cálcio (21% de cálcio elementar) apresenta melhor absorção e, portanto, é melhor opção. 
A suplementação com sais de cálcio pode causar náuseas, dispepsia e constipação intestinal em alguns pacientes, e o consumo excessivo pode levar ao desenvolvimento de urolitíase. Algumas publicações sugerem que a suplementação excessiva de cálcio poderia estar associada ao aumento de risco de eventos cardiovasculares. 
A deficiência de vitamina D é uma das principais causas de hiperparatireoidismo secundário, levando ao aumento da reabsorção óssea, um importante fator contribuinte para a osteoporose. Além disto, a deficiência grave (25-hidroxivitamina D < 12 ng/mℓ) pode prejudicar a absorção intestinal de cálcio e fósforo, e reduzir a mineralização do tecido osteoide, caracterizando osteomalacia. A hipovitaminose D também está associada a redução da força muscular e desequilíbrio, levando ao aumento do risco de quedas.
Uma quantidade muito pequena de vitamina D está naturalmente disponível na dieta habitual, em óleos, peixes gordurosos (salmão, atum, sardinha), gema de ovo e fígado. Por outro lado, a exposição solar é bastante importante para a produção de vitamina D e, caso não exista contraindicação, deve ser estimulada.
Para correção rápida nos casos de deficiência de vitamina D (25OHD < 20 ng/mℓ), recomenda-se a administração de doses elevadas de vitamina D3 ou colecalciferol, ou seja, 50.000 UI por semana ou 7.000 UI por dia, durante 6 a 8 semanas.
indicação de tratamento farmacológico
Presença de fratura por fragilidade, independentemente do escore T;
Escore T < –2,5 em coluna, fêmur total ou colo de fêmur;
Escore T entre –1,0 e –2,5 quando, de acordo com algoritmo FRAX®, o risco de fraturas em 10 anos encontrar-se acima de 3% no quadril ou acima de 20% em qualquer sítio, especificamente para a população americana.
A presença de uma fratura por fragilidade já indica tratamento, independentemente do exame de densitometria óssea. Em tais casos, a realização desse exame serve para auxiliar no monitoramento do tratamento. Em pacientes com osteopenia (escore T entre –1,0 e –2,5) sem fraturas de fragilidade prévias, a estratégia de tratamento deve basear-se na avaliação da probabilidade em 10 anos com o FRAX® Brasil e recomendações do UK National OsteoporosisGuideline Group (NOGG). 
opções de tratamento farmacológico
inibidores da reabsorção óssea 
bifosfonatos 
São considerados medicamentos de primeira linha para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa e em homens acima de 50 anos de idade. Em função da sua baixa taxa de absorção intestinal (cerca de 1%), os BF orais devem ser ingeridos com um copo de água pela manhã, em jejum, recomendando-se que a alimentação ocorra após pelo menos 30 minutos. É fundamental que o paciente permaneça sentado ou em pé durante esse período, para que não ocorram lesões esofágicas. 
Mecanismo de ação: são análogos do pirofosfato que se ligam à superfície das unidades ósseas de remodelação e são incorporados ativamente pelos osteoclastos durante a reabsorção óssea. A afinidade de ligação ao osso aumenta na seguinte ordem: risedronato, ibandronato, alendronato e ácido zoledrônico. 
Eficácia: o alendronato é capaz de aumentar a densidade mineral óssea (DMO) e diminuir o risco de fraturas vertebrais, não vertebrais e de quadril, efeitos também observados com o uso de risedronato. 
Efeitos colaterais e contraindicações: estão relacionados com intolerância gastresofágica. Náuseas, pirose, desconforto subesternal e dor à deglutição podem ocorrer, mas são raros os casos de ulceração ou hemorragia. Por inibirem a reabsorção óssea, os BF (em especial os administrados por via intravenosa) podem causar diminuição do cálcio sérico, em geral modesta e transitória. A reação de fase aguda, caracterizada por febre baixa, mialgia, cefaleia, artralgias e dores ósseas, está associada sobretudo ao uso de BF intravenosos e ocorre mais frequentemente em pacientes não expostos previamente a BF e com 25OHD baixa. A osteonecrose de mandíbula (ONM), definida como exposição de osso necrótico na cavidade oral que não cicatriza em 8 semanas na ausência de radiação prévia, apresenta incidência muito baixa em pacientes com osteoporose tratados com BF. Toxicidade renal pode ocorrer em virtude de administração intravenosa rápida, e o uso de BF não é recomendado para indivíduos com clearance de creatinina < 30 a 35 mℓ/min. 
