Doença de Graves

Prévia do material em texto

Desordens metabólicas Mayra Cleres De Souza, UFR
doenças de graves
introdução
Representa a etiologia mais comum de hipertireoidismo (80% dos casos); tem origem autoimune e sua prevalência é incerta, mas estima-se que afete 3% das mulheres e 0,5% dos homens ao longo de suas vidas. A DG demonstra ser 5 a 10 vezes mais habitual em mulheres do que em homens, e seu pico de incidência ocorre entre 30 e 60 anos de idade, mas pode se manifestar em qualquer faixa etária. Mostra-se mais comum na raça branca, mas dados recentes sugerem um possível aumento da incidência de DG em jovens negros americanos.
Apesar de ser uma doença autoimune órgão-específica, a DG cursa com manifestações ou complicações sistêmicas, tanto autoimunes quanto decorrentes do excesso de hormônios tireoidianos.
Em torno de 10 a 20% dos pacientes com DG apresentam remissão espontânea, e cerca de 50% tornam-se hipotireóideos no seguimento a longo prazo, mesmo na ausência de qualquer tratamento. Contudo, em função das complicações cardiovasculares do hipertireoidismo (taquiarritmias, insuficiência cardíaca e fenômenos tromboembólicos), a DG não tratada mostra-se potencialmente fatal, sendo de suma importância que seu diagnóstico e tratamento sejam precoces.
A DG e a tireoidite linfocítica crônica (tireoidite de Hashimoto [TH]) compõem o espectro da chamada doença tireoidiana autoimune (DTA). Na DG, o principal sítio antigênico é o receptor do hormônio tireoestimulante (TSHR). O hipertireoidismo se origina da produção pelos linfócitos B de anticorpos contra o TSHR (TRAb). Tais anticorpos se ligam ao TSHR e ativam complexos de sinalização das proteínas Gsα e Gq, o que, em última análise, resulta em aumento de volume, vascularização e produção dos hormônios tireoidianos. Ao se ligarem ao receptor do hormônio tireoestimulante (TSH), os TRAb vão estimular a síntese e a liberação dos hormônios tireoidianos (tri-iodotironina [T3] e tiroxina [T4]), que, por sua vez, exercem retroalimentação negativa sobre a hipófise, mas não sobre os TRAb. Como consequência, surgirá elevação de T3 e T4, associada à supressão do TSH.
Existem também os TRAb bloqueadores, observados em menos de 10% dos casos de TH e, mais raramente, na DG. TRAb estimuladores são raros na TH. 
fatores predominantes
A DG é poligênica e multifatorial; desenvolve-se como resultado de uma interação complexa entre a suscetibilidade genética e fatores ambientais ou endógenos, o que conduz à perda da tolerância imunológica a antígenos da tireoide e, em particular, ao receptor do TSH.
fatores genéticos
Na DG, há uma nítida predisposição familiar, especialmente materna; 15% dos pacientes têm um parente próximo com DG, e cerca de 50% dos parentes de pacientes com a doença apresentam anticorpos antitireoidianos. Na propensão aumentada para a DG, estariam envolvidos polimorfismos em genes imunomoduladores (região do antígeno leucocitário humano [HLA], CTLA 4, CD25, CD40, PTPN22, FCRL3 e CD226) e genes específicos da tireoide (gene codificador do receptor do TSH e gene da tireoglobulina). 
fatores ambientais e endógenos
Incluem danos à tireoide, por radiação ou por injeção de etanol, com a liberação de antígenos tireoidianos na circulação. Tratamento com iodo radioativo (RAI) para bócio multinodular (tóxico e atóxico) e injeção de etanol para cura de bócios nodulares tóxicos pode ser seguido do surgimento de TRAb e desenvolvimento de DG.
Indução de autoimunidade tireoidiana, incluindo a DG, pode ser consequente à utilização terapêutica de interleucina (IL-1 α, IL-2), bem como interferon-α e β. DG também tem sido associada à terapia antirretroviral altamente ativa. 
O tabagismo aumenta em duas vezes o risco para DG e está mais fortemente relacionado com o desenvolvimento da orbitopatia, a qual é mais frequente e tende a ser mais acentuada em fumantes. A participação de infecções, como vírus Coxsackie, Yersinia enterocolitica, Borrelia burgdorferi, Helicobacter pylori e retrovírus (HTLV-1, HFV, HIV e SV40), tem sido também aventada como um dos fatores desencadeantes.
diagnóstico clínico
A DG apresenta-se com três manifestações principais: hipertireoidismo com bócio difuso, oftalmopatia (orbitopatia) e dermopatia (mixedema pré-tibial).
