Farmacologia dos AINES

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Farmacologia dos AINES 
FARMACOLOGIA 
 
 
 
 
 
 
ÁCIDO ARAQUIDÔNICO 
 
O ácido araquidônico é um precursor comum 
dos eicosanoides. O ácido araquidônico é 
liberado dos fosfolipídios celulares pela enzima 
fosfolipase A2. 
 
 
VIA DA CICLOOXIGENASE 
 
O ácido araquidônico intracelular não 
esterificado é rapidamente convertido pelas 
enzimas ciclooxigenase, lipoxigenase ou 
epoxigenase do citocromo. 
 
A via da ciclooxigenase leva à formação de 
prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos. 
As vias da lipoxigenase levam aos leucotrienos 
e lipoxinas. 
 
 COX-1: 
 É uma enzima constitutiva. Ela atua em 
atividades fisiológicas de “manutenção”, 
como homeostasia vascular, manutenção 
do fluxo sanguíneo renal e 
gastrintestinal, função renal, proliferação 
da mucosa intestinal, função plaquetária 
e antitrombogênese. 
 COX-2: 
 Diversas funções especializadas ou 
“convocadas quando necessário” 
(induzidas) são atribuídas à enzima COX-
2, como funções na inflamação, febre, 
dor, transdução de estímulos dolorosos à 
medula espinal, mitogênese, adaptação 
renal a estresse, deposição de osso 
trabecular, ovulação, placentação e 
contrações uterinas no trabalho de 
parto. 
 
 
AINES 
 
Os AINES são importantes em virtude de suas 
propriedades anti-inflamatórias, antipiréticas e 
analgésicas combinadas. O objetivo final da 
maioria das terapias com AINE consistem em 
inibir a geração de eicosanoides 
proinflamatórios mediada pela COX e em 
limitar a extensão da inflamação, febre e dor. 
Porém, apensar dos benefícios oferecidos 
pelos AINES atuais, esses fármacos suprimem 
apenas os sinais da resposta inflamatória 
subjacente. 
 
Mecanismo de ação: com exceção da 
aspirina, todos os AINE atuam como inibidores 
. competitivos e reversíveis da ciclooxigenase
Esses fármacos bloqueiam o canal hidrofóbico 
da ciclooxigenase ao qual se liga o ácido 
araquidônico, impedindo o acesso deste ao 
sítio ativo da enzima. Os AINE tradicionais 
inibem tanto a COX-1 quanto a COX-2 em 
diferentes graus. 
Devido à inibição da COX-1, o tratamento á 
longo prazo com AINE apresenta muitos 
efeitos deletérios. As funções citoprotetoras 
dos produtos dos eicosanoides da COX-1 são 
eliminadas, levando à gastropatia induzida por 
AINE. 
 
Efeitos colaterais: dispepsia, gastrotoxicidade, 
lesão e hemorragia subepiteliais, erosão da 
mucosa gástrica, ulceração e necrose da 
mucosa gástrica. Os pacientes com hemorragia 
gástrica apresentam sangramento no 
estomago, onde a digestão da hemoglobina 
produz um material que, quando regurgitado, 
apresenta a cor e a consistência de borra de 
café. A regulação do fluxo sanguíneo para os 
rins também é afetada, diminuindo a taxa de 
filtração glomerular (TFG) e causando 
potencialmente isquemia renal, necrose 
papilar, nefrite intersticial e insuficiência renal. 
 
 
Salicilatos 
 
Incluem a aspirina e seus derivados. A aspirina é 
amplamente utilizada no tratamento da dor 
leve a moderada, cefaleia, mialgia e artralgia. 
Ao contrário de outros AINE, a aspirina atua de 
, acetilando o resíduo serina modo irreversível
do sítio ativo da COX-1 e da COX-2. A acetilação 
da COX-1 destrói a atividade da ciclooxigenase 
da enzima, impedindo a formação de 
prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas 
derivados da COX-1. Os salicilatos também 
podem inibir o surto oxidativo dos neutrófilos. 
 
A aspirina, em baixas doses, diariamente é 
utilizada como agente antitrombogênico para 
profilaxia e manejo do infarto do miocárdio e 
acidente vascular cerebral. A aspirina é 
antitrombogênica devido à inibição irreversível 
da COX-1. 
 
A inibição da COX-2 mediada pela aspirina 
impede a geração de prostaglandinas. Ao 
contrário da COX-1, que é totalmente inativada, 
a COX-2 modificada pela aspirina retém parte 
de sua atividade catalítica e pode formar um 
novo produto. 
 
Principais toxicidades: gastropatia e 
nefropatia, que são compartilhadas por todos 
os AINE. A terapia á longo prazo com aspirina 
pode resultar em ulceração e hemorragia 
gastrintestinais, nefrotoxicidade e lesão 
hepática. 
 
Duas toxicidades singulares: 
 
 Hiper-reatividade das vias aéreas induzida 
pela aspirina em indivíduos asmáticos: 
 Nesses pacientes, a exposição à aspirina 
resulta em congestão ocular e nasal, 
juntamente com obstrução grave das 
vias aéreas. 
 Síndrome de Reye: 
 Caracterizada por encefalopatia hepática 
e esteatose hepática em crianças de 
pouca idade. 
 
 
Derivados do ácido propiônico 
 
Os AINE derivados do ácido propiônico incluem 
o ibuprofeno, o naproxeno, o cetoprofeno e o 
flurbiprofeno. O ibuprofeno é um analgésico 
relativamente potente, utilizado no tratamento 
da artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite 
anquilosante, gota e dismenorreia primária. O 
naproxeno, que possui meia vida plasmática 
longa, é 20 vezes mais potente que a aspirina, 
inibe diretamente a função dos leucócitos e 
provoca efeitos adversos gastrintestinais 
menos graves do que a aspirina. 
 
 
Derivados do ácido acético 
 
Incluem os (indometacina, ácidos indolacéticos 
sulindaco e etodolaco) e os ácidos fenilacéticos
(diclofenaco e cetorolaco). Além de inibir a 
ciclooxigenase, muitos dos AINE derivados do 
ácido acético promovem a incorporação do 
ácido araquidônico não-esterificado em 
triglicerídios, reduzindo, assim, a 
disponibilidade do substrato para a ação da 
ciclooxigenase e da lipoxigenase. O diclofenaco 
é um anti-inflamatório mais potente do que a 
indometacina e o naproxeno. O diclofenaco 
também diminui as concentrações 
intracelulares de ácido araquidônico ao alterar 
o transporte celular dos ácidos graxos; esse 
fármaco é amplamente utilizado no tratamento 
da dor associada aos cálculos renais. 
 
Os AINE derivados do ácido acético são 
principalmente utilizados para aliviar os 
sintomas no tratamento á longo prazo da 
artrite reumatoide, osteoartrite, espondilite 
anquilosante e outros distúrbios 
musculoesqueléticos. 
 
 
Derivados do Oxicam 
 
O piroxicam é tão eficaz quanto a aspirina, o 
naproxeno e o ibuprofeno no tratamento da 
artrite reumatoide e osteoartrite, mas pode ser 
mais bem tolerado. O piroxicam exerce efeitos 
adicionais na modulação da função dos 
neutrófilos, inibindo a colagenase, a 
proteoglicanase e o surto oxidativo. Em virtude 
de sua meia vida extremamente longa, esse 
fármaco pode ser administrado uma vez ao dia. 
 
Efeitos adversos: ulceração e prolongamento 
do tempo de sangramento devido ao seu efeito 
antiplaquetário. 
 
 
Derivados do Fenamato 
 
Os dois AINE derivados do fenamato são o 
mefenamato e o meclofenamato. Ambos 
inibem as ciclooxigenases, mas também 
antagonizam em vários graus os receptores de 
prostanoides. Como os fenamatos possuem 
menos atividade inflamatória e são mais 
tóxicos do que a aspirina, existe pouca 
vantagem no seu uso. O mefenamato é apenas 
utilizado para a dismenorreia primária, 
enquanto o meclofenamato é utilizado no 
tratamento para artrite reumatoide. 
 
 
Cetonas 
 
A nabumetona é um profármaco cetona que é 
oxidado in vivo à forma ácida ativa. Em 
comparação com outros AINE não seletivos, a 
nabumetona possui atividade preferencial 
contra COX-2. A incidência de efeitos adversos 
gastrintestinais é relativamente baixa, embora 
seja frequentemente relatada a ocorrência de 
cefaleia e tontura. 
 
 
INIBIDORES SELETIVOS DA COX-2 
 
Os inibidores seletivos da COX-2 possuem a 
vantagem teórica de inibir os mediadores 
químicos responsáveis pela inflamação, 
enquanto mantém os efeitos citoprotetores 
dos produtos da atividade da COX-1. 
 
Em comparação com a COX-1, a COX-2 possui 
um canal hidrofóbico maior através do qual o 
substrato (ácido araquidônico) penetra no sítio 
ativo. 
 
Os inibidores seletivos da COX-2 são derivados 
do ácido sulfônico, com seletividade100 vezes 
maior para a COX-2 do que para a COX-1. Esses 
fármacos possuem atividade analgésica, anti-
inflamatória e anti-pirética semelhante à dos 
AINE tradicionais, porém, não compartilham as 
ações anti-plaquetárias dos inibidores da COX-1. 
 
Fármacos: celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe 
e meloxicam. O celecoxibe continua sendo o 
inibidor seletivo da COX-2 atualmente aprovado 
para o uso da osteoartrite, artrite reumatoide, 
dor aguda em adultos e dismenorreia primária.