Duração do tratamento: os BF são incorporados à matriz óssea, e sua meia-vida biológica pode chegar a 10 anos. Portanto, seus efeitos esqueléticos podem perdurar após a descontinuação do tratamento. Deve-se considerar uma interrupção temporária do medicamento (drug holiday) em pacientes sem alto risco para fraturas em uso de BF oral por mais de 5 anos ou de BF intravenoso por mais de 3 anos.
terapia hormonal na menopausa e tibolona 
Seu uso é limitado pelos potenciais efeitos colaterais, como aumento do risco de câncer de mama, de eventos tromboembólicos e de doença cardiovascular. Assim, a prescrição deve ser restrita a pacientes com sintomas climatéricos, antes dos 60 anos de idade e com menos de 10 anos de menopausa. Contraindicações incluem diagnóstico ou suspeita de neoplasia de mama ou de neoplasia estrogênio-dependente, sangramento genital anormal, antecedente de distúrbios tromboembólicos, doença hepática grave e porfiria. 
moduladores seletivos do receptor de estrógeno 
O raloxifeno apresenta efeitos agonistas sobre o tecido ósseo, ao passo que seus efeitos são de antagonismo aos estrógenos em mama, sem estímulo do endométrio. Representa atualmente o único SERM com indicações para prevenção e tratamento da osteoporose no Brasil. Estudos demonstraram ganho de massa óssea e significativo efeito protetor contra fraturas em coluna lombar; entretanto, não foram observadas reduções dos riscos de fraturas não vertebrais e de quadril. Eventos adversos incluem doenças tromboembólicas, cãibras e piora de sintomas climatéricos, como fogachos e sudorese noturna. Assim como o raloxifeno, o bazedoxifeno leva à diminuição do risco de fraturas vertebrais, sem efeito em fraturas não vertebrais e de quadril.
calcitonina
É um hormônio produzido nos humanos pelas células C da tireoide. Observa-se efeito protetor sobre fraturas vertebrais com o uso de calcitonina nasal, porém, não há alteração na incidência de fraturas não vertebrais ou de quadril. Não existem dados que comprovem a eficácia antifratura da formulação injetável. A calcitonina tem efeito analgésico, o que alivia a dor relacionada com fraturas, mas é preferível tratar a osteoporose com agentes mais potentes e lidar com a dor separadamente. Náuseas, reações inflamatórias no local da aplicação e sintomas vasomotores são efeitos colaterais observados com a calcitonina injetável. A calcitonina nasal pode causar irritação da mucosa nasal e seu uso prolongado está associado a aumento do risco de neoplasias, como de próstata e fígado. 
denosumabe 
É um anticorpo monoclonal humano contra o ligante do receptor nuclear fator kappa B (RANKL), com efeito antirreabsortivo.
Mecanismo de ação: impede a ligação do RANKL ao respectivo receptor (RANK) nos osteoclastos. Como consequência, ocorre menor diferenciação de células precursoras em osteoclastos maduros e redução de formação, função e sobrevida dos osteoclastos ativados, diminuindo a reabsorção óssea. Deve ser aplicado na dose 60 mg por injeção subcutânea, a cada 6 meses.
Eficácia: após 3 anos, denosumabe, em comparação ao placebo, acarretou aumento de DMO em coluna e fêmur, redução de marcadores de remodelação óssea, além de redução de fraturas vertebrais, de quadril e não vertebrais. 
Indicação: o denosumabe não é considerado terapia inicial para a maioria das mulheres na pós-menopausa e homens (com exceção dos candidatos à terapia de privação androgênica), e não deve ser utilizado em mulheres na pré-menopausa, para prevenção de osteoporose ou em crianças. Está indicado em alguns pacientes de alto risco como, por exemplo, aqueles com dificuldade de deglutição ou intolerantes ou não responsivos a outros medicamentos (especialmente BF) ou que tenham declínio importante da função renal (taxa de filtração glomerular < 30 mℓ/min).
Estratégia para interrupção do tratamento: os pacientes em uso de denosumabe não são candidatos ao chamado drug holiday. 
Efeitos colaterais: infecções de pele (celulite), dermatite, erupção cutânea e eczema podem ocorrer. A exemplo dos BF, raros casos de fraturas atípicas de fêmur e ONM foram relatados com o denosumabe. Por ser um antirreabsortivo muito potente, existe o risco de hipocalcemia, especialmente em pacientes com deficiência de vitamina D e/ou cálcio.
estimuladores da formação óssea 
teriparatida 
A presença de paratormônio (PTH) em níveis persistentemente elevados promove a reabsorção óssea, enquanto a administração intermitente de baixas doses do hormônio estimula a proliferação e a atividade dos osteoblastos com efeitos anabólicos sobre o esqueleto. Aplicada por via subcutânea, é rapidamente metabolizada e eliminada pelo fígado e pelos rins, não sendo mais detectada após 3 horas de sua administração. Portanto, a aplicação diária gera picos e vales da medicação no organismo, levando ao aumento da formação óssea.
Eficácia: a dose recomendada é de 20 μg/dia, por via subcutânea, durante um período máximo de 24 meses. 
Indicação: teriparatida está indicada em mulheres na pós-menopausa e homens com osteoporose mais grave (escore T ≤ –3,5) sem fratura, ou osteoporose (escore T ≤ –2,5) e pelo menos uma fratura de fragilidade, pacientes que não toleram ou que tenham contraindicações aos BF ou em casos de falência terapêutica.
Duração do tratamento: a duração máxima do tratamento é limitada a 24 meses por causa do risco potencial de osteossarcoma. Quando o uso de teriparatida é interrompido, a densidade mineral óssea diminui rapidamente. É recomendado que, logo após a suspensão da teriparatida, seja introduzido um medicamento antirreabsortivo para manter a massa óssea adquirida com esse agente anabólico.
Efeitos colaterais e contraindicação: hipercalcemia, geralmente leve e transitória, e hipercalciúria podem ocorrer em 3% dos casos. Outros eventos incluem náuseas, cãibras, hipotensão postural e hiperuricemia. É contraindicada em situações de risco aumentado para osteossarcoma, como doença de Paget, históriade irradiação envolvendo o esqueleto e elevação inexplicável da fosfatase alcalina de origem óssea. O fármaco também não deve ser administrado a pacientes com hipercalcemia, doenças esqueléticas malignas (incluindo metástases), gestantes e lactantes, bem como crianças e adolescentes.
terapia combinada
Enquanto a teriparatida aumenta mais a DMO de coluna lombar e o ácido zoledrônico aumenta mais a DMO de quadril, um estudo mostrou que a terapia combinada desses medicamentos proporciona incrementos de massa óssea mais expressivos quando ambos os locais são considerados. A combinação de raloxifeno com teriparatida associou-se a incremento mais expressivo da massa óssea do quadril quando comparado com teriparatida isolada. A combinação de denosumabe e teriparatida gerou efeitos na DMO superiores a qualquer um dos fármacos isoladamente, e foi observada melhora dos parâmetros de microarquitetura óssea.
A terapia combinada aumenta substancialmente os custos e os riscos potenciais de efeitos colaterais. Enquanto o efeito dessa forma de tratamento sobre o risco de fraturas não for claramente determinado, a terapia combinada não está indicada para o tratamento e a prevenção da osteoporose.
novas perspectivas terapêuticas 
A principal indicação desses agentes são mulheres com osteoporose pós-menopausa e risco muito alto de fraturas, tais como aqueles com osteoporose grave (escore T< –2,5 e fraturas) ou múltiplas fraturas vertebrais, visando à redução no risco de fraturas vertebrais, de quadril e não vertebrais. 
abaloparatida 
É um análogo sintético da proteína relacionada com PTH (PTHrP), no qual alguns aminoácidos foram substituídos, resultando em maximização do efeito anabólico e limitação do estímulo de reabsorção óssea. 
Eficácia: houve aumento de DMO no grupo abaloparatida e redução de fraturas vertebrais e não vertebrais, em comparação ao placebo. Algumas preocupações com a baloparatida são a eficácia na redução de fraturas não vertebrais e o aumento de frequência cardíaca e palpitações.
romosozumabe
É um anticorpo monoclonal que bloqueia os efeitos da esclerostina. Esta proteína, produzida pelos osteócitos e osteoblastos, inibe a formação óssea. Dessa maneira, o bloqueio pelo romosozumabe aumenta a formação óssea, além de inibir a reabsorção óssea.
Indicação: são pacientes com osteoporose grave, caracterizada por múltiplas fraturas de fragilidade ou com risco iminente de fraturas, pacientes que não toleram outros medicamentos ou em casos de falência terapêutica (histórico de fratura e perda de massa óssea, apesar da adequada adesão terapêutica).
Duração do tratamento: uma dose do medicamento (210 mg) consiste em duas injeções de 105 mg cada, uma imediatamente seguida da outra, mensalmente. Após 12 doses, há estabilização do ganho de massa óssea; por isso o uso do medicamento é limitado a 12 meses. 
Efeitos colaterais e contraindicações: efeitos colaterais comuns incluem dores articulares, cefaleia e reação no local da aplicação. Casos de fraturas atípicas e ONM foram descritos em um ensaio clínico. 
referências
V. Endocrinologia Clínica. 2020;