· Nervosismo;
· Sudorese excessiva;
· Intolerância ao calor;
· Palpitação;
· Fadiga;
· Taquicardia;
· Bócio;
· Tremor nas mãos;
· Pele quente e úmida.
hipertireoidismo
As manifestações clínicas do hipertireoidismo são decorrentes do efeito estimulatório dos hormônios tireoidianos sobre o metabolismo e os tecidos. Entre as mais características, incluem-se nervosismo, insônia, emagrecimento (apesar da polifagia), taquicardia, palpitações, intolerância ao calor, sudorese excessiva com pele quente e úmida, tremores, fraqueza muscular e hiperdefecação. Há, contudo, um quadro chamado de hipertireoidismo apático, observado em pacientes idosos, em que não há os sintomas de hiperatividade adrenérgica (agitação, nervosismo etc.), mas astenia intensa, fraqueza muscular e prostração ou depressão grave. Muitas vezes, predominam manifestações cardiovasculares (fibrilação atrial e/ou insuficiência cardíaca refratárias ao tratamento usual). Uma distinção pode ser feita entre hipertireoidismo e tireotoxicose. Tireotoxicose representa a síndrome clínica resultante do excesso circulante de T3 e T4; hipertireoidismo implica a hiperfunção da tireoide como a fonte do excesso hormonal.
bócio
Na DG, o bócio é caracteristicamente difuso, sendo observado em 97% dos casos. Pode ser assimétrico ou lobular, com volume variável. Em alguns pacientes, há frêmito e sopro sobre a glândula, produzidos por um notável aumento do fluxo sanguíneo, sendo esse achado exclusivo da doença. Qualquer paciente com bócio difuso e hipertireoidismo tem DG até que se prove o contrário. 
oftalmopatia
A oftalmopatia ou orbitopatia tem a mesma etiopatogênese autoimune do hipertireoidismo da DG e pode ser exacerbada tanto pelo hipo como pela hiperfunção tireoidiana. Os anticorpos reagem provocando autoagressão intraorbitária, como no tecido tireoidiano. Os casos em que a oftalmopatia, transitória ou permanentemente, não se faz acompanhar de hipertireoidismo são denominados doença de Graves eutireóidea.
Oftalmopatia clinicamente evidente ocorre em 20 a 50% dos pacientes com DG. Decorre do espessamento dos músculos extraoculares e aumento da gordura retrobulbar, o que leva a um incremento da pressão intraorbitária. Como consequência, podem ocorrer protrusão do globo ocular (proptose ou exoftalmia) e diminuição da drenagem venosa, resultando em edema periorbital, edema da conjuntiva (quemose) e hiperemia conjuntival. 
As manifestações oculares mais comuns na DG são a retração palpebral (RP), o olhar fixo ou assustado e o sinal de lid-lag (retardo na descida da pálpebra superior quando o globo ocular é movido para baixo). Em contrapartida, o achado de edema periorbital e exoftalmia praticamente confirma o diagnóstico de DG. 
Além disso, diplopia pode acontecer em 5 a 10% dos pacientes, em virtude do comprometimento funcional da musculatura extrínseca ocular. Finalmente, nos casos graves, pode haver disfunção do nervo óptico (por compressão ou isquemia), defeitos nos campos visuais, distúrbios da visão em cores e/ou perda da visão. Homens idosos e fumantes apresentam maior risco de desenvolver oftalmopatia grave. 
Em geral, a exoftalmia na DG é bilateral, mas pode ser unilateral (em até 10% dos casos). Nessa situação, precisa ser diferenciada de um tumor retrobulbar ou malformação arteriovenosa por meio de tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (RM). A quemose pode ser leve, apenas evidenciável por pressão da pálpebra inferior sobre a conjuntiva, ou grave, com prolapso da conjuntiva edemaciada. 
dermopatia/mixedema pré-tibial
A dermopatia acomete apenas 5 a 10% dos pacientes com DG e, na maioria das vezes, está associada à oftalmopatia (geralmente grave) e a títulos elevados de TRAb. Consiste no espessamento da pele, particularmentena área pré-tibial, devido ao acúmulo de glicosaminoglicanos. As lesões são apresentadas em placas e, nelas, a pele está bastante espessada, com aspecto de casca de laranja e coloração violácea. 
Uma manifestação mais comum da DG, envolvendo pele e fâneros, é a onicólise (unhas de Plummer), que se caracteriza pela separação da unha de seu leito. Em geral, reverte espontaneamente, com a melhora do hipertireoidismo.
diagnóstico laboratorial
exames bioquímicos e hormonais
função tireoidiana 
A DG e quase todas as outras causas de tireotoxicose endógena significativa têm como características níveis baixos ou indetectáveis de TSH, associados à elevação das frações total (ligada à globulina de ligação da tiroxina [TBG]) e livre de T4 e T3. Além disso, inicialmente, podemos encontrar apenas níveis baixos de TSH, com T4 e T3 normais, caracterizando o hipertireoidismo subclínico.
trab 
Em um passado não muito distante, costumava-se reservar a dosagem de TRAb para situações específicas: (1) no diagnóstico da DG eutireóidea; (2) no diagnóstico do hipertireoidismo apático; (3) na distinção entre DG e tireoidite pós-parto ou tireoidite subaguda linfocítica; (4) na avaliação do risco de recidiva do hipertireoidismo após a suspensão do tratamento com as tionamidas e (5) em gestantes com DG.
Os TRAb incluem anticorpos estimuladores (TSI; do inglês, thyroid-stimulating immunoglobulin) e bloqueadores. Os primeiros predominam na DG, enquanto os bloqueadores predominam na TH. Assim, a ocorrência de TRAb em pacientes hipertireóideos é altamente específica para a DG (presentes em 90 a 100% dos casos). 
outros anticorpos antitireoidianos 
Entre os pacientes com DG, até 50% apresentam anticorpos antitireoglobulina (anti-Tg) e até 90%, anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO), em títulos mais baixos do que os observados na TH.
parâmetros hematológicos e bioquímicos 
Na DG não tratada, observam-se leucopenia (comum), hipercalciúria e hipercalcemia (ocasionais), elevação de transaminases (em até 1/3 dos casos) e hiperbilirrubinemia (nos casos mais graves). Além disso, pode ser encontrada redução do colesterol total e do LDL-colesterol.
exames de imagem
captação do iodo radioativo nas 24 horas
A captação elevada do iodo radioativo nas 24 horas (RAIU/24 h) normal em nosso meio fica entre 15 e 35%. Encontra-se elevada em praticamente 100% dos casos de DG, o que possibilita facilmente sua diferenciação com os casos de tireotoxicose secundária à tireoidite subaguda linfocítica e tireoidite pós-parto, situações em que a RAIU/24 h está caracteristicamente muito baixa ou ausente.
ultrassonografia 
As vantagens da US consistem em ausência de exposição à radiação ionizante, maior precisão na detecção de eventuais nódulos tireoidianos e custo mais baixo. Além disso, a US com Doppler colorido pode diferenciar a DG (glândula hipoecogênica difusamente aumentada) da tireotoxicose induzida pela destruição folicular (volume glandular e fluxo sanguíneo diminuídos).
cintilografia tireoidiana 
Cintilografia com iodo radioativo (123I ou 131I) ou tecnécio deve ser realizada em pacientes hipertireóideos com nódulos identificados à US, a fim de avaliar se tais nódulos são “quentes” ou “frios”.
punçÃo aspirativa por agulha fina
Estará indicada quando forem encontrados nódulos tireoidianos normo ou hipocaptantes à cintilografia.
diagnóstico diferencial
doença de graves x outras causas de tireotoxicose
A existência de orbitopatia ou mixedema pré-tibial em pacientes com hipertireoidismo é suficiente para confirmar o diagnóstico de DG. Além disso, qualquer paciente com bócio difuso tóxico, até que se prove o contrário, tem DG. Entretanto, na ausência de orbitopatia e ou de dermopatia, pode-se considerar o envolvimento de outras doenças na gênese da tireotoxicose, sobretudo a tireoidite subaguda linfocítica (TSL) e o bócio nodular tóxico. A importância dessa distinção, mais bem evidenciada pela RAIU/24 h (elevada na DG e muito baixa ou ausente na TSL), reside no fato de que o tratamento da tireotoxicose na TSL limita-se ao uso de betabloqueadores, uma vez que não há síntese excessiva de T3 e T4, mas liberação exagerada dos mesmos, resultante da destruição dos folículos tireoidianos pelo processo autoimune.
Raramente, a DG e o bócio nodular tóxico coexistem, caracterizando a síndrome de Marine-Lenhart. Tal possibilidade deve ser suspeitada sempre que o tratamento do hipertireoidismo requerer altas doses de antitireoidianos de síntese ou quando recidiva acontecer logo após a suspensão dos mesmos. 
Na DG não tratada, o TSH está sempre suprimido. Eventualmente, pode haver exoftalmia unilateral por invasão da órbita pelo TSHoma. Resistência hipofisária aos hormônios tireoidianos é outra causa de hipertireoidismo central. 
Nas pacientes com tireotoxicose e baixa captação do I, além das tireoidites subagudas, outras considerações diagnósticas incluem tireotoxicose factícia (por uso de hormônios tireoidianos), metástases funcionantes de carcinoma folicular e o raro struma ovarii (teratoma ovariano com tecido tireoidiano ectópico). A tireotoxicose ocorre em aproximadamente um terço dos casos, geralmente associada a tumores maiores (≥ 3 cm), podendo ser verificada hipercaptação de I na região pélvica na cintilografia. 
A tireotoxicose induzida pela amiodarona (AIT) é mais prevalente em áreas deficientes em iodo, afeta cerca de 3 a 4% dos indivíduos tratados e pode surgir 4 meses a 3 anos após o início da terapia ou após sua interrupção. A AIT tipo 1 (AIT 1) é uma forma de hipertireoidismo induzido pelo iodo (efeito Jod-Basedow), desenvolve-se em indivíduos com doença tireoidiana subjacente ou positividade para os anti-TPO e resulta do aumento da síntese e liberação de hormônios tireoidianos. A AIT tipo 2 (AIT 2) representa uma tireoidite destrutiva, e a tireotoxicose resulta da liberação excessiva de T3 e T4 na circulação.
Tireotoxicose, em virtude de tireoidite destrutiva, pode também ocorrer durante o tratamento antineoplásico com inibidores das tirosinoquinases ou inibidores do checkpoint imune. 
formas atípicas de apresentação da DG
Em idosos podemos encontrar o hipertireoidismo apático, em que as manifestações clássicas da DG habitualmente estão ausentes, com predomínio da sintomatologia cardíaca. Assim, DG deve ser considerada em qualquer paciente com fibrilação atrial ou insuficiência cardíaca sem causa aparente e/ou refratárias ao tratamento usual. Além disso, DG deve ser aventada em casos de amenorreia ou infertilidade, uma vez que algumas mulheres jovens podem apresentar essas condições como manifestação primária do hipertireoidismo. Raramente, a DG pode se manifestar, sobretudo em homens orientais e latinos, com um quadro súbito de paralisia flácida e hipocalemia (paralisia periódica tireotóxica hipocalêmica). Outras manifestações atípicas da DG incluem ginecomastia, anemia, pancitopenia, vômitos, icterícia colestática, hipertensão pulmonar e insuficiência cardíaca direita.
tratamento
O hipertireoidismo devido à DG é tratado com uma das seguintes abordagens: (1) uso de drogas antitireoidianas (DAT), também denominadas antitireoidianos de síntese ou tionamidas, para normalizar a produção de T3 e T4; (2) destruição da tireoide, usando o RAI; ou (3) remoção cirúrgica da tireoide. 
tratamento medicamentoso
antitireoidianos de síntese/tionamidas
Existem duas opções principais: MMI e PTU. Uma dose de 100 mg de PTU equivale a aproximadamente 5 mg de MMI (15-20:1).
A longa duração do MMI (até 24 horas ou mais) torna possível sua administração em dose única diária, o que facilita a melhor adesão ao tratamento. Contudo, uma dose do MMI dividida em duas tomadas pode ser mais efetiva inicialmente nos casos mais graves. Em contrapartida, o PTU deve ser administrado, pelo menos inicialmente, em duas a três doses diárias. 
Em comparação ao PTU, o MMI possibilita a obtenção do eutireoidismo de modo mais frequente e mais rápido, além de ser mais bem tolerado e causar menos hepatotoxicidade. PTU deve ser reservado para o primeiro trimestre da gravidez e para pacientescom grave intolerância ao MMI.
mecanismo de ação
As tionamidas não inibem a captação do iodo pela tireoide nem afetam a liberação dos hormônios já sintetizados e estocados dentro da glândula. Por isso, seu efeito terapêutico pleno é mais bem observado após cerca de 10 a 15 dias. O mecanismo de ação principal desses fármacos é a inibição da síntese de tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3) dentro das células foliculares, por interferirem na organificação (formação de MIT e DIT) e no acoplamento (junção de MIT e DIT para formar T3 e T4) das iodotirosinas, pelo bloqueio da peroxidase tireoidiana, enzima responsável pela iodinação dos resíduos tirosínicos na tireoglobulina.
As tionamidas também exercem efeitos imunossupressores que podem resultar de ação direta do fármaco ou indiretamente, em função da diminuição na secreção hormonal. Entre esses efeitos, incluem-se a redução nos níveis séricos dos TRAb e de outras moléculas imunologicamente importante. 
posologia
A dose inicial deve ser de 10 a 30 mg/dia de MMI (em dose única), 15 a 40 mg/dia de CBM (em 2 a 3 doses) ou 100 mg/dia de PTU 3 vezes/dia, na dependência da gravidade do hipertireoidismo. As atuais diretrizes da ATA, publicadas em 2016, recomendam que a dose inicial seja baseada no grau de elevação de T4 livre (FT4): 5 a 10 mg/dia, se FT4 estiver 1 a 1,5 vez o limite superior da normalidade (LSN); 10 a 20 mg/dia se FT4 entre 1,5 e 2 × LSN; 30 a 40 mg/dia, se FT4 2 a 3 × LSN.
Após o início do tratamento, os pacientes devem ser avaliados a cada 4 a 6 semanas. Uma vez alcançado o eutireoidismo, a dose da tionamida deve ser reduzida gradualmente até que se obtenha a menor dose que mantenha os pacientes eutireóideos. A dose usual de manutenção é de 5 a 10 mg/dia para o MMI e de 50 a 100 mg 2 vezes/dia para o PTU. A dose de manutenção do CBZ corresponde a 140% daquela do MMI e pode ser administrada em tomada única diária.
duração do tratamento
As atuais diretrizes recomendam como ideal uma duração de 12 a 18 meses para adultos. Em adultos, caso os títulos de TRAb estejam elevados ao resolver interromper o tratamento, recomenda-se manter o MMI por mais 12 meses ou submeter o paciente a um tratamento definitivo (cirurgia ou radioiodo).
Já em crianças e adolescentes, tem sido recomendada duração de pelo menos 24 meses, devido ao maior risco de recidivas nesse grupo etário. Alguns autores sugerem administrar MMI nesses pacientes por 3 a 6 anos, se bem tolerado, dependendo da idade do paciente, da gravidade da doença no diagnóstico e da persistência do TRAb.
eficácia do tratamento
Entre os pacientes que toleram e tomam regularmente as tionamidas, a maioria alcançará normalização hormonal. No entanto, recidivas são frequentes. Remissão do hipertireoidismo na DG é habitualmente definida com persistência de níveis normais de TSH e hormônios tireoidianos 12 meses após a suspensão da DAT. Alguns estudos mostram que remissão a longo prazo é de 30% em crianças e 40 a 60% em adultos.
As recidivas são mais comuns no primeiro ano pós-suspensão do tratamento (cerca de 75% dos primeiros 6 meses). Somente 10% das recidivas ocorrem após 18 meses. Pacientes com maior risco de recorrência são aqueles com hipertireoidismo grave, bócios volumosos, orbitopatia, duração do tratamento inferior a 12 meses, elevada relação T3:T4, TSH persistentemente suprimido e, sobretudo, altas concentrações de TRAb no início ou no final do tratamento etc. Em caso de recidiva, o mais recomendando é optar por radioterapia ou cirurgia. 
fatores que influenciam a resposta a longo prazo
Duração do tratamento com as tionamidas: pacientes tratados por 6 meses têm resposta menos favorável em comparação aos medicados por 12 a 24 meses.
Dose da tionamida: de acordo com a maioria dos estudos, a taxa de remissão definitiva parece ser similar com o uso de doses altas ou baixas de DAT (10 a 20 ou 40 mg/dia de MMI).
Idade/sexo: em um estudo com 536 pacientes, a remissão foi menor em homens do que em mulheres (20 vs. 40%), bem como nos indivíduos com menos de 40 anos de idade em relação aos mais idosos (33 vs. 48%). Classicamente, crianças e adolescentes, em comparação aos adultos, apresentam taxa de remissão significativamente menor, bem como recidivas mais bem frequentes.
Tamanho do bócio: quase todos os estudos confirmaram relação inversa entre o tamanho inicial do bócio e a probabilidade de remissão.
Função tireoidiana: níveis iniciais de T3 >500 ng/dℓ estão associados a maior chance de recidiva, o mesmo ocorrendo nos casos com TSH persistentemente suprimido ao final do tratamento.
TRAb: níveis elevados de TRAb ao final do tratamento estão associados a maior taxa de recidiva do hipertireoidismo, em comparação a títulos baixos desses anticorpos. as recidivas são mais precoces nos pacientes TRAb-positivos ao final do tratamento.
Outros fatores: uma taxa muito alta de recorrência do hipertireoidismo ocorreu no período pós-parto em mulheres que se encontravam em remissão durante a gestação. Maior tendência à recidiva foi também associada à oftalmopatia, bem como ao uso de iodo ou fármacos contendo iodo.
tratamento prolongado
Alguns pacientes, tanto jovens quanto idosos não optam por uma terapia definitiva com cirurgia ou radioiodo, diante da recidiva do hipertireoidismo. Nesses casos, é razoável considerar duas possibilidades: (1) manutenção de terapia a longo prazo, com baixas doses de tionamidas (5 a 10 mg de MMI, diariamente ou em dias alternados), ou (2) cursos intermitentes de tionamidas sempre que a condição ressurgir.
efeitos colaterais
Parecem ser dose-dependentes com o MMI (menos frequentes com doses < 10 a 20 mg/dia), porém não há relação clara entre a dose e a toxicidade do PTU. As reações mais usuais são de natureza alérgica (prurido, erupção cutânea, febre e artralgias), observadas em 5% dos pacientes. Ocasionalmente, também se observam epigastralgia, cãibras, dores musculares, edema, fadiga geral, queda ou pigmentação anormal dos cabelos e alteração do paladar (mais comum com o MMI). Entre os efeitos colaterais graves das DAT, destacam-se as alterações hematológicas (sobretudo; a agranulocitose) e a hepatotoxicidade. Em casos de efeitos colaterais leves (erupção cutânea, febre, artralgia etc.), pode-se trocar por outra tionamida de modo cauteloso, visto que, em até 30 a 50% dos casos, esses efeitos colaterais podem surgir com a medicação substituta. Às vezes, a adição de um anti-histamínico torna possível a resolução espontânea da erupção cutânea em poucos dias, a despeito da manutenção da tionamida.
Agranulositose: De suposta etiologia autoimune, representa a principal e mais temida reação adversa às tionamidas e se caracteriza pelo achado de uma contagem absoluta de granulócitos <500/mm. Os sintomas da agranulocitose geralmente estão relacionados com infecções da orofaringe (dor de garganta e/ou febre); entretanto, sepse, infecções de pele e outras infecções sistêmicas, bem como diarreia e mialgias, são possíveis formas adicionais de apresentação. Além disso, leucopenia é um achado frequente na DG (12 a 25% dos casos). Daí a importância de se fazer um leucograma antes do início da terapia com as DAT. Os pacientes em uso de tionamidas devem ser alertados a descontinuar a medicação e a contatar seus médicos, para realização de um leucograma, caso haja ocorrência de febre, dor de garganta, úlceras de boca ou outros sintomas de infecção. Tem sido recomendada a interrupção do tratamento se a contagem de granulócitos cair para menos de 1.500 mm. A agranulocitose parece ser mais comum em pacientes com mais de 40 anos de idade, após o uso descontínuo do PTU ou com doses de MMI a partir de 20 mg/dia e, sobretudo, 30 mg/dia. O tratamento da agranulocitose consiste em descontinuação da tionamida e hospitalização para monitoramento e terapia com antibióticos de amplo espectro. Aplasia medular é mais rara, mas implica pior prognóstico e mortalidade de até 20%.
Hepatotoxicidade: é frequentemente colestática, enquanto o uso de PTU tem sido associado com lesão hepatocelular, incluindo hepatite fulminante.A disfunção hepática geralmente ocorre nos primeiros 3 meses após o início do tratamento, e o reconhecimento imediato e a descontinuação das tionamidas são vitais. Elevação de transaminases é observada em até um terço dos pacientes ao diagnóstico. Diante do surgimento de icterícia, mal-estar ou urina escura, o tratamento também deve ser descontinuado.
Outras reações adversas: aplasia congênita da cútis é raramente encontrada em bebês de mães que tomaram MMI no primeiro trimestre. Caracteriza-se por ausência circunscrita da pele que geralmente acomete o couro cabeludo. Em geral, cura espontaneamente. Manifestações mais raras da suposta embriopatia associada ao MMI são atresia de cóanas e esôfago ou fístula traqueoesofágica. 
Qual tionamida escolher? o MMI deve ser a opção de escolha para praticamente todos os pacientes, exceto durante o primeiro trimestre da gravidez, quando o PTU é preferível. A partir do segundo semestre, o PTU deve ser trocado por MMI. 
betabloqueadores
Têm como indicação principal pacientes idosos com tireotoxicose sintomática e outros pacientes tireotóxicos com frequência cardíaca de repouso > 90 bpm ou doença cardiovascular coexistente. Eles são particularmente úteis na fase inicial do tratamento da DG com tionamidas, quando ainda não se alcançou o eutireoidismo, em virtude de seu rápido efeito sobre as manifestações que resultam do sinergismo entre os hormônios tireoidianos e o sistema nervoso simpático (nervosismo, insônia, taquicardia, palpitações, tremor, sudorese etc.). 
iodo radioativo
Tem como objetivo controlar o hipertireoidismo, tornando o paciente hipotireóideo. É facilmente administrado por via oral, em solução ou cápsulas, e tem baixo custo. Pode ser empregado como terapia inicial ou como terapia definitiva de segunda linha, nos casos de recidiva após o uso das DAT.
dose
A maioria dos especialistas prefere o uso de doses fixas (10, 12, 15 ou até mesmo 20 mCi), por sua maior simplicidade. Outros, no entanto, preferem que a dose seja calculada em microcuries (μCi) ou megabecquerels (MBq) por grama (g) de tecido tireoidiano, com base no tamanho da tireoide e na captação de 131I de 24 horas.
eficácia
A taxa de resposta satisfatória à radioiodoterapia, com consequente surgimento de hipo ou eutireoidismo, depende da dose administrada. Doses mais elevadas propiciam sucesso terapêutico mais precoce e, em geral, mais expressivo; doses mais baixas (< 10 mCi) tendem a resultar em taxas de falha e recorrência mais acentuadas. A maioria dos pacientes responde à terapia com radioiodo com normalização dos testes de função tireoidiana e melhora dos sintomas clínicos dentro de 4 a 8 semanas.
fatores que influenciam a resposta ao radioiodo
Entre as características clínicas mais associadas à falha terapêutica, incluem-se: sexo masculino, tabagismo, bócio grande (> 50 g); RAIU/24 h muito elevada (> 90%) e marcante elevação dos níveis de T3 (> 500 ng/mℓ).
complicações
O principal inconveniente da radioiodoterapia é o hipotireoidismo, cuja frequência a curto prazo (no primeiro ano pós-tratamento) depende da dose utilizada (maior com doses de 12 a 20 mCi do que com 8 a 10 mCi). A longo prazo, entretanto, o número de pacientes com hipotireoidismo independerá da dose de 131I, chegando a pelo menos 80% daqueles adequadamente tratados. O hipotireoidismo pós-131I pode ser, contudo, transitório. Isso ocorre em cerca de 25% dos pacientes que se tornam hipotireóideos nos primeiros 6 meses pós-dose. Quando o hipotireoidismo se desenvolve ou persiste após 1 ano, quase sempre ele é permanente.
Outra complicação da radioiodoterapia é a tireoidite actínica ou por radiação, que é transitória e ocorre em até 3% dos pacientes tratados, aproximadamente. Pode causar dor na região cervical anterior (com duração de 3 a 4 semanas) e, às vezes, exacerbação do quadro do hipertireoidismo, devido à liberação de T3 e T4 na corrente sanguínea. 
radioiodo e doença ocular tireoidiana
O tratamento com radioiodo (RAI) pode precipitar ou exacerbar a doença ocular tireoidiana em um pequeno percentual de pacientes. O tabagismo é o principal fator de risco para surgimento ou piora da oftalmopatia após radioiodoterapia. Essa complicação pode ser prevenida pela terapia profilática com glicocorticoides. A radioiodoterapia não é recomendável para os casos de DG grave em que há ameaça à visão, devendo-se sempre, nessa situação, fazer a opção por tionamidas ou cirurgia. 
Há também evidências de que a doença ocular tireoidiana possa piorar caso o paciente desenvolva hipotireoidismo após o tratamento. Por essa razão, deve-se considerar a introdução mais precoce de L-T4, diante de evidências de hipofunção tireoidiana.
preparação para o iodo radioativo com tionamidas
Devido ao suposto efeito radioprotetor do PTU, deve-se sempre dar preferência ao MMI. Este último deve ser administrado até que o eutireoidismo seja alcançado, com suspensão do fármaco 5 a 7 dias antes da dose do 131I, e sua eventual reintrodução 4 a 7 dias após. 
contraindicações
O 131I está contraindicado para pacientes que estejam grávidas ou amamentando. Além disso, costuma-se recomendar que ele não seja administrado a homens e mulheres que estejam planejando ter filhos no período de 4 a 6 meses seguintes. Outras contraindicações relativas incluem bócios muito volumosos, recusa do paciente e oftalmopatia infiltrativa grave. Alergia ao iodo não representa contraindicação para 131I. 
radioiodo e nódulos tireoidianos
Tem sido sugerido que pacientes com nódulos não funcionantes ≥ 1 cm (hipoecoicos) ou ≥ 1,5 cm (iso ou hiperecoicos) sejam submetidos a uma punção aspirativa por agulha fina (PAAF) antes da administração de 131I.
Monitoramento após o iodo radioativo
Os pacientes devem ter a função tireoidiana checada após 15 dias e, depois, mensalmente ou a cada 2 meses. A reposição de L-T4 deve ser introduzida de imediato diante de evidências laboratoriais de hipotireoidismo. Elevação do TRAb sérico pode ocorrer 3 a 6 meses após a radioiodoterapia e, ocasionalmente, levar à exacerbação do hipertireoidismo.
tireoidectomia
A cirurgia está indicada, sobretudo, nas seguintes situações: (1) bócios muito volumosos (> 150 g), (2) existência de sintomas compressivos locais ou nódulos com suspeita de malignidade após PAAF e (3) opção do paciente.
As vantagens da tireoidectomia sobre as demais formas de tratamento incluem rápida normalização de T3 e T4 e maior efetividade nos casos com sintomas compressivos. As desvantagens são o custo, a necessidade de hospitalização, o risco anestésico e as complicações inerentes ao ato cirúrgico em si. 
O procedimento de escolha é a tireoidectomia total (TT) que propicia taxa de cura em torno de 100% para hipertireoidismo da DG. Ademais, com exceção do hipotireoidismo precoce, as taxas de complicações com TT e TST podem ser comparáveis quando o paciente for operado por um cirurgião experiente (mais de 100 tireoidectomias/ano): hipocalcemia transitória, 9,6 vs. 7,4%; hipoparatireoidismo definitivo, 1,6 vs. 1,0%; lesão do recorrente laríngeo, 0,9 vs. 0,7%, respectivamente. 
preparo pré-operatório
Antes de submetermos o paciente à cirurgia, sempre que possível, ele deve ser tratado com uma tionamida (MMI, de preferência, pelo efeito mais rápido) até a obtenção do eutireoidismo (em geral, cerca de 4 a 8 semanas são necessárias). Caso seja necessário realizar a cirurgia com maior urgência ou se o paciente for intolerante às tionamidas, pode-se usar um esquema alternativo: dexametasona (2 mg de 6/6 h, por via oral ou intravenosa) + solução saturada de iodeto de potássio (2 gotas por via oral, 3 vezes/dia) + propranolol (40 mg de 8/8 h) + colestiramina (4 g 4 vezes/dia) durante 5 dias. Nos 10 dias que antecedem a cirurgia, deve-se administrar também iodeto de potássio na forma de solução saturada (50 mg de iodeto/gota; 1 a 2 gotas) ou solução de lugol (8 mg de iodeto/gota; 5 a 7 gotas) 3 vezes/dia, misturado em água ou suco. Esse tratamento é benéfico porque diminui o fluxo sanguíneo para a tireoide, torna a glândula menos vascularizada e reduz aperda de sangue durante a cirurgia.
complicações
São hipocalcemia (que pode ser transitória ou permanente), lesão dos nervos recorrentes laríngeo ou laríngeo superior e sangramento pós-operatório e complicações relacionadas com a anestesia geral. Hipotireoidismo ocorre precocemente em todo paciente submetido à TT, bem como, a longo prazo, na maioria dos pacientes submetidos à TST. Pacientes com títulos elevados de anticorpos antitireoperoxidase (anti-TPO) são mais propensos ao hipotireoidismo pós-cirúrgico. Crise tireotóxica peri ou pós-operatória é uma rara complicação da cirurgia.
embolização das artérias tireoidianas
Inicialmente, pode haver aumento do volume tireoidiano e piora das queixas referentes ao hipertireoidismo, pois os hormônios tireoidianos estocados são liberados na corrente sanguínea. A taxa de normalização da função tireoidiana é de 50 a 60%, associada à redução dos níveis de TRAb.
Tratamento da doenÇa de graves na infância
Com predomínio no sexo feminino, sua frequência aumenta com a idade, e alcança o pico na adolescência. A maioria dos pacientes apresenta os sinais e sintomas clássicos de hipertireoidismo, incluindo taquicardia, bócio, diarreia e perda de peso. Pode haver aceleração no crescimento com avanço na idade óssea. No entanto, frequentemente, as manifestações iniciais são sutis e inespecíficas, tais como astenia, distúrbios do sono, irritabilidade, labilidade emocional, distúrbio da atenção e diminuição do desempenho escolar. O diagnóstico laboratorial baseia-se no TSH suprimido acompanhado de TRAb positivo e elevação de T4 livre e T3. Ocasionalmente, o T4 livre está normal, com elevação isolada do T3 (T3 toxicose). As DAT ou tionamidas são geralmente recomendadas como tratamento inicial de escolha para o hipertireoidismo em crianças e adolescentes. A radioiodoterapia e a cirurgia estão potencialmente indicadas diante de recidiva após um curso adequado de tratamento com DAT, falta de adesão às mesmas ou importante toxicidade.
tionamidas
MMI deve ser utilizado na dose inicial de 0,5 a 1 mg/kg/dia, com uma dose máxima de 30 mg/dia, 1 vez/dia. PTU é contraindicado pelo risco elevado de hepatotoxicidade, maior ainda em crianças que em adultos.
eficácia
Em adultos, a taxa média de remissão após 12 a 24 meses de tratamento é em torno de 50%. No grupo pediátrico, essa taxa é geralmente < 30% após 2 anos de tratamento. Cerca de 75% dos pacientes recidivam em um período de 6 meses, enquanto apenas 10% o fazem após 18 meses.
Atualmente, o mais recomendado é que a duração do tratamento com MMI seja de, no mínimo, 2 anos; se MMI for bem tolerado, pode ser estendida, para alcançar 3 a 6 anos, dependendo da idade do paciente, da gravidade da doença e dos níveis de TRAb. 
efeitos colaterais 
Em crianças, as DAT estão associadas a reações adversas de menor gravidade e transitórias (prurido, urticária, artralgia, problemas gastrintestinais). A frequência de agranulocitose, efeito adverso mais grave, está entre 0,2 a 0,5% para ambos os fármacos.
betabloqueadores
O tratamento adicional com betabloqueadores (atenolol, 1 a 2 mg/kg, 1 vez/dia, ou propranolol, 1 a 2 mg/kg, em 2 a 3 doses/dia), durante as primeiras 2 a 4 semanas de tratamento, pode ser recomendado até ser alcançada a normalização dos hormônios tireoidianos.
cirurgia e radioiodo
Casos sem resposta adequada ao tratamento medicamentoso devem ser submetidos a tratamento definitivo, sendo a cirurgia a modalidade de escolha, especialmente nos mais jovens (< 5 anos de idade), em bócios mais volumosos (80 g) e no raro adenoma tóxico. A ablação com 131I tem crescido como opção terapêutica, podendo ser utilizada a partir dos 5 anos de idade, porém costuma-se reservá-la para após a puberdade.
referências
V. Endocrinologia Clínica. 2020;