RESUMÃO DE TUTORIA- UC10

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RESUMÃO DE TUTORIA- UC10
Fernanda Silveira vieira
T4-a
	Ciclo celular é um ciclo de duplicação e divisão de uma célula em duas células- filhas. São divididas em duas fases: Interfase e fase M(mitose).
	Ao final de cada ciclo, eles se recomeçam.
	Interfase: Fase compreendida entre duas divisões sucessivas em que a célula cresce e se prepara para uma nova divisão.
	Há 3 fases: G1, S e G2.
	Mitose: Divisão propriamente dita, pela qual se originam duas células-filhas.
	Prófase: O envelope nuclear está intacto, os cromossomos estão condensados e as cromátides irmãs ainda estão unidas.
	Metáfase: O envelope começa a se desfazer, os cromossomos estão no meio equatorial do cinetócoro, que se ligam as cromátides irmãs.
	Anáfase: É a separação das cromátides irmãs.
	Telófase: Última etapa e as cromátides já estão nos polos das células, pela centrossomos.
	Observação: Citocinese... divisão do citoplasma (divisão final).
Se houver danos ao DNA: a p53 é fosforilada por ATM e ATR, ativando a transcrição da p21, proteína inibidora do complexo ciclina-CDK, portanto, não consegue liberar E2F e não há síntese de enzimas da fase S – ciclo interrompido até que o reparo é realizado. Um dano extenso para ser reparado, a p53 induz a apoptose.
Transição de G2 → fase M: confirma se não há danos na fita de DNA e que está 100% replicado. A ciclina que atua em G2 promovendo o início da fase M é chamada ciclina M, e o complexo ativo que ela forma com sua Cdk é chamado M-Cdk.
PROLIFERAÇÃO EXAGERADA DE CÉLULAS CAUSA UM CA(NEOPLASIA)
A ciclina E é uma proteína pertencente à família das ciclinas. A ciclina E une-se à cinase dependente de ciclina Cdk2 na fase G1 do ciclo celular, sendo essa união necessária para a transição G1/S. O complexo ciclina E/Cdk2 fosforila a proteína p27Kip1, um inibidor da ciclina D, marcando-o para degradação, e assim promovendo a expressão da ciclina A. Além disso, o complexo é capaz de fosforilar a proteína do retinoblastoma, liberando E2F e facilitando a entrada na fase S do ciclo celular.
A fosforilação pelas CDK inibe ou ativa proteínas, permitindo que as células avancem o ciclo.
	A G1, S ciclina ajuda a desencadear o início do ciclo.
	A S ciclina faz com que ocorra a duplicação dos cromossomos.
	- M ciclinas fazem com que a célula entra na mitose;
	- G2M e MCDK estarão presentes após a fase G.
	G2M ativa o MCDK
	- Complexo promotor de anáfase (APC/C).
	- O APC/C faz a catalização da subinquitinação faz com que elas sejam direcionadas para a degradação.
	- Além do complexo existem proteínas que podem controlar a ação das MCDK. EX: Weil 1, Fosforila Sitios específicos, inativando a MCDK. Enquanto a CDC25 desfosforila em sítios ativando as enzimas.
REPARO:
P53: Faz a sinalização para acontecer o reparo, caso ocorra um erro no DNA ou direcionar a célula a sofrer apoptose. 
Apoptose: É um tipo de morte celular programada, a célula sofre uma transformação morfológica, sem inflamação. Por definição, Apoptose ou Morte Celular Programada é um tipo de "autodestruição celular" que requer energia e síntese proteica para a sua execução. Está relacionado com a homeostase na regulação fisiológica do tamanho dos tecidos, exercendo um papel oposto ao da mitose.
A apoptose é disparada por uma família de protease chamada caspases. As proteínas vão clivar outras proteínas.
Podem ser caspases executoras e inciadoras. As iniciadoras vão iniciar o processo de apoptose, atirando as executoras, que fazem as clivagens.
Os sinais podem vir de duas vias: Extrínseca e Intrínseca.
Se o sinal vier de fora da célula, ela será extrínseca. Se vier de dentro da célula, será intrínseca, principalmente da proteína mitocondrial. Ex:citocromo C. 
Existem também, proteínas que regulam as caspases, como as proteínas inibidoras de apoptose (IAPs).
- Fase extrínseca: Maioria das moléculas receptoras são de família TNF, e se organizam na membrana. EX: de receptores de morte: TNF-1 e FAZ(CD-95).
- FAZ+ FAZ-L: Recrutam e ativam as caspases e podem ativar e clivar um membro pro-apoptótico da família (BCL2).
Apoptose: ocorre quando os estímulos nocivos danificam o DNA, o qual induz a dissolução nuclear sem perda total da integridade das membranas. A apoptose é, portanto, a via de morte celular que é induzida por um programa intracelular altamente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas. A apoptose, diferentemente da necrose, é causada por fatores internos, caracterizados por uma auto programação de destruição celular. As enzimas envolvidas com a apoptose são as chamadas caspases. Diferentemente da necrose, não causa inflamação.
Metástase: Devem se livrar dos freios que controlam a célula normal, ou seja, esses freios mantém as células no seu local de origem, e não permitem a invasão para outros tecidos. 
Etapas: 
1.	Perda da adesão celular.
2.	Degradação da matriz celular (MEC).
3.	Ligação a MEC.
4.	Migração e invasão das células tronco.
Diferenciação
A diferenciação celular constitui um processo biológico complexo e vital, uma vez que regula a expressão de um grande número de genes ligados a funções tecido-específicas e controla a proliferação celular. O processo de diferenciação compreende diversas etapas programadas geneticamente. Dentre elas, destacam-se: a proliferação de células progenitoras ou células-tronco (stem cells), imortais e que respondem a estímulo mitogênico; a ativação e/ou repressão de inúmeros genes; a expressão de proteínas de determinadas linhagens, que mediam funções biológicas específicas; a repressão progressiva da capacidade de responder a fatores mitogênicos; e por fim, a diferenciação terminal completa, associada à perda irreversível do potencial proliferativo.
•	Neoplasias: proliferação celular anormal;
•	Metaplasia: Conversão do tipo celular;
•	Displasia: Mudança no fenótipo celular;
•	Hiperplasia: Aumento no número de células;
•	Hipoplasia: Diminuição no número de células;
•	Anoplasia: Perda da diferenciação celular.
•	Neoplasias: As células neoplásicas em proliferação, constitui seu parênquima;
	Células estromais de sustentação que abrangem células conjuntivas, vasos sanguíneos e células do sistema imune.
	Apesar das células paraquimotoras representarem a capacidade proliferativa e patogênica das neoplasias, o crescimento do tumor depende apenas das células estromais. Este fornece estruturas e aporte sanguíneo para o parênquima.
	Tumores benigno de célula mesenquimais geralmente seguem a regra do sufixo OMA.
	Não possui capacidade de invasão;
	Não possui capacidade de metástase;
	Sua progressão é mais lenta;
	Geralmente são bem diferenciadas.
•	Tumor maligno de células mesenquimais geralmente seguem o sufixo SARCOMA.
•	Já as células epiteliais seguem o sufixo CARCINOMA e glandular é ADENOCARCINOMA.
•	Possui capacidade de invasão;
•	Possui capacidade de metástase;
•	Sua progressão é mais rápida;
•	Geralmente são diferenciáveis (anaplasia).
É um vírus biossíntese, ocorre no núcleo celular, entra na célula por endocitose, a capa proteica é perdida dentro do endossomo e a expressão do DNA viral segue a diferenciação das células. 
Formação do câncer de colo do útero: Pode ocorrer a integração do DNA viral e segue a diferenciação das células.
Já na infecção provocada por HPV de alto risco oncogênico, o genoma perde sua forma circular e se integra ao DNA da célula hospedeira. A partir daí, o vírus passa a expressar suas oncoproteínas, sendo que a E6 inibirá a proteína supressora de tumor p53, e a E7 inibirá a pRb e a P107. Isto promoverá a imortalização celular. Como consequência, a depender da condição de cada indivíduo, ocorrerá o aparecimento das lesões precursoras ou mesmo o câncer.
b.	É classificado conforme o local que ele infecta e a doença associada. HPV que infectam o trato genital entre baixo risco, risco moderado e alto risco, incluindo o 16 e 18, que são encontrados nos casos cervicais. --- Colo de Útero.
As neoplasias intraepiteliais recebiam classificação de acordo com o grau deacometimento por células atípicas na espessura epitelial. Na neoplasia grau I, a atipia acomete 1/3 da espessura epitelial, no grau II, 2/3 da espessura epitelial e no grau III, toda a espessura epitelial está acometida por atipia. Esta descrição segue o mesmo critério para colo (NIC), vagina (NIVA) e vulva (NIV).
•	HPV	•	16.
•	HPV	•	18.
•	HPV	•	31.
•	HPV	•	35.
•	HPV	•	39.
•	HPV	•	45.
•	HPV	•	51.
•	HPV	•	52.
•	HPV	•	58.
A conização do colo do útero é um procedimento cirúrgico no qual um pedaço em formato de cone é retirado do órgão para a realização de uma biópsia. Daí também ser conhecida como biópsia em cone.
Conização: Biopsia para verificar histologicamente o tumor, mas pode ser um tratamento se todo o tumor for retirado.
É um teste realizado para detectar alterações nas células do colo do útero. Este exame também pode ser chamado de esfregaço cervicovaginal e colpocitologia oncótica cervical. O nome “Papanicolaou” é uma homenagem ao patologista grego Georges Papanicolaou, que criou o método no início do século. Esse exame é a principal estratégia para detectar lesões precocemente e fazer o diagnóstico da doença bem no início, antes que a mulher tenha sintomas. Pode ser feito em postos ou unidades de saúde da rede pública que tenham profissionais capacitados. É fundamental que os serviços de saúde orientem sobre o que é e qual a importância do exame preventivo, pois sua realização periódica permite que o diagnóstico seja feito cedo e reduza a mortalidade por câncer do colo do útero. O exame preventivo é indolor, simples e rápido. Pode, no máximo, causar um pequeno desconforto que diminui se a mulher conseguir relaxar e se o exame for realizado com boa técnica e de forma delicada.
• negativo para câncer: se esse for o seu primeiro resultado negativo, você deverá fazer novo exame preventivo daqui a um ano. Se você já tem um resultado negativo no ano anterior, deverá fazer o próximo exame preventivo daqui a três anos;
• infecção pelo HPV ou lesão de baixo grau: você deverá repetir o exame daqui a seis meses;
• lesão de alto grau : o médico decidirá a melhor conduta. Você vai precisar fazer outros exames, como a colposcopia;
• amostra insatisfatória: a quantidade de material não deu para fazer o exame. Você deve repetir o exame logo que for possível.
SP2
A cascata metastática será dividida em duas fases: 
(1) invasão da matriz extracelular (MEC) e (2) disseminação vascular, instalação das células tumorais e colonização. 
Subsequentemente, a genética molecular da cascata metastática, como compreendida atualmente, será apresentada.
Sequência de eventos na invasão das membranas basais epiteliais por células tumorais. As células tumorais se separam umas das outras devido à redução da adesividade e atraem células inflamatórias. As proteases secretadas pelas células tumorais e células inflamatórias degradam a membrana basal. A seguir, ocorre a ligação de células tumorais nos sítios de ligação gerados proteoliticamente e a migração de células tumorais.
 “Relaxamento” das interações célula tumoral-célula tumoral.
 “Relaxamento” das interações célula tumoral-célula tumoral.
• Degradação da MEC.
• Ligação a novos componentes da MEC.
• Migração e invasão das células tumorais.
A dissociação das células umas das outras são frequentemente o resultado das alterações nas moléculas de adesão intercelulares e é o primeiro passo no processo de invasão. 
Invasão da Matriz Extracelular
A organização estrutural e função dos tecidos normais são, em grande parte, determinadas pela interação entre as células e a MEC. Os tecidos são organizados em compartimentos separados um do outro por dois tipos de MEC: a membrana basal e o tecido conjuntivo intersticial. Apesar de organizados diferentemente, cada um desses componentes da MEC é composto por colágeno, glicoproteínas e proteoglicanos. Passos: 
 
- carcinoma rompe a membrana basal subjacente, 
- atravessar o tecido conjuntivo intersticial 
- ter acesso à circulação através da penetração na membrana basal vascular. 
 
Esse processo é repetido ao contrário quando um êmbolo de células tumorais extravasa em um sítio distante. A invasão da MEC inicia a cascata metastática e é um processo ativo. 
 
Estadiamento do CA de próstata é importante para a forma de terapia:
T: Tumor primário
N: Ausência ou presença, extensão de metástase em linfonodos regionais
M: Ausência ou presença de metástase distante. 
Metástase óssea: Sinalização RANK-RANKL ativada no câncer de próstata células também está implicado na colonização de células cancerosas no osso (Jones et al. 2006). Uma vez que as células cancerosas da próstata colonizam a medula óssea, a interação entre as células cancerosas e o microambiente ósseo resulta em um "ciclo vicioso" de formação óssea e destruição - um processo que apóia a sobrevivência das células cancerosas e crescimento do tumor (Fig. 2). Fatores de crescimento secretados por células cancerosas próstatas, incluindo endotelina 1 (ET-1), adornário dullin, fatores de crescimento de fibroblastos (FGFs), derivados de plaquetas fator de crescimento (PDGF) e proteínas morfogenéticas ósseas (BMPs), podem estimular a ativação de osteoblastos para formar novos osso via sinalização parácrina (Logothetis e Lin 2005; Guise et al. 2006; Body et al. 2015). Além disso, proteases secretadas por tumor, como metaloproteinases de matriz, O antígeno específico da próstata (PSA) e o ativador do plasminogênio do tipo uroquinase promovem a liberação de fatores de crescimento indutores de osteoblastos, incluindo o crescimento transformador fator β (TGF-β), fatores de crescimento semelhantes à insulina e PDGF, para promover ainda mais a diferenciação de osteoblastos das células-tronco mesenquimais. Posteriormente, osteoblastos ativados levam ao aumento das concentrações de RANKL e hipocalcemia, bem como à liberação do hormônio da paratireóide em resposta à hipocalcemia, ambos os quais induzem osteoclastos ativação e subsequente liberação de fatores como o TGF β através da reabsorção óssea mediada por osteoclastos. Esses os fatores do hospedeiro promovem o crescimento e a sobrevivência das células do câncer de próstata, que por sua vez produzem proteínas como a paratireóide proteína relacionada ao hormônio, que impulsiona a produção de RANKL pelos osteoblastos e estromais e a regulação negativa de osteoprotegerina, resultando em ativação adicional dos osteoclastos insulina e PDGF, para promover ainda mais a diferenciação de osteoblastos das células-tronco mesenquimais. 
SP3