AULA - Absorção e distribuição de fármacos

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Farmacocinética:
Absorção e distribuição de 
fármacos 
Profa. Dra. Taciana Maia
Farmacocinética
Farmacocinética
Absorção
Distribuição
Metabolismo
Excreção Transporte através de 
membranas celulares
Farmacocinética
Camada
dupla
Receptores, canais iônicos, transportadores
Farmacocinética
• Características de um fármaco que 
influem no seu transporte e 
disponibilidade em seu local de ação:
–Peso molecular
–Conformação estrutural
–Grau de ionização
–Lipossolubilidade
Absorção é a transferência do fármaco do 
seu local de administração para o 
compartimento central.
Absorção dos Fármacos
• As moléculas de fármacos movem-se 
pelo organismo de duas maneiras:
1. Fluxo de Massa
2. Difusão
Absorção dos Fármacos
1. Fluxo de Massa
- Depende da circulação sanguínea;
- O peso molecular (PM) e o tamanho da 
molécula não são importantes para sua 
transferência pelo fluxo de massa;
- É um sistema rápido de transporte e a 
longas distâncias.
Absorção dos Fármacos
2. Difusão
- As características de difusão variam 
muito dentre os fármacos em função 
de:
Absorção dos Fármacos
- Complexidade da barreira
- Tamanho da molécula
- Grau de lipossolubilidade
- Distância
O coeficiente de difusão de moléculas 
pequenas é inversamente proporcional à 
raiz quadrada do seu peso molecular.
Absorção dos Fármacos
• As membranas celulares formam 
barreiras entre os compartimentos 
aquosos do organismo;
Movimento das moléculas do fármaco 
através das barreiras celulares
Absorção dos Fármacos
• Na célula uma única camada de 
membrana separa o compartimento 
intracelular do extracelular;
• Na mucosa intestinal e nos túbulos 
renais o fármaco tem de atravessar 
pelo menos duas membranas (a 
interna e a externa);
Absorção dos Fármacos
• No endotélio vascular a disposição 
anatômica e a permeabilidade variam 
de tecido para tecido.
Absorção dos Fármacos
• As moléculas pequenas atravessam as 
membranas celulares por: 
- Difusão passiva através dos lipídeos
- Difusão através de poros aquosos 
- Combinando-se com uma ptn transportadora
ƒ- Pinocitose
Absorção dos Fármacos
• A difusão através dos lipídeos e a 
combinação com proteínas 
transportadoras são os principais 
mecanismos de transporte de fármacos.
Absorção dos Fármacos
– Substâncias apolares (não-ionizadas) 
difundem-se mais rapidamente pelos lipídios 
do que substâncias polares (ionizadas);
– A forma não-ionizada possui alta 
lipossolubilidade, atravessa com facilidade a 
membrana lipídica;
Difusão através dos lipídios
Absorção dos Fármacos
– A forma ionizada possui baixa 
lipossolubilidade, não atravessa facilmente a 
membrana lipídica, mas dissolve-se bem em 
meio aquoso;
– Fármacos, como ácidos fracos ou bases 
fracas, podem estar na forma ionizada ou 
não ionizada.
Absorção dos Fármacos
– A proporção da fração ionizada versus 
não-ionizadada fármaco depende do 
pKa do fármaco e do pH dos tecidos 
ou fluidos circundantes.
Absorção dos Fármacos
A espécie ionizada, A- ou BH+ , apresenta 
baixa lipossolubilidade
Absorção de uma substância 
ácida como a aspirina, é 
promovida por substâncias 
que aceleram o 
esvaziamento gástrico 
(Metaclopromida) e retardada 
que tornam o
Esvaziamento gástrico lento.
Bases fortes com pKa de 
10 ou mais são pouco
absorvidas, assim como 
ácidos fortes com pKa
abaixo de 3, devido a alta 
ionização
Absorção dos Fármacos
Partição pelo pH e aprisionamento 
iônico
• A ionização afeta a distribuição entre 
compartimentos com diferenças no pH.
• ƒA acidificação urinária acelera a excreção 
de bases fracas e retarda a dos ácidos 
fracos, enquanto a alcalinização urinária 
tem o efeito contrário.
Absorção dos Fármacos
• O aumento do pH plasmático (bicarbonato) 
faz com que fármacos fracamente ácidos 
sejam extraídos do SNC para o plasma.
• A diminuição do pH plasmático 
(acetazolamida) faz com que fármacos 
fracamente ácidos se concentrem no SNC, 
aumentando a sua toxicidade.
Absorção dos Fármacos
• Bicarbonato e acetazolamida aumentam 
o pH urinário.
• Bicarbonato escolha para tratamento 
superdosagem de AAS.
No estado de 
equilíbrio, um 
fármaco ácido 
acumula-se no 
lado mais 
básico da 
membrana, 
enquanto um 
fármaco básico 
concentra-se 
no lado mais 
ácido da 
membrana.
Absorção dos Fármacos
1. Difusão Facilitada
- Ocorre a favor de um gradiente de 
concentração
- Mediado por um transportador
- Sem gasto de energia
Transporte de fármacos mediado por 
receptores
Absorção dos Fármacos
2. Transporte Ativo
- Ocorre contra um gradiente de 
concentração
- Mediado por um transportador
- Com gasto de energia
Absorção dos Fármacos
Difusão facilitada
Transporte ativo
Absorção dos Fármacos
Absorção dos Fármacos
• Na presença de concentrações altas 
do ligante ocorre saturação dos sítios 
transportadores;
• Pode haver competição entre drogas 
pelo sítio de transporte na proteína 
transportadora;
Absorção dos Fármacos
• Locais em que o transporte de fármacos 
mediado por transportadores é importante:
- Barreira hematoencefálica
- Trato gastrintestinal
- Túbulo renal
- Trato biliar
- Placenta
Absorção dos Fármacos
• Ligados à via de administração
– Área da superfície absortiva
– Circulação no local de adm
• Ligados ao fármaco
– Solubilidade do fármaco
Absorção dos Fármacos
• Ligados ao fármaco
– Fatores que influenciam:
• pH no local de absorção
• Tamanho e forma das 
partículas
• Forma química
• Forma farmacêutica
Absorção dos Fármacos
• Ligados ao fármaco
– Concentração do fármaco no 
local de absorção
– Estabilidade química
– Grau de ionização
Absorção dos Fármacos
• Ligados ao indivíduo
– Efeitos de líquidos luminais (ex. pH, muco)
– Tempo de trânsito intestinal
Alimentos
Esvaziamento gástrico
Repouso e exercício
Circulação entero-hepática
Absorção dos Fármacos
• Ligados ao indivíduo
– Metabolismo de 1ª passagem
– Condições patológicas (aumento ou 
diminuição da motilidade intestinal, 
retenção no estômago)
• ƒMucosa sublingual:
A droga absorvida segue pela veia cava 
superior para o coração e evita o 
metabolismo de 1a passagem.
Absorção no TGI
• ƒEstômago:
- Não é o principal local de abs do TGI;
- Absorção por difusão passiva;
- Baixo pH (1,5-2) diminui a ionização de 
ácidos fracos, favorecendo a absorção e 
aumenta a ionização de bases fracas 
dificultando a absorção;
Absorção no TGI
• ƒEstômago:
- Interação entre alimentos e 
medicamentos;
- Patologias e medicamentos que alteram 
a motilidade gástrica.
Absorção no TGI
• ƒIntestino delgado:
- Principal local de absorção do TGI, 
devido a extensa superfície de 
absorção (~200 m² )
- Absorção por difusão simples (maioria 
dos fármacos), difusão facilitada, 
transporte ativo e endocitose
Absorção no TGI
• Reto:
- Velocidade de absorção menor 
(ausência de vilosidades)
- 50% do fármaco sofre metabolismo 
de 1a passagem
Absorção no TGI
Depois da absorção ou da administração 
sistêmica, o fármaco distribui-se para os 
líquidos intersticiais e intracelulares.
Distribuição dos Fármacos
Taxa de liberação e 
quantidade de 
fármaco distribuído
Fluxo 
sanguíneo
Volume 
tecidual
Débito 
cardíaco
Permeabilidade
• Outros fatores envolvidos na 
distribuição:
–Partição do fármaco pelo pH
–Partição do fármaco óleo:água
–Ligação do fármaco às proteínas 
plasmáticas
Distribuição dos Fármacos
-ƒ Camada contínua de 
células endoteliais unidas 
por junções íntimas (tight 
junctions).
ƒ- Passagem seletiva de 
substância para o SNC.
ƒ
Distribuição dos Fármacos
BHE
- Drogas apolares, lipossolúveis, pequeno 
tamanho molecular, elevado coeficiente 
de partição óleo:água.
ƒ- Processos inflamatórios
Ex. penicilina no tratamento da meningite 
bacteriana.
Distribuição dos Fármacos
BHE
Proteