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Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 1 www.medresumos.com.br INTRODUÇÃO À PATOLOGIA O termo patologia significa, ao pé da letra, o estudo (logos) do sofrimento (pathos). A patologia é, portanto, um ramo da ciência que visa realizar uma ponte entre as ciências médicas básicas à prática clínica, estando voltada ao estudo das alterações estruturais e funcionais que ocorrem nas células, tecidos e órgãos decorrentes das doenças. A patologia faz uso de técnicas moleculares, microbiológicas, imunológicas e morfológicas para explicar as causas e os motivos dos sinais e sintomas que os pacientes manifestam, fornecendo uma base racional para uma abordagem clínica e o tratamento. DIVISÃO DA PATOLOGIA O estudo da patologia está dividido em duas grandes correntes: Patologia geral: aborda as reações básicas das células e dos tecidos aos estímulos anormais relacionados às doenças. Patologia sistêmica (especial): examina as respostas específicas de órgãos e tecidos especializados a estímulos moderadamente definidos. BASES DA PATOLOGIA Os quatro aspectos das doenças que formam a base da patologia são as suas causas (etiologia), os mecanismos de seu desenvolvimento (patogenia), as alterações estruturais induzidas nas células e nos órgãos (alterações morfológicas) e as consequências funcionais das alterações morfológicas (significado clínico). Etiologia ou causa: considera-se que existam duas classes principais de fatores etiológicos: intrínsecos ou genéticos, e adquiridos (ou seja, de forma infecciosa, nutricional, químico, físico). Patogenia: se refere à sequência de eventos da resposta das células ou dos tecidos ao agente etiológico, desde o estímulo inicial até a expressão final da doença em si. Alterações morfológicas: refere-se às alterações estruturais nas células ou nos tecidos que são característicos da doença ou levam ao diagnóstico do processo etiológico. Desordens funcionais e manifestações clínicas: a natureza das alterações morfológicas e sua distribuição nos diversos órgãos o tecidos influencia a função normal e determina as características clínicas (sinais e sintomas), curso e prognóstico de uma doença. As interações célula-célula e célula-matriz contribuem de forma significativa para a resposta às lesões levando, em conjunto, à lesão tecidual e do órgão, que são tão importantes quanto o dano celular na definição dos padrões morfológicos e clínicos da doença. ANATOMIA PATOLÓGICA A anatomia patológica é um importante ramo da patologia e da medicina que liga com o diagnóstico das doenças baseado no exame macroscópico de peças cirúrgicas e microscópico para o exame de células e tecidos. O patologista tem ampla atuação na ciência médica. Existem patologistas decidas preferencialmente ao desenvolvimento científico, geralmente através da patologia experimental. Outros atuam preferencialmente na sala de necropsia, no estudo da história natural das doenças, outros ainda atuam preferencialmente em patologia cirúrgica diagnóstica e citopatologia, além de serem responsáveis pela análise e elaboração de laudos (pareceres anatomopatológicos) em exames utilizando-se a técnica de imuno-histoquímica. OBS 1 : Algumas considerações da Patologia Geral devem ser feitas para que o estudante de medicina não confunda alguns termos que serão vistos em capítulos subsequentes, sobretudo nas disciplinas médicas que estudam e tratam dos tumores. O termo biópsia (do grego, bios = vida; opsis = aparência) é um procedimento cirúrgico no qual se colhe uma amostra de tecidos ou células para posterior análise em laboratório através do chamado estudo anatomopatológico. Este é um procedimento médico que tem como objetivo principal fornecer o diagnóstico de uma lesão obtida a partir de órgãos ou de suas partes retiradas cirurgicamente (biópsias ou peças cirúrgicas), orientando, assim, o tratamento e o prognóstico do paciente. Existem duas modalidades principais de estudo anatomopatológico: O exame anatomopatológico mais frequentemente utilizado é a histopatologia com inclusão em parafina de pequenos fragmentos para confecção de um preparado histológico padrão, corado pela hematoxilina-eosina. O exame histopatológico é precedido da realização de um procedimento cirúrgico, quer pode ser uma biópsia incisional, biópsia excisional e a retirada parcial ou total de um órgão. A biópsia por congelação é um exame realizado durante o ato cirúrgico, onde o cirurgião retira um pequeno fragmento de tecido que deverá ser analisado e diagnosticado pelo patologista em poucos minutos. Pode ser utilizado para se determinar a natureza de uma lesão - tumor benigno, maligno ou processo inflamatório, ou para se definir se a margem cirúrgica está livre da lesão. O resultado da biópsia de congelação vai determinar a conduta a ser seguida pelo cirurgião. Arlindo Ugulino Netto. PATOLOGIA 2016 Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 2 www.medresumos.com.br LESÃO E MORTE CELULAR A lesão celular é decorrente de um intenso processo de estresse com o qual a célula não é capaz de lidar ou quando elas são expostas a agentes perniciosos. A lesão pode cursar por um estágio reversível até culminar na morte da célula, caracterizada por sua completa inativação da célula. Essas alterações são discutidas nos seguintes tópicos: Lesão celular reversível: é caracterizada, inicialmente, por alterações funcionais e morfológicas que podem ser reversíveis caso a fonte nociva seja retirada. A lesão celular reversível pode ser caracterizada por redução na quantidade de adenosina trifosfato (ATP) e edema celular causado por alterações na concentração de íons e influxo de água. Lesão irreversível e morte celular: quadro causado pela progressão do dano, em que a lesão se torna irreversível e a célula não apresenta mais meios de se recuperar. Em outras palavras, lesão celular irreversível significa a morte celular. MECANISMO DE ADAPTAÇÃO CELULAR AO CRESCIMENTO E À DIFERENCIAÇÃO As células respondem ao aumento da demanda e ao estímulo externo por meio da hiperplasia (aumento de número celular) ou da hipertrofia (aumento do volume celular), e respondem à redução de nutrientes e de fatores de crescimento pela atrofia (redução do volume celular). Em algumas situações, as células mudam de um tipo para outro diferente por meio do processo conhecido como metaplasia. HIPERPLASIA A hiperplasia significa um aumento no número de células de um órgão ou tecido, geralmente resultando em um aumento do seu volume. Apesar de a hiperplasia e de a hipertrofia serem dois processos distintos, frequentemente ocorrem juntas e podem ser desencadeadas pelos mesmos estímulos externos (como o crescimento uterino induzido por hormônios durante a gravidez, por exemplo). A hiperplasia ocorre se a população celular for capaz de sintetizar DNA, permitindo, assim, que ocorra mitose. Por outro lado, a hipertrofia envolve o aumento do volume celular sem que ocorra divisão celular. A hiperplasia pode ser fisiológica ou patológica: Hiperplasia fisiológica: pode ser dividida ainda em dois tipos: (1) hiperplasia hormonal, a qual aumenta a capacidade funcional de um tecido quando é necessário (Ex: proliferação do epitélio glandular da mama feminina na puberdade e durante a gravidez); e (2) hiperplasia compensatória, na qual ocorre aumento da massa tecidual após dano ou ressecção parcial (como a regeneração as células hepáticas após lesão). A hiperplasia é geralmente causada pela produção local de fatores de crescimento, aumento dos receptores de fatores de crescimento nas células envolvidas no processo ou a ativação de determinadas vias intracelulares. Na hiperplasia hormonal, os próprios hormônios podem atuar como fatores de crescimento e desencadear a transcrição de vários genes celulares. A fonte dos fatores de crescimento na hiperplasia compensatória e os estímulos para sua produção não estão bem definidos.Admite-se que o aumento no volume tecidual após alguns tipos de perda celular ocorre tanto através da proliferação das células remanescentes como também através do desenvolvimento de novas células a partir de células-tronco. Hiperplasia patológica: geralmente é causada pela estimulação excessiva das células alvo por hormônios ou por fatores de crescimento. A hiperplasia endometrial é um exemplo de hiperplasia hormonal anormal: quando o equilíbrio de estrogênio e a progesterona estão alterados, ocorre um desenvolvimento anormal das glândulas endometriais, gerando um tipo de sangramento menstrual anormal. É importante saber, porém, que a hiperplasia patológica representa um solo fértil onde a proliferação cancerosa pode se instalar. Ex: Psoríase (surgimento de placas escamosas na pele de etiologia desconhecida); vírus de papiloma humano. HIPERTROFIA A hipertrofia se refere a um aumento no tamanho das células, resultando em um aumento no tamanho geral do órgão ou tecido. É importante saber que o aumento celular não é causado por algum tipo de edema, mas à síntese de mais componentes estruturais. Como mencionado anteriormente, as células capazes de se dividirem podem responder ao estresse, sofrendo tanto hiperplasia quando hipertrofia, enquanto as células que não se dividem (como as células do miocárdio) sofrem hipertrofia. A hipertrofia pode ser fisiológica (como a hipertrofia fisiológica induzida por hormônio que ocorre com o útero por meio do estrogênio e dos seios por meio da prolactina) e patológica, sendo causada pelo aumento da demanda funcional ou por estímulos hormonais específicos. Os mecanismos da hipertrofia (como a cardíaca) envolvem muitas vias de transdução de sinais, levando à indução de vários genes que, por sua vez, estimulam a síntese de numerosas proteínas celulares. Os genes que são estimulados durante a hipertrofia incluem aqueles que codificam fatores de transcrição, fatores de crescimento (como o Arlindo Ugulino Netto. PATOLOGIA 2016 Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 3 www.medresumos.com.br TGF-β), e agentes vasoativos (agonistas α-adrenérgicos, endotelina-1 e angiotensina II). Alguns tecidos apresentam sinais que desencadeiam essas mudanças em seus genes: desencadeadores mecânicos (como o estiramento), desencadeadores tróficos (como os fatores de crescimento polipeptídicos), etc. ATROFIA Atrofia consiste na redução no tamanho da célula devido à perda de substancia celular, representando uma forma de resposta de adaptação celular que pode culminar em morte. A atrofia pode ser fisiológica (comum durante as fases iniciais do desenvolvimento) ou patológica (depende da causa e pode ser localizada ou generalizada). As causas mais comuns de atrofia são: diminuição da carga (atrofia por desuso); perda da inervação (perda da ação trófica exercida por algum nervo); diminuição do suprimento sanguíneo (isquemia, como o que ocorre com o cérebro na velhice, presumivelmente porque a aterosclerose reduz o seu suprimento sanguíneo); nutrição inadequada (marasmo); perda da estimulação endócrina; envelhecimento (atrofia senil); pressão (compressão de um tecido por um longo período de tempo). Admite-se que os mecanismos bioquímicos responsáveis pela atrofia afetem o equilíbrio entre a síntese e a degradação de proteínas. O aumento na degradação de proteínas provavelmente desempenha um papel importante na atrofia. METAPLASIA A metaplasia é uma alteração reversível na qual um tipo de célula adulta é substituído por outro tipo de célula adulta. A metaplasia mais comum é a do epitélio colunar para escamoso que pode ocorrer no trato respiratório em resposta a irritação crônica (como a causada pelo cigarro). Se as influências que predispõem à metaplasia persistem, elas podem induzir transformações malignas no epitélio metaplásico. A metaplasia não resulta de uma alteração do fenótipo de uma célula diferenciada; ao contrário, é o resultado de uma reprogramação de células-tronco (stem cells ou células de reserva) que sabemos existir nos tecidos normais ou de células mesenquimatosas indiferenciadas presentes no tecido conjuntivo. Em uma alteração metaplásica, esses precursores celulares seguem uma nova via de diferenciação. A diferenciação de células-tronco em uma linhagem particular ocorre por meio de sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da matriz extracelular no ambiente que cerca a célula. No caso das metaplasias, há uma desordem na sinalização feita por esses estímulos externos, desencadeando a origem de vias metaplásicas para as células tronco do tecido acometido por um fator irritante. OBS: O epitélio estratificado escamoso é um epitélio de revestimento encontrado nas mucosas (esôfago, vagina, colo do útero, etc.) e na pele. A diferença é que nestes, o epitélio é queratinizado e naquele, não-queratinizado. Nas mucosas (como a oral), não há a presença da camada córnea (mais superficial), por isso, a sua transparência rosada característica. OBS²: O epitélio simples colunar ciliado dos brônquios pulmonares, como um exemplo de metaplasia, é substituído por um epitélio estratificado escamoso quando é submetido a um processo irritativo crônico (como o que faz o cigarro). Admite-se que esta troca de epitélio é uma forma de defesa do organismo, pois há uma troca de um tecido por outro mais resistente. O problema é a perda dos cílios dessa região, que por si só, servem de barreira física contra agentes invasores além de exercer uma função na retirada do muco produzido pelas células caliciformes do epitélio colunar. Admite-se ainda que este desvio no desenvolvimento das células-tronco do epitélio pulmonar se deva aos efeitos que a nicotina e substancias homólogas exerça sobre estas células, induzindo-as a produzir um epitélio metaplásico. Às vezes, áreas de fibrose podem gerar uma ossificação e, como consequência, uma metaplasia óssea. Um exemplo básico chama-se miosite ossificante: lesões em regiões de compartimento muscular pode gerar um extravasamento demasiado de sangue, formando um hematoma. Esta coleção sanguínea pode passar por um processo de ossificação, caracterizando uma metaplasia óssea. O esôfago é um tubo muscular revestido por epitélio estratificado escamoso não-queratinizado. Indivíduos que apresentam refluxo, expõem o epitélio esofagiano a um pH muito baixo. Com o tempo, é possível encontrar ilhotas de tecido gástrico em toda extensão do esôfago (caracterizando um processo metaplásico). Este quadro é conhecido como esôfago de Barret. Como a metaplasia é um processo reversível, tratando-se o refluxo, trata-se este processo patológico. NEOPLASIA A neoplasia (crescimento novo) é o termo que designa alterações celulares que acarretam um crescimento exagerado destas células, ou seja, proliferação celular anormal, sem controle e autônomia, na qual reduzem ou perdem a capacidade de se diferenciar, em consequência de mudanças nos genes que regulam o crescimento e a diferenciação celulares. A neoplasia pode ser maligna ou benigna. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 4 www.medresumos.com.br No caso dos bronquios de um fumante crônico, depois de instalada a metaplasia, passa-se a desenvolver um tecido neoplásico acima desta camada metaplásica. A neoplasia, portanto, é um processo irreversível caracterizado por desenvolver carcinomas na região lesada. OBS 3 : O termo displasia é empregado tanto no sentido de lesão pré-cancerosa, como no sentido de má-formação (Ex: displasia óssea: falta de mineralização óssea). OBS 4 : A literatura consta como lesões reversíveis: hipertrofia, hiperplasia, atrofia, metaplasia e, em certos casos, a displasia. Apenas a neoplasia é uma formação irreversível do ponto de vista fisiológico. CAUSAS DAS LESÕES CELULARES As causas das lesões celulares variam de causas como violento fator físico externo (como o que ocorre em acidentes automobilísticos) acausas endógenas (como mutações sutis que possa alterar alguma enzima vital, que altera toda uma função metabólica). Os principais estímulos nocivos podem ser listados a seguir: Ausência de oxigênio (hipóxia). A carência do O2, molécula que funciona como último aceptor de elétrons da cadeia respiratória causa lesão celular justamente pela redução da respiração aeróbica oxidativa. A hipóxia deve ser diferenciada da isquemia, que é a perda do suprimento sanguíneo adequado devido à obstrução do fluxo arterial ou redução da drenagem venosa de um tecido. A isquemia compromete não apenas o suprimento de oxigênio, mas também de substratos metabólicos como a glicose. Consequentemente, tecidos isquêmicos são danificados mais rapidamente do que tecidos hipóxicos. Uma causa de hipóxia é a oxigenação inadequada do sangue devido à insuficiência cardiorrespiratória. Outra causa menos frequente é a perda da capacidade carreadora de oxigênio pelo sangue como o que ocorre na anemia (na qual ocorre anóxia sem isquemia) ou na intoxicação por monóxido de carbono. OBS 5 : Como veremos adiante, o mecanismo da lesão isquêmica está relacionada com eventos moleculares intracelulares que desencadeiam na lesão celular irreversível (morte celular): ao se formar um foco isquêmico (por trombo em pequenos vasos, por exemplo), todo o grupo celular irrigado por este vaso sofre com a carência de O2. Este é o fator determinante para o início das lesões: a célula sem O2 perde seu receptor final de elétrons na cadeia respiratória, passando a realizar, agora, respiração anaeróbica. A consequência mais alarmante é a carência energética: sem ATP, a bomba de Na + -K + deixa de funcionar corretamente. Isto gera um maior influxo de Na + , Ca 2+ (este é responsável por ativar enzimas intracelulares que podem destruir as organelas da própria célula) e, consequentemente, H2O, gerando um edema celular generalizado com a formação de focos calcificados, perda das microvilosidades e formação de bolhas (o que ainda é uma lesão reversível). Além disso, há uma carência de glicogênio e uma consequente diminuição do pH (devido ao uso da glicólise anaeróbica e a produção de lactato e H + ), o que acarreta na condensação da cromatina nuclear. Com o desenvolver deste processo, a célula chega a um ponto irreversível, em que ocorre a ruptura da membrana celular ou falência mitocondrial, gerando a morte celular. Agentes físicos. Estão inclusos traumas mecânicos, temperaturas extremas (queimaduras ou frio intenso), mudanças bruscas na pressão atmosférica, radiação, choque elétrico, etc. Agentes químicos e drogas. Substâncias químicas como a glicose ou o sal em concentrações hipertônicas podem causar lesão celular diretamente ou pela alteração da homeostasia eletrolítica das células. Até mesmo o oxigênio, em altas concentrações, pode ser altamente tóxico. Quantidades mínimas de agentes conhecidos como venenos (tais como arsênico, cianeto ou sais de mercúrio) podem destruir um grande número de células Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 5 www.medresumos.com.br em poucos minutos ou horas e causar morte. Outras substâncias, presentes no cotidiano, podem causar, gradativamente, morte celular: poluentes, inseticidas, monóxido de carbono, álcool e narcórticos, etc. Reações imunológicas. Apesar de o sistema imunológico desempenhar uma função essencial de defesa contra agentes infecciosos, as reações imunológicas causam como consequências algumas lesões celulares. Distúrbios genéticos. A lesão genética resulta em um defeito tão grave como uma malformação congênita associada a síndromes (como a Síndrome de Down), relacionada a distúrbios cromossômicos, ou tão sutil a ponto de reduzir a vida dos eritrócitos devido à substituição de um único aminoácido na cadeia da hemoglobina (como ocorre na anemia falciforme). Desequilíbrios nutricionais. Deficiências proteico-calóricas causam um número impressionante de mortes, especialmente na população de baixo poder aquisitivo. Problemas nutricionais podem ser causados pelas próprias pessoas, como no caso da anorexia nervosa ou da desnutrição auto induzida. Ironicamente, excessos nutricionais também se tornam causas importantes de lesão celular. MECANISMOS DAS LESÕES CELULARES Os mecanismos bioquímicos responsáveis pela lesão celular são complexos. Entretanto, existem vários princípios que são relevantes na maioria das lesões celulares: A resposta celular a estímulos nocivos depende do tipo da lesão, sua duração e gravidade. As consequências da lesão celular dependem do tipo, estado e grau de adaptação da célula danificada. O estado nutricional e hormonal da célula e suas necessidades metabólicas são importantes na resposta às lesões. A lesão celular resulta de anormalidades funcionais e bioquímicas em um ou mais componentes essenciais: fosforilação oxidativa e produção de ATP; membranas celulares; síntese proteica; citoesqueleto; integridade do componente genético da célula. DIMINUIÇÃO DO ATP A diminuição do ATP e a redução de sua síntese estão frequentemente associadas a lesões hipóxicas e químicas (tóxicas). Esta diminuição é extremamente maléfica à célula, uma vez que o fosfato de alta energia, na forma de ATP, é necessário para vários processos sintéticos e de degradação na célula: transporte de membrana, síntese proteica, lipogênese e reações de deacilação-reacilação, necessárias para as alterações que ocorrem com os fosfolipídios. A redução do ATP a menor que 5% a 10% dos níveis normais tem efeito disseminados em muitos sistemas celulares críticos: A atividade da bomba de sódio da membrana plasmática dependente de energia (Na + /K + - ATPase) está reduzida. Uma falha nesse sistema causa acúmulo intracelular de sódio e perda de potássio da célula. Este sódio intracelular atrai a água do líquido intersticial, gerando edema celular e dilatação do retículo endoplasmático. Se o suprimento de oxigênio para célula é reduzido, a fosforilação oxidativa fica dependente da glicólise anaeróbica para a produção de energia. Esta glicólise resulta, além de uma redução brusca dos depósitos de glicogênio celular, em um acúmulo de ácido lático e fosfato inorgânicos, reduzindo o pH intracelular, resultando na diminuição da atividade de muitas enzimas celulares além da condensação da cromatina nuclear. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 6 www.medresumos.com.br A deficiência da bomba de Ca 2+ resulta no influxo de cálcio, o qual, em excesso, passa a exercer efeito deletério para vários componentes celulares. Com a diminuição prolongada do ATP, ocorre uma ruptura estrutural dos mecanismos de síntese proteica manifestada pelo deslocamento dos ribossomos do retículo endoplasmático granular e dissociação dos polissomos em monossomos. Finalmente, ocorre um dano irreversível às membranas mitocondriais e lisossomais, levando a necrose celular. DANO MITOCONDRIAL As mitocôndrias tornam-se alvos importantes para virtualmente todos os tipos de estímulos nocivos, incluindo as toxinas e a hipóxia. Elas podem ser danificadas pelo aumento do Ca 2+ no citosol, pelo estresse oxidativo, pela degradação dos fosfolipídios pelas vias da fosfolipase A2 e da esfingomielina, e pelos produtos de degradação dos lipídios derivados dessas reações, tais como os ácidos graxos livres e a ceramida. A lesão mitocondrial geralmente causa a formação de um canal de alta condutância, chamado poro de transição de permeabilidade mitocondrial, na membrana mitocondrial interna. Apesar de ser reversível nos estágios iniciais, este poro torna-se permanente caso o estímulo nocivo persista. Como a manutenção do potencial de membrana é crítico para a fosforilação oxidativa da mitocôndria, o poro de transição de permeabilidade mitocondrial significa uma sentença de morte para a célula. O dano mitocondrial pode ainda estar associado ao extravasamento do citocromoC (componente integral da cadeia de transporte de elétrons) no citosol. FLUXO INTRACELULAR DE CÁLCIO E PERDA DA HOMEOSTASIA DO CÁLCIO Os íons cálcio são importantes mediadores da lesão celular. A isquemia e certas toxinas causam um aumento inicial da concentração de cálcio no citosol devido ao influxo de Ca 2+ através da membrana plasmática e liberação do Ca 2+ das mitocôndrias e do retículo endoplasmático. Esse aumento intracelular de Ca 2+ , por sua vez, ativa várias enzimas que possuem efeitos celulares deletérios em potencial: ATPases (reduzindo ainda mais os níveis de ATP), fosfolipases e as endonucleases. O aumento de níveis intracelulares Ca 2+ também causa um aumento na permeabilidade mitocondrial e induz a apoptose. ACÚMULO DE RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO As células geram energia reduzindo o oxigênio molecular em água. Durante este processo, pequenas quantidades de formas reativas do oxigênio parcialmente reduzidas são produzidas como um produto não desejado da respiração mitocondrial. Algumas dessas formas são radicais livres que danificam os lipídios, as proteínas e os ácidos nucléicos. Elas são chamadas de espécies reativas de oxigênio. Um desequilíbrio entre os sistemas de geração e eliminação de radicais livres causam um estresse oxidativo, condição que tem sido associada com a lesão celular vista em muitas condições patológicas. Os radicais livres são espécies químicas que possuem um único elétron sem um par correspondente na órbita eletrosférica externa. A energia criada por essa configuração instável é liberada através de reações com moléculas adjacentes (como proteínas, lipídios, carboidratos ou ácido nucléicos). Os radicais livres podem ser criados nas células de várias maneiras: Absorção de energia radiante (como luz ultravioleta, raios X, radiações ionizantes); Metabolismo enzimático de substâncias químicas exógenas ou drogas; As reações de redução-oxidação que ocorrem durante os processos metabólicos normais. Metais de transição como o ferro e o cobre que doam ou aceitam elétrons livres durante as reações intracelulares e catalisam a formação de radicais livres. O óxido nítrico (NO), importante mediador químico gerado por células endoteliais, macrófagos, neurônios e outros tipos celulares. Ele pode atuar como radical livre e também pode ser convertido a um ânion altamente reativo, como em NO2 e NO3 - . Os efeitos dessas espécies reativas são amplos, mas três reações são particularmente relevantes para a lesão celular: Peroxidação lipídica das membranas; Modificação oxidativa das proteínas; Lesões no DNA. OBS 6 : As células desenvolvem múltiplos mecanismos para remover os radicais livres reduzindo, assim, o grau de lesão. Os principais sistemas enzimáticos e não-enzimáticos que contribuem para a desativação das reações de radicais livres incluem: Antioxidantes que bloqueiam o início da formação dos radicais livres ou os inativa, cessando a lesão causada por eles. Exemplos incluem vitaminas lipossolúveis A e E, como o ácido ascórbico no citosol. O próprio ferro e o cobre podem catalisar a formação de espécies reativas de oxigênio. Uma série de enzimas que agem como sistema de recolhimento (eliminador) de radicais livres e que degradam peróxido de hidrogênio e ânion superóxido. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 7 www.medresumos.com.br DEFEITOS NA PERMEABILIDADE DA MEMBRANA A perda inicial da permeabilidade seletiva da membrana leva, finalmente, a um dano evidente da membrana, sendo uma característica consistente da maioria dos tipos de lesão celular. O dano à membrana pode afetar a mitocôndria, a membrana plasmática e outras membranas celulares. Nas células isquêmicas, os defeitos nas membranas podem resultar de uma série de eventos envolvendo a diminuição de ATP e a ativação das fosfolipases modulada pelo cálcio. Vários mecanismos bioquímicos podem contribuir para o dano da membrana: disfunção mitocondrial; perda dos fosfolipídios de membrana; anormalidades do citoesqueleto; espécies reativas de oxigênio; produtos de degradação de lipídios; etc. TIPOS DE LESÕES CELULARES IRREVERSÍVEIS Estímulos nocivos persistentes ou excessivos levam a célula a cruzar o limiar da lesão irreversível. A lesão irreversível, na maioria dos casos, está associada à morte celular. Esta morte pode ser causada, entre outros motivos, por rompimento da membrana celular, por edema lisossomal, por vacuolização das mitocôndrias com redução da capacidade de gerar ATP, etc. Estruturas laminares compostas de grandes massas de fosfolipídios (as figuras de mielina) derivadas das membranas danificadas das organelas e da membrana plasmática aparecem inicialmente durante o estágio reversível e se tornam mais pronunciadas nas células que sofreram dano irreversível. Vale salientar também que, entre essas lesões irreversíveis, podemos destacar três lesões que acometem o núcleo celular, o que de forma indireta, interfere na maquinaria biológica da célula. São as seguintes: Picnose celular: condensação generalizada do núcleo, o qual passa a apresentar um aspecto puntiforme. Além do encolhimento do núcleo, percebe-se um aumento da basofilia da cromatina. Cariorréxis: fragmentação do núcleo e do material genético por ele abrigado. Cariólise: dissolução do material genético, fazendo com que o núcleo apresente um aspecto pálido. É caracterizada por uma diminuição da basofilia da cromatina, alteração que possivelmente reflete a atividade da DNAse. MORTE CELULAR Células que sofreram lesões irreversíveis invariavelmente sofrem alterações morfológicas que são reconhecidas como morte celular. Existem dois tipos de morte celular, a necrose e a apoptose, que diferem quanto a sua morfologia, mecanismos e papéis que desempenham nas doenças e fisiologia. Enquanto que a necrose é sempre um processo patológico, a apoptose ocorre em várias funções normais e não está necessariamente associada à lesão celular. Cabe ainda diferenciar a autólise das demais modalidades de morte celular. Necrose: ocorre quando o dano às membranas é muito severo, de modo que as enzimas lipossômicas entram no citoplasma e digerem a célula e os componentes celulares extravasam. Admite-se que um tecido seja classificado como necrosado quando este representa apenas uma área restrita que se encontra circundando por tecido vivo, ou seja, um tecido necrosado se restringe a apenas uma área de necrose contida em um organismo Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 8 www.medresumos.com.br vivo. É caracterizada ainda por causar inflamação no tecido circunjacente. Ex: o infarto do miocárdio gera uma área restrita de tecido morto no contexto de um organismo vivo. A necrose é sempre causada por um fator externo e patológico, como uma isquemia, por exemplo. Apoptose: ocorre quando os estímulos nocivos danificam o DNA, o qual induz a dissolução nuclear sem perda total da integridade das membranas. A apoptose é, portanto, a via de morte celular que é induzida por um programa intracelular altamente regulado, no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu DNA nuclear e as proteínas citoplasmáticas. A apoptose, diferentemente da necrose, é causada por fatores internos, caracterizados por uma autoprogramação de destruição celular. As enzimas envolvidas com a apoptose são as chamadas caspases. Diferentemente da necrose, não causa inflamação. Autólise: destruição da massa celular que ocorre post-mortem. NECROSE Depois de instalada a isquemia e a carência de ATP, e depois que a célula tenha sofrido qualquer mecanismo de lesão irreversível, o tecido entra em necrose. A massa de células em necrose pode apresentar diversos padrões morfológicos: Necrose coagulativa: acontece principalmente nos órgãos parenquimatosos (sólidos). Implica a preservação do contorno básico da célula por pelo menos alguns dias. Os tecidosafetados apresentam uma textura firme, de modo que as células que o compõem apresentem uma delimitação visível, uma vez que suas proteínas estruturais não sofreram ação de hidrolases. Presumivelmente, a lesão ou o aumento subsequente da acidose intracelular desnatura não somente as proteínas estruturais, mas também as enzimas, bloqueando, assim, a proteólise celular. Ex: no infarto agudo do miocárdio, as células acidófilas, coaguladas, sem núcleo podem persistir por semanas. Finalmente, as células do miocárdio necrosadas são removidas por fragmentação e fagocitose dos restos celulares por leucócitos removedores e pela ação de enzimas lisossômicas proteolíticas trazidas pelos leucócitos que migram para a região. Este tipo de necrose é característica geral dos tecidos quando submetidos à morte por hipóxia, exceto as células que compõem o tecido nervoso. Necrose liquefativa: neste tipo de necrose, independente da patogenia, a liquefação digere completamente as células mortas. O resultado final é a transformação do tecido em uma massa viscosa de odor e cor característica. Se o processo for iniciado por uma inflamação aguda, o material geralmente é um amarelo cremoso devido a presença de leucócitos mortos, sendo chamado de pus. Ex: é comum este tipo de necrose em certas infecções bacterianas focais ou fúngicas; por razões desconhecidas, a morte das células nervosas leva a este tipo de necrose. Abcessos cheios de secreção purulenta é exemplo de necrose liquefativa. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 9 www.medresumos.com.br Necrose caseosa: do latim, caseus = queijo. É uma forma distinta de necrose coagulativa, encontrada mais frequentemente em focos de tuberculose. O termo caseosa é derivado da aparência macroscópica semelhante a queijo branco da área de necrose. Ao contrário da necrose de coagulação, a arquitetura está completamente destruída. Esteatonecrose (necrose gordurosa): descreve áreas de destruição de gordura que ocorre tipicamente como resultado da liberação de lípases pancreáticas ativadas no parênquima pancreático e na cavidade peritoneal (como o que ocorre na pancreatite aguda). Este extravasamento faz com que enzimas pancreáticas ativadas quebrem as membranas dos adipócitos e os ésteres de triglicerídeos contidos nestas células. Os ácidos graxos liberados se combinam com o cálcio e produzem áreas brancas visíveis (saponificação) que permitem que o cirurgião e o patologista identifiquem as lesões (por eles chamados de lesões em pingo de vela). Necrose gangrenosa: é causada por uma isquemia periférica e acomete, na maioria das vezes, os membros (como na diabetes; aterosclerose; Síndrome de Fournier, que é a gangrena perineal). A gangrena apresenta um odor forte e característico pois na região necrosada se desenvolvem bactérias Clostridium perfringens. Existem dois tipos de gangrena: a gangrena úmida (ocorre quando a necrose de coagulação é modificada pela ação de liquefação das bactérias e os leucócitos que são atraídos para a região) e a gangrena seca (ocorre quando predominam os fenômenos coagulativos). Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 10 www.medresumos.com.br APOPTOSE A apoptose é uma via de morte celular, induzida por um programa de suicídio estritamente regulado no qual as células destinadas a morrer ativam enzimas que degradam seu próprio DNA e as proteínas nucleares e citoplasmáticas. A membrana plasmática da célula apoptótica permanece intacta, porém seus fragmentos tornam-se alvos para os fagócitos. Entretanto, a morte celular por essa via não induz uma reação inflamatória no hospedeiro já que esses fragmentos são removidos antes de extravasarem. A apoptose serve para eliminar células potencialmente prejudiciais ou que tenham sobrevivido mais que sua utilidade e também pode ser um evento patológico, quando as células são lesadas de modo irreparável. Causas fisiológicas da apoptose: Destruição programada de células durante a embriogênese; Involução de tecidos hormônios-dependentes sob privação de hormônio; Perda celular em populações celulares proliferativas; Morte de células que já tenham cumprido seu papel, como os neutrófilos na resposta inflamatória aguda e os linfócitos, ao término da resposta imune; Eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos; Morte celular induzida por linfócitos T citotóxicos (um mecanismo de defesa contra viroses). Causas patológicas da apoptose: Lesão de DNA (radiação, as drogas citotóxicas anticâncer, os extremos de temperatura, hipóxia); Acúmulo de proteínas anormalmente dobradas; Lesão celular em certas infecções; Atrofia patológica no parênquima de órgãos após obstrução de ducto. MECANISMO DA APOPTOSE A apoptose resulta da ativação de enzimas chamadas caspases (assim chamadas porque são cisteína proteases que clivam proteínas depois dos resíduos aspárticos). A ativação das caspases depende de um equilíbrio finamente sintonizado entre vias moleculares pró e antiapoptóticas. Duas vias distintas convergem para a ativação de caspase: via mitocondrial e via receptor de morte. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 11 www.medresumos.com.br Via Mitocondrial (Intrínseca) da Apoptose: As mitocôndrias contêm uma série de proteínas que são capazes de induzir apoptose, entre elas incluem o citocromo c e proteínas que neutralizam inibidores endógenos da apoptose. Quando as células são privadas de fatores de crescimento e outros sinais de sobrevivência ou ocorrem lesões no DNA, um grupo de sensores é ativado. Esses sensores são membros da família Bcl-2 (que controla a permeabilidade da mitocôndria), as chamadas “proteínas BH3”. Eles ativam, por sua vez, dois membros pró-apoptóticos das famílias chamadas Bax e Bak, que se dimerizam e se inserem dentro da membrana mitocondrial, formando canais através dos quais o citocromo c e outras proteínas mitocondriais extravasam para o citosol. O citocromo c, em conjunto com alguns cofatores, ativa a caspase 9. Outras proteínas que extravasam das mitocôndrias bloqueiam as atividades dos antagonistas das caspases, os quais funcionam como inibidores fisiológicos da apoptose. O resultado final é a ativação da cascata de caspases, levando, finalmente, à fragmentação nuclear. Via Receptor de Morte da Apoptose (Extrínseca): Muitas células expressam moléculas de superfície, chamadas receptores de morte, que disparam a apoptose, cuja maioria são membros da família do fator de necrose tumoral (TNF) que contêm em suas regiões citoplasmáticas um “domínio de morte”. Os receptores de morte prototípicos são do tipo TNF I e Fas (CD95). O ligante de Fas (Fas-L) é uma proteína de membrana expressa, principalmente, em linfócitos T ativados. Quando essas células T reconhecem os alvos que expressam Fas, as moléculas Fas são ligadas em reação cruzada pelo Fas-L e proteínas de ligação adaptadoras via domínio de morte. Estas, por sua vez, recrutam e ativam a caspase 8. A via receptor de morte está envolvida na eliminação de linfócitos autorreativos e na eliminação de células-alvo por alguns linfócitos T citotóxicos. Ativação e Função das Caspases: As vias mitocondrial e de receptor de morte levam à ativação de caspases desencadeantes, caspase 9 e 8, respectivamente. As formas ativas dessas enzimas são produzidas e clivam outra série de caspases chamadas de caspases executoras. Essas caspases ativadas clivam numerosos alvos, culminando na ativação das nucleases, que degradam as nucleoproteínas e o DNA. As caspases degradam também os componentes da matriz nuclear e do citoesqueleto, promovendo a fragmentação das células. Remoção das Células Apoptóticas: Nas células apoptóticas a Fosfatidilserina move-se para fora e é expressa no folheto externo da membrana, onde é reconhecida pelos macrófagos, levando à fagocitose das células. As células que estão morrendopor apoptose secretam fatores solúveis que também recrutam os fagócitos. Isso facilita a remoção imediata das células mortas, antes que sofram uma segunda lesão de membrana e liberem seus conteúdos celulares (que pode resultar em inflamação). Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 12 www.medresumos.com.br INFLAMAÇÃO AGUDA A inflamação é uma reação complexa a vários agentes nocivos, como os microrganismos e células danificadas, geralmente necróticas, que consiste de respostas vasculares, migração e ativação de leucócitos e reações sistêmicas. A principal característica do processo inflamatório é, portanto, a reação dos vasos sanguíneos, que leva ao acúmulo de fluido e leucócitos nos tecidos extravasculares. A resposta inflamatória está intimamente associada a um processo de reparo. O processo inflamatório é responsável por destruir, diluir ou isolar o agente nocivo, além de desencadear uma série de eventos que tentam curar e reconstruir o tecido danificado. Durante a fase de reparação, o tecido danificado é substituído por meio da regeneração de células parenquimatosas nativas, pelo preenchimento com tecido fibroso (cicatrização) ou, como é comum, por uma combinação desses dois processos. A inflamação é fundamentalmente um mecanismo de defesa do organismo, cujo objetivo final é a eliminação da causa inicial da lesão celular e das consequências de tal lesão. Entretanto, a inflamação e o reparo podem ser potencialmente prejudiciais: a última fase do processo inflamatório consiste em lesão tecidual e necrose, o que não condiz em um resultado satisfatório. Por este motivo, existe o comércio farmacêutico dos medicamentos anti- inflamatórios, os quais devem agir, preferencialmente, nesta última fase danosa, controlando as sequelas danosas da inflamação sem interferir em seus efeitos benéficos. A resposta inflamatória consiste em dois componentes principais: uma reação vascular e uma reação celular (neutrófilos, monócitos, eosinófilos, basófilos e plaquetas). A inflamação pode ser classificada ainda em aguda e crônica. A inflamação aguda se inicia rapidamente (em alguns segundos ou minutos) e tem uma duração relativamente curta, de alguns minutos a várias horas ou alguns dias. Suas principais características são a exsudação de fluido e proteínas plasmáticas (edema) e a migração de leucócitos, predominantemente de neutrófilos. A inflamação crônica tem uma duração maior e está histologicamente associada à presença de linfócitos e macrófagos, à proliferação de vasos sanguíneos, fibrose e necrose tissular. Não é obrigado ocorrer a evolução de uma inflamação aguda para uma fase crônica. As reações vasculares e celulares da inflamação aguda e da crônica são mediadas por fatores químicos derivados de proteínas ou células plasmáticas e são produzidos ou ativados pelo estímulo inflamatório. Neste capítulo, será dada ênfase ao mecanismo da inflamação aguda. HISTÓRICO Apesar de as características clínicas da inflamação serem descritas em papiros egípcios (datados de aproximadamente 3000 a.C.), Celso, um escritor romano do século I d.C., foi o primeiro a listar os quatro sinais cardinais da inflamação (Sinais Cardinais de Celso): rubor (hiperemia), tumor (edema), calor (aumento da temperatura local) e dor (algia). Esses sinais são tipicamente mais proeminentes na inflamação aguda do que na crônica. Um quinto sinal clínico (sinal de Virchow), a perda da função, foi posteriormente adicionado por Virchow. Apenas no período do renascimento, em 1793, o cirurgião escocês John Hunter notou que a inflamação não é uma doença, mas uma resposta benéfica e inespecífica do organismo que tem o intuito de debelar a permanência do hospedeiro nocivo. NOÇÕES GERAIS SOBRE INFLAMAÇÃO AGUDA Clinicamente, o a resposta inflamatória aguda é inespecífica, ou seja, para qualquer que seja o agente causador, o processo é estereotipado (podendo variar apenas de intensidade). A inflamação aguda é uma resposta rápida a um agente nocivo encarregada de levar mediadores da defesa do hospedeiro (leucócitos e proteínas plasmáticas) ao local da lesão. A inflamação aguda possui três fases principais: (1) alterações no calibre vascular, que levam a um aumento no fluxo sanguíneo; (2) alterações estruturais na microcirculação, que permitem que proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação; (3) emigração dos leucócitos da microcirculação, seu acúmulo no foco de lesão e sua ativação para eliminar o agente nocivo. 1. Alteração vascular e do fluxo: são os primeiros sinais evidentes no foco inflamatório, no intuito de aumentar o fluxo sanguíneo local para aumentar, deste modo, a demanda de células inflamatórias. Esta fase é guiada, praticamente, pela liberação de histamina e serotonina. 2. Aumento da permeabilidade vascular: a dilatação do vaso gera um aumento na permeabilidade vascular daquela região acometida pelo processo inflamatório. Além da ação da histamina e da serotonina, está fase é caracterizada pela ação das proteínas do complemento (C3a e C5a). 3. Exsudação leucocitária: processo pelo qual os leucócitos (mais especificamente, nesta fase inicial, o polimorfonuclear neutrófilo) realizam a marginação, rolamento, adesão e diapedese (migração) para alcançar o tecido inflamado. Toda esta fase é guiada pela ação das selectinas, integrinas e fatores quimiotáticos. Arlindo Ugulino Netto. PATOLOGIA 2016 Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 13 www.medresumos.com.br OBS: A inflamação aguda é, portanto, um evento vásculo-exsudativo. O extravasamento de fluido, proteínas e células sanguíneas do sistema vascular para o tecido intersticial ou as cavidades corporais é chamado de exsudação. Um exsudato é um fluido inflamatório extravascular que possui alta concentração de proteínas e fragmentos celulares (apresentando alta densidade). Por outro lado, um transudato é um fluido com pequeno teor proteico (sendo que a maior parte é composta por albumina) e de baixa densidade. Ele é essencialmente um ultrafiltrado do plasma sanguíneo através da parede vascular sem que haja um aumento na permeabilidade vascular. O edema significa um excesso de fluido no interstício ou nas cavidades serosas; ele pode ser um exsudato ou um transudato. O pus, ou exsudato purulento, é um exsudato rico em leucócitos (neutrófilos, em sua maioria), fragmentos de células mortas e, em muitos casos, microrganismos. ESTÍMULOS PARA A INFLAMAÇÃO AGUDA As reações inflamatórias agudas são desencadeadas por vários estímulos: Infecções e toxinas microbianas; Trauma (contuso ou penetrante); Agentes físicos e químicos (lesão térmica, queimaduras ou congelamento; radiação; etc.) Necrose tissular; Corpos estranhos; Reações imunológicas (também chamadas de reações de hipersensibilidade) ALTERAÇÕES VASCULARES Por definição, a inflamação é a reposta de um tecido vivo vascularizado a uma agressão. No caso da inflamação aguda, seriam os fenômenos vasculares que acontecem nas primeiras horas da inflamação. Já que os dois principais mecanismos da defesa do hospedeiro contra os microrganismos (anticorpos e leucócitos) se encontram normalmente na corrente sanguínea, os fenômenos vasculares desempenham um papel de extrema importância na inflamação aguda. As alterações vasculares da inflamação aguda acontecem por meio dos seguintes fenômenos: Alterações no fluxo e calibre vasculares (alterações hemodinâmicas): essas alterações se iniciam logo após a lesão e se desenvolvem em graus variáveis dependendo de sua gravidade. As alterações são as seguintes: vasodilatação (o que leva a um aumento focal do fluxo sanguíneo, gerando o calor e o rubor) induzida por fatores como a histamina, serotonina, leucotrienos e neuropeptídio substância P; aumento da viscosidade sanguínea (devido a maior presença de hemácias na região); acúmulo de leucócitos (especialmente neutrófilos) na região. Aumento da permeabilidade vascular(extravasamento vascular): o aumento da permeabilidade vascular, levando ao extravasamento de fluido rico em proteínas (exsudato) para o tecido extravascular, é uma característica fundamental da inflamação aguda. A vasodilatação (que aumenta o espaço entre as células endoteliais) e a perda de proteínas do plasma (reduzindo a pressão osmótica no fluido intravascular e aumentando no fluido intersticial) são dois fatores que acarretam no extravasamento acentuado de fluido dos vasos, levando ao seu acúmulo no interstício, caracterizando o edema. Exsudação leucocitária: são os eventos celulares que compõem a inflamação aguda. Os leucócitos são as células da linhagem branca sanguínea, ou seja: linfócitos, monócitos (que em nível intersticial, passa a ser chamado de macrófago), polimorfonucleares (neutrófilos, acidófilos e basófilos). A primeira célula a se envolver no processo inflamatório agudo é o polimorfonuclear neutrófilo. Os eventos celulares serão detalhados logo a seguir. OBS²: Modelo de Starling. Sabe-se que o sangue que chega na microcirculação pelo lado arterial (arteríolas) apresenta cerca de 32 mmHg em pressão oncótica, sendo maior que a pressão hidrostática do fluido intersticial. Neste momento, a tendência do líquido vascular é de sair do vaso. Já na região venosa da microcirculação (vênulas), como a pressão oncótica é muito menor que a pressão hidrostática, a tendência do líquido é voltar à luz do vaso. O restante que não retornou, é drenado pela circulação linfática. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 14 www.medresumos.com.br EVENTOS CELULARES (EXTRAVASAMENTO DE LEUCÓCITOS E FAGOCITOSE) Uma das funções mais essenciais da inflamação é o encaminhamento de leucócitos à área lesada e a ativação que desempenham suas funções normais de defesa do hospedeiro. A sequência de eventos na jornada dos leucócitos do lúmen vascular para o tecido intersticial (extravasamento ou exsudação leucocitária: mecanismo pelo qual os polimorfonucleares deixam o capilar para atingir o foco inflamatório), pode ser dividida nas seguintes etapas: 1. No lúmen, por meio da emissão de moléculas sinalizadoras pelas células endoteliais, os polimorfonucleares passam pelas seguintes etapas: marginação, rolamento (processo induzido pelas selectinas, que garantem uma maior eficácia neste processo) e adesão ao endotélio (mediado pelas integrinas). Vale salientar que o endotélio vascular normalmente não prende as células circulantes nem impede sua passagem. Porém, na inflamação, o endotélio precisa ser ativado para permitir que ele se ligue aos leucócitos, sendo este o passo inicial para que depois eles saiam dos vasos; 2. Trasmigração (diapedese) através do endotélio; 3. Migração nos tecidos intersticiais em direção ao estímulo quimiotático. MARGINAÇÃO, ROLAMENTO, ADESÃO E TRANSMIGRAÇÃO LEUCOCITÁRIA No sangue que flui normalmente através das vênulas, os eritrócitos estão confinados a uma coluna axial central, deslocando os leucócitos na direção da parede vascular. Como logo no início da inflamação ocorre uma diminuição da velocidade do fluxo sanguíneo (estase), as condições hemodinâmicas mudam e aumenta o número de leucócitos na periferia do fluxo, próximo à superfície vascular. Esse processo de acúmulo dos leucócitos é chamado de marginação. Subsequentemente, os leucócitos, inicialmente uma pequena quantidade seguida de um grande aumento desse número, vão rolando aos saltos pelo endotélio, aderindo transitoriamente a ele (processo chamado de rolamento) e finalmente param em um determinado ponto, onde aderem firmemente (processo chamado de adesão). O endotélio pode ficar virtualmente coberto de leucócitos, o que é chamado de pavimentação. A adesão leucocitária e a transmigração são reguladas principalmente pela ligação de moléculas de adesão complementares no leucócito e na superfície endotelial, e pelos mediadores químicos (quimiotoxinas e determinadas citocinas) que afetam esses processos modulando a expressão na superfície ou a avidez dessas moléculas de adesão. Os receptores de adesão envolvidos pertencem a quatro famílias moleculares: as selectinas (P- selectina, E-selectina); a superfamília das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM- 1); as integrinas (glicoproteínas como a Mac-1 e VLA-4); e as glicoproteínas semelhantes à mucina (como o heparan sulfato). QUIMIOTAXIA Após o extravasamento, os leucócitos migram nos tecidos em direção ao local da lesão por um processo chamado de quimiotaxia, cuja definição mais simples é: locomoção ao longo de um gradiente químico gerado por mediadores produzidos no processo inflamatório. Tanto substancias exógenas quanto endógenas podem agir como quimiotáticos. Os agentes exógenos mais comuns são os produtos bacterianos (como os peptídeos que possuem o N-formil-metionina terminal; outros são de natureza lipídica). Agentes quimiotáticos endógenos, que serão abordados detalhadamente mais adiante, incluem vários Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 15 www.medresumos.com.br mediadores químicos, como: componentes do sistema complemento (ver OBS³ mais adiante), especialmente o C5a e C3a; produtos da via da lipoxigenase, especialmente o leucotrieno B4 (LTB4); e citocinas, especialmente as que pertencem à família das quimiocinas (como o IL-8, por exemplo). Todos os agentes quimiotáticos mencionados se unem a receptores específicos ligados à proteína G (GPCRs), que atravessam a membrana sete vezes, na superfície dos leucócitos. Os sinais iniciados por esses receptores resultam no recrutamento das proteínas G e na ativação de várias moléculas efetoras, incluindo a fosfolipase C (PLCγ) e a fosfoinositol-3 cinase (PI3K). A PLCγ e a PI3K atuam no fosfolipídio inositol da membrana e geram mensageiros lipídicos secundários que aumentam o cálcio citosólico e ativam pequenas GTPases (da família Rac/Rho/cdc42), responsáveis, entre outras funções, por induzir a polimerização da actina do citoesqueleto celular. Desta maneira, os leucócitos são capazes de se locomover estendendo pseudópodes até o foco inflamatório. OBS³: O sistema complemento é um grupo de 20 proteínas (e os produtos de suas clivagens) que são encontradas em maior concentração no plasma. Este sistema será mais detalhado na seção Mediadores Químicos da Inflamação. Dentre as proteínas, existem as chamadas C5 e C3, que são clivadas em C5b e C5a, e C3b e C3a. As proteínas C5a e C3a são anáfilotoxinas que promovem fenômenos vasculares (induzindo a liberação de histamina, realizando vasodilatação) além de serem fortes agentes quimiotáticos para neutrófilos, monócitos, eosionófilos e basófilos. OBS 4 : O ácido úrico (produto do metabolismo das purinas) é um cristal que tem a capacidade de ativar o sistema complemento. Isso significa que o ácido úrico é capaz de desencadear todo aquele processo da cascata de ativação das proteínas do complemento, inclusive a função quimiotática de alguns de seus produtos, recrutando células inflamatórias para a região. Como os polimorfonucleares não apresentam uricases, eles não são capazes de destruir este cristal, o qual passa a se depositar gradativamente no organismo, geralmente nas regiões articulares e tendinosas, caracterizando o quadro clínico conhecido como atrite gotosa (ou, simplesmente, gota). ATIVAÇÃO LEUCOCITÁRIA Micro-organismos, produtos de células necróticas, complexos antígeno-anticorpo e citocinas, incluindo os fatores quimiotáticos, induzem várias respostas nos leucócitos que são parte de suas funções de defesa (neutrófilo e monócito/macrófago) e são incluídos sob a rubrica de ativação linfocitária. A ativação leucocitária resulta de várias vias de sinalização iniciadas nos leucócitos, gerando um aumento na concentração de Ca 2+ no citosol e na ativação de enzimas como a proteíno-cinase C e a fosfolipase A2. As respostas funcionais induzidas na ativação dos leucócitos incluem: Produção de metabólitos do ácido araquidônico(resultante da ativação da fosfolipase A2 e do cálcio intracelular). Desgranulação e secreção de enzimas lisossomais e ativação do surto oxidativo; Secreção de citocinas, que amplificam e regulam as reações inflamatórias; Modulação das moléculas de adesão leucocitária. OBS 5 : Os leucócitos apresentam vários receptores de superfície que estão envolvidos em sua ativação: receptores Toll- like (desempenham um papel essencial na resposta celular aos lipopolissacarídeos bacterianos e nucleotídeos); vários receptores ligados à proteína G que atravessam a membrana sete vezes e reconhecem os microrganismos e alguns mediadores produzidos em reposta a infecções e lesão tecidual; receptores expressos por células fagocíticas para as citocinas que são produzidas durante a resposta imunológica; receptores para as opsoninas que promovem a fagocitose de microrganismos cobertos por diversas proteínas e encaminham os sinais que ativam a fagocitose. FAGOCITOSE A fagocitose e a liberação de enzimas pelos neutrófilos e macrófagos são responsáveis pela eliminação de agentes nocivos, constituindo, assim, dois dos maiores benefícios derivados do acúmulo de leucócitos no foco inflamatório. A fagocitose envolve três etapas distintas, mas relacionadas entre si: Reconhecimento e ligação: apesar de os neutrófilos e os macrófagos serem capazes de capturar bactérias e materiais estranhos sem a ligação de receptores específicos, a fagocitose de microrganismos e células mortas é tipicamente iniciada pelo reconhecimento das partículas por receptores expressos na superfície dos leucócitos (como os receptores de manose, açúcar que constitui moléculas encontradas na parede celular das bactérias). A eficácia da fagocitose é extremamente aumentada quando o organismo está opsonizado por proteínas específicas (opsoninas, como o C5a e C3a) para as quais as células fagocitárias expressam receptores de alta afinidade. Captura: a ligação de uma partícula ao receptor de um leucócito fagocitário inicia o processo de fagocitose: extensões do citoplasma (pseudópodes) se estendem em torno da partícula até engolfá-la em um fagossomo criado pela membrana plasmática da célula. Morte e degradação: a destruição do microrganismo é desempenhada em grande parte por mecanismos dependentes de oxigênio. A fagocitose estimula o surto de consumo de oxigênio, glicogenólise, aumento da oxidação da glicose e a produção de intermediários reativos do oxigênio (espécies reativas do O2). Depois que os microrganismos são mortos, eles são degradados dentro dos fagolisossomos pelas hidrolases armazenadas nos lisossomos. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 16 www.medresumos.com.br TÉRMINO DA RESPOSTA INFLAMATÓRIA É de se esperar que um sistema de defesa do hospedeiro tão potente, com sua capacidade inerente de causar dano tecidual, precise de um controle rígido para minimizar o dano. Em parte, a inflamação diminui simplesmente porque os seus mediadores têm uma meia-vida curta, são degradados após serem liberados e são produzidos em surtos rápidos, somente enquanto o estímulo persiste. Além disso, vários sinais que atuam ativamente para terminar a reação são produzidos (como os derivados do ácido araquidônico, lipoxinas anti-inflamatórias). MEDIADORES QUÍMICOS DA INFLAMAÇÃO Os mediadores se originam de proteínas plasmáticas ou de células envolvidas no processo inflamatório. Os mediadores derivados do plasma (como as proteínas do complemento, as cininas, etc.) estão presentes no plasma na forma de precursores que devem ser ativados, geralmente por meio de uma série de clivagens proteolíticas. Os mediadores derivados de células normalmente estão armazenados em grânulos intracelulares que precisam ser secretados (como a histamina nos grânulos dos mastócitos) ou são sintetizados de novo (prostaglandinas, citocinas) em resposta a um estímulo. A produção de mediadores ativos é desencadeada por produtos microbianos ou por proteínas do hospedeiro, tais como as proteínas do complemento. A maioria dos mediadores desempenha sua atividade biológica ligando-se, inicialmente, a receptores específicos nas células alvo. Já outros, possuem atividade enzimática direta (como as proteases lisossomais). Um mediador pode, por si só, estimular a liberação de outros mediadores pelas células-alvo. Uma vez ativados e liberados pelas células, a maioria desses mediadores têm uma meia vida curta. OBS 6 : A maioria dos mediadores tem o potencial para causar efeitos danosos. AMINAS VASOATIVAS As duas aminas, histamina e serotonina, são especialmente importantes pois são armazenadas nas células, estando entre os primeiros mediadores a serem liberados durante a inflamação. Histamina: está distribuída por todos os tecidos, sendo que os mastócitos são sua fonte principal. A histamina pré-formada está presente nos grânulos dos mastócitos e é liberada pela degranulação dessas células em resposta a vários estímulos: lesão física como trauma, frio ou calor; reações imunológicas envolvendo a ligação de anticorpos aos mastócitos; pelos fragmentos do complemento chamados de anafilatoxinas (C3a e C5a); proteínas leucocitárias que liberam histamina; neuropeptídios (como a substancia P); e citocinas (IL-1 e IL-8). Serotonina (5-hidroxitriptamina): é um mediador vasoativo pré-formado com ações semelhantes às da histamina. Está presente nas plaquetas e nas células enterocromafins. A liberação de serotonina (e histamina) das plaquetas é estimulada quando ocorre a agregação plaquetária após o contato com colágeno, trombina, difosfato de adenosina (ADP) e complexo antígeno-anticorpo. PROTEÍNAS PLASMÁTICAS Sistema complemento: é um conjunto de 20 proteínas (e seus produtos de clivagem) encontradas em maior concentração no plasma. É um sistema que atua tanto na resposta imune inata quanto na adquirida. As proteínas do complemento estão presentes no plasma na sua forma inativa, e são numeradas de C1 a C9. Muitas delas, quando ativadas, tornam-se proteínas proteolíticas que clivam outras proteínas do complemento, formando, assim, uma cascata capaz de gerar enorme amplificação enzimática. A etapa crítica no desenvolvimento das funções biológicas do complemento é a ativação do terceiro (e mais abundante) componente, o C3. A clivagem de C3 pode ser feita por três vias: a via clássica, que é desencadeada por fixação de C1 a um complexo antígeno-anticorpo (IgM e IgG); a via alternativa, que pode ser desencadeada por moléculas da superfície bacteriana, polissacarídeos complexos, veneno de cobra e outras substâncias, na ausência de anticorpos; e a via da lecitina, na qual a lecitina plasmática que liga manose se une a carboidratos nos microrganismos e ativa C1 diretamente. Independente da via envolvida nas etapas iniciais da ativação do complemento, todas levam à formação de uma enzima ativa chamada C3 convertase, que quebra a C3 em dois fragmentos funcionalmente distintos: C3a e C3b. O C3a é liberado e o C3b se liga covalentemente à célula ou molécula onde o complemento está sendo ativado. O C3b, então, liga a fragmentos gerados anteriormente para formar a C5 convertase, que cliva C5 em C5a e C5b. O fragmento C5b remanescente se liga aos componentes posteriores (C6 – 9), culminando com a formação do chamado complexo de ataque à membrana (MAC, composto de várias moléculas de C9). Além da lise celular por meio do MAC, tem-se ainda os efeitos dos fragmentos proteolíticos formados pela ativação desse sistema: Fenômenos vasculares. C3a, C5a e, em menor extensão, C4a, são produtos da clivagem dos componentes correspondentes do complemento que estimulam a liberação de histaminas pelos mastócitos, aumentando, assim, a permeabilidade vascular e causando vasodilatação. Por esta ação, elas são chamadas de anafilatoxinas (por terem efeitos semelhantes aos mediadores do mastócitos envolvidos na reação anafilática). O C5a também ativa a via da lipoxigenase do metabolismo doácido araquidônico nos neutrófilos e monócitos. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 17 www.medresumos.com.br Adesão, quimiotaxia e ativação dos leucócitos. O C5a (e o C3a) é um agente quimiotático potente para os neutrófilos, monócitos, eosinófilos e basófilos. Opsonização e fagocitose. O C3b e o produto de sua clivagem (iC3b), quando fixados a parede bacteriana, agem como opsoninas que facilitam a fagocitose por neutrófilos e macrófagos, os quais apresentam receptores de superfície para esses fragmentos do complemento. Sistema das cininas: o sistema das cininas gera peptídeos vasoativos a partir de proteínas plasmáticas. A ativação deste sistema resulta na liberação da bradicinina, um nonapeptídio vasoativo que aumenta a permeabilidade vascular e causa contração do músculo liso, dilatação de vasos sanguíneos e dor quando injetada na pele. Sistema da coagulação: este sistema e a inflamação são processos que estão intimamente relacionados. O sistema da coagulação está dividido em duas vias (a via intrínseca e a via extrínseca) que convergem, culminando na formação da fibrina. A trombina, enzima que cliva fibrinogênio, é a principal ligação entre o sistema da coagulação e a inflamação. METABÓLITOS DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS E LIPOXINAS Quando as células são ativadas por diversos estímulos, os lipídios em suas membranas são rapidamente remodelados para gerar mediadores lipídicos biologicamente ativos, os quais funcionam como sinais intracelulares ou extracelulares que afetam diversos processos biológicos, incluindo a inflamação e a homeostasia. O ácido araquidônico é um ácido graxo poli-insaturado contendo 20 átomos de carbono (ácido 5,8,11,14- eicosatetraenoico) derivado da dieta ou da conversão do ácido graxo essencial, ácido linoleico. Ele não se encontra livre na célula, mas na forma esterificada de fosfolipídio de membrana, sendo liberado desta forma quando sofre a ação da fosfolipase A2, que pode ser ativada por fatores físicos, químicos e mecânicos ou por outros mediadores (como a C5a). Os metabólitos do ácido araquidônico (também chamados de eicosanoides) são sintetizados por duas classes de enzimas: as cicloxigenases (gerando prostaglandinas e tromboxanos) e as lipoxigenases (leucotrienos e lipoxinas). Estes eicosanoides se unem aos receptores ligados à proteína G de vários tipos celulares e podem mediar virtualmente cada passo da inflamação. A cicloxigenase e a lipoxigenase produzem mediadores diferentes a partir do ácido araquidônico: Via da cicloxigenase: iniciada por duas enzimas diferentes (COX-1: constitutivamente expressa; e a COX-2: enzima cuja produção é induzida pelo processo inflamatório; admite-se ainda a COX-3: presente no centro termoregulador do hipotálamo), leva a geração das prostaglandinas. As mais importantes no processo inflamatório são PGE2, PGD2, PGF2α, PGI2 (prostaciclina) e a TxA2 (tromboxano). Note que o número indicado em cada representação significa o número de ligações duplas no composto. O TxA2, um potente agente de agregação plaquetária e vasoconstrictor, é instável e rapidamente convertido na sua forma inativa (TxB2). A prostaciclina (PGI2) é um vasodilatador e um potente inibidor da agregação plaquetária; também potencializa o aumento da permeabilidade e o efeito quimiotático de outros mediadores. As prostaglandinas também estão envolvidas na patogenia da dor e da febre. A PGE2 causa hiperalgesia, pois torna a pele sensível aos estímulos dolorosos. A PGD2, junto a PGE2 e PGF2α, causa vasodilatação e aumenta a permeabilidade das vênulas pós- capilares, potencializando, assim, o edema. OBS 5 : Vale salientar, entretanto, que a COX-1 é responsável não somente pela produção de prostaglandinas envolvidas na inflamação, mas também atua na homeostasia (como no balanço hidroeletrolítico nos rins e do tônus vascular basal). Por outro lado, a COX-2 só estimula a produção de prostaglandinas envolvidas na reação inflamatória. Os anti- inflamatórios não-esteroidais agem no intuito de inibir essas duas enzimas, ou seja, são inibidores da cicloxigenase (como a aspirina). Seria interessante, portanto, o uso de inibidores seletivos da COX-2, para evitar a inibição da COX-1, importante no processo de homeostasia. Via da lipoxigenase: os produtos iniciais são gerados por três lipoxigenases diferentes que só estão presentes em algumas células. A 5-lipoxigenase (5-LO) é a enzima predominante nos neutrófilos. Os leucotrienos, além de potentes agentes quimiotáticos e ativadores das respostas dos neutrófilos, são muito mais potentes do que a histamina com relação ao aumento da permeabilidade vascular e broncoespasmo. FATOR DE ATIVAÇÃO DAS PLAQUETAS (PAF) O PAF é outro mediador bioativo derivado dos fosfolipídios que exerce suas ações através de um receptor ligado a uma única proteína G e seus efeitos são regulados por uma família de PAF acetil-hidrolases. Vários tipos celulares, incluindo plaquetas, basófilos (e mastócitos), neutrófilos, monócitos/macrófagos e células endoteliais, podem produzir PAF. Além da estimulação das plaquetas, o PAF causa vasoconstrição e broncodilatação. Ele também causa um aumento da adesão leucocitária no endotélio (aumentando a agregação dos leucócitos mediada pelas integrinas), quimiotaxia, degranulação e surto oxidativo. Assim, o PAF pode desencadear a maioria dos principais acontecimentos da inflamação. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 18 www.medresumos.com.br CITOCINAS E QUIMIOCINAS As citocinas são proteínas produzidas por vários tipos celulares (principalmente linfócitos e macrófagos ativados, mas também células do endotélio) que modulam a função de outros tipos celulares. Fator de Necrose Tumoral (TNF) e Interleucina-1 (IL-1): são duas principais citocinas que participam do processo inflamatório. Elas são produzidas principalmente pelos macrófagos ativados. A secreção de TNF e IL-1 pode ser estimulada por endotoxina e outros produtos microbianos, complexos imunes, lesão física e vários tipos de estímulos inflamatórios. No endotélio, eles induzem a síntese de moléculas de adesão endotelial e mediadores químicos, incluindo outras citocinas e quimiocinas, fatores de crescimento, eicosanoides e óxido nítrico (NO). A IL-1 e o TNF (assim como o IL-6) induzem as respostas sistêmicas da fase aguda associadas a infecções ou traumas (como febre, perda de apetite, sono de ondas lentas, etc.). Quimiocinas: são uma família de proteínas pequenas que agem primariamente como quimiotáticos para tipos específicos de leucócitos. As quimiocinas exercem sua atividade ligando-se a receptores transmembrana ligados à proteína G. ÓXIDO NÍTRICO O NO, um mediador pleiotrópico da inflamação, foi descoberto como um fator liberado pelas células endoteliais que causava vasodilatação, relaxando o músculo liso vascular, e foi, consequentemente, chamado de fator de relaxamento derivado do epitélio (FRED). O NO é sintetizado a partir da L-arginina pela enzima óxido nítrico sintase (NOS) e desempenha um papel importante nos componentes vascular e celular das reações inflamatórias. Ele é um potente vasodilatador devido a sua ação no músculo liso vascular. Além disso, o NO reduz a agregação plaquetária. Assim, a produção de NO é um mecanismo compensatório endógeno que reduz as respostas inflamatórias. Ocorrem anormalidades na produção endotelial de NO na aterosclerose, no diabetes e na hipertensão. RADICAIS LIVRES DERIVADOS DO OXIGÊNIO Os radicais livres derivados do oxigênio podem ser liberados pelos leucócitos no meio extracelular após a exposição a microrganismos, quimiocinas e complexos imunes, ou após uma provocação fagocitária. A liberação desses potentes radicais livres pode ser danosa para o hospedeiro. Elas estão implicadas nas seguintes reações: Lesão à célula endotelial com o consequente aumento da permeabilidade vascular; Inativação de antiprotease; Lesão de outros tipos de célula. NEUROPEPTÍDIOS Os neuropeptídios, assim como as aminas vasoativas e os eicosanoides discutidos anteriormente, participam na deflagração e propagação da resposta inflamatória. Os pequenos peptídeos, como a substância P e a neurocinina A, pertencem a uma família de neuropeptídios traquicininas produzidas no sistema nervoso central e periférico. A substância P tem muitas funções biológicas, incluindo a transmissão de sinais dolorosos, regulação da pressão sanguínea, estimulação da secreção pelas células endócrinas e aumento da permeabilidade vascular. EFEITOS SISTÊMICOS DA INFLAMAÇÃO Os efeitos sistêmicos da inflamação ocorrem por decorrência das reatividades dos fatores exógenos agressores com os mecanismos de defesa do corpo como também por liberação das próprias citocinas endógenas, bem como o produto do seu metabolismo. Os efeitos sistêmicos incluem, entre outros: Febre causada pela liberação de IL-1, IL-2, IL-6 e Fator de Necrose Tumoral (FNT), considerados agentes pirogênicos endógenos. IL-1 e FNT interagem com receptores vasculares nos centros termorreguladores do hipotálamo, induzindo a ação da cicloxigenase-3 (COX-3), que quebra ácido araquidônico em prostaglandina E2 (PGE2), resultando na estimulação dos nervos autonômicos, vasoconstricção dos vasos cutâneos e retenção de calor na forma de febre. Leucocitose que ocorre devido a dois fatores: (1) liberação acelerada de células medulares, induzida por IL-1 e FNT; e (2) proliferação dos precursores na medula óssea por fatores estimulantes de colônia (FEC); Elaboração de proteínas de fase aguda pelo fígado (por exemplo: proteína C reativa, amiloide A) induzida pela liberação de IL-1, FNT e IL-6; Outras reações de fase aguda como sonolência, perda de apetite, hipotensão e lipólise. RESULTADOS DA INFLAMAÇÃO AGUDA Resolução completa: o próprio processo inflamatório foi capaz de destruir o agente nocivo e, por conseguinte, o processo foi atenuado por substâncias cujas funções se remetem para tais fins (como o NO). Neste caso, o exsudato que eventualmente surgiu na região do foco inflamatório é reabsorvido e a área lesada é restaurada. Este caso, portanto, ocorre normalmente quando a lesão é limitada, de curta duração ou quando houver pouca destruição tissular e as células parenquimatosas danificadas podem ser regeneradas. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 19 www.medresumos.com.br Cicatrização pela substituição do tecido conjuntivo: ocorre após uma destruição tecidual considerável, quando a lesão inflamatória envolve tecidos incapazes de ser regenerar, ou quando existe um abundante exsudato de fibrina. Formação de abscesso: coleção localizada de secreção purulenta, células necrosadas, neutrófilos e o microrganismo morto que desencadeou o processo. Progressão tecidual a inflamação crônica: a transição de aguda para crônica ocorre quando não há uma resolução da resposta inflamatória aguda devido à persistência do agente nocivo ou a alguma interferência com o processo normal de cicatrização. Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 20 www.medresumos.com.br INFLAMAÇÃO CRÔNICA A inflamação crônica é considerada um tipo de inflamação prolongada (semanas ou meses depois da instalação da inflamação aguda) na qual a destruição tissular e a tentativa de reparar os danos ocorrem simultaneamente. Para se entender a instalação da chamada fase crônica da inflamação, devemos descrever os possíveis destinos do processo inflamatório agudo: Resolução completa; Cicatrização pela substituição do tecido conjuntivo; Formação de abscesso (coleção localizada de secreção purulenta, constituída de tecido destruído, células inflamatórias e bactérias piogênicas); Progressão tecidual a inflamação crônica. Isso pode se seguir à inflamação aguda, ou a reposta pode ser crônica praticamente desde o início. A transição de aguda para crônica ocorre quando não há uma resolução da resposta inflamatória aguda devido à persistência do agente nocivo ou a alguma interferência com o processo normal de cicatrização. Apesar de poder ser a continuação de uma inflamação aguda, como descrito anteriormente, a inflamação crônica frequentemente começa de maneira insidiosa como uma reação pouco intensa, geralmente assintomática. Este último tipo de inflamação crônica é a causa de dano tecidual em algumas das doenças humanas mais comuns e debilitantes, como a artrite reumatoide, aterosclerose, tuberculose e as doenças pulmonares crônicas. CARACTERÍSTICAS DO PROCESSO INFLAMATÓRIO CRÔNICO Enquanto que o processo inflamatório agudo se caracteriza por eventos vasculares, formação de edema e presença marcante de neutrófilos no foco inflamatório, o processo inflamatório crônico apresenta particularidades que divergem da inflamação aguda: É desencadeado por um processo inflamatório agudo prévio não eficiente, de modo que o agente agressor ainda persista, desencadeando os mediadores que promovem a instalação da inflamação crônica; Os focos inflamatórios são caracterizados por infiltrados celulares mononucleares: linfócitos, macrófagos (chegam com cerca de 24 – 48h depois de instalado o processo inflamatório) e plasmócitos. Os eosinófilos, mastócitos e neutrófilos só surgem caso o agente agressor persista no processo lesivo. As concentrações de neutrófilos são muito menores quando comparadas às da inflamação aguda; Proliferação de fibroblastos e vasos sanguíneos (angiogênese); Aumento do tecido conjuntivo com deposição de colágeno e tecido fibrosado; Destruição tissular: o processo inflamatório, ao tentar debelar o agente agressor, passa a destruir por meio de suas enzimas o tecido da região onde o processo se instalou. É um processo específico (diferentemente da inflamação aguda que, mais primitiva filogeneticamente, é inespecífica) e mais sofisticado (envolvendo apresentações antigênicas e mais outras reações características da resposta imune adaptativa). CAUSAS DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA A inflamação crônica surge nas seguintes situações: Nas infecções persistentes por determinados micro-organismos, como o bacilo da tuberculose, o Treponema pallidum (causador da sífilis) e determinados vírus, fungos e parasitas. A exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos e nocivos, sejam eles endógenos ou exógenos. Um exemplo de agente exógeno é a sílica, material não-degradável que, quando inalado por longos períodos, causa Arlindo Ugulino Netto. PATOLOGIA 2016 Arlindo Ugulino Netto ● MEDRESUMOS 2016 ● PATOLOGIA 21 www.medresumos.com.br uma doença pulmonar inflamatória conhecida como silicose. A aterosclerose é considerada uma doença inflamatória crônica da parede arterial induzida por componentes endógenos (lipídios tóxicos do plasma). Autoimunidade (como é o caso das doenças autoimunes). Nessas doenças, os auto-anticorpos desencadeiam uma reação imunológica que se autoperpetua, causando lesão tecidual e inflamação crônicas. Como exemplo: artrite reumatoide e o lúpus eritematoso. INFILTRADO CELULAR MONONUCLEAR O macrófago é a célula dominante na inflamação crônica (enquanto que na inflamação aguda, é o polimorfonuclear neutrófilo), sendo acompanhado, logo então, por linfócitos e plasmócitos. MACRÓFAGOS Os macrófagos são um dos componentes do sistema fagocitário mononuclear. Este consiste de células intimamente relacionadas que se originam na medula óssea, incluindo monócitos sanguíneos e macrófagos tissulares. De uma forma geral, os monócitos e os macrófagos são a mesma célula, porém os monócitos estão localizados no sangue, ao passo em que os macrófagos, nos tecidos: os macrófagos são derivados dos monócitos do sangue periférico que foram induzidos a migrar através do endotélio por agentes químicos (C5a, fibrinopeptídios, citocinas, FCDP – fator de crescimento derivado de plaquetas, etc.).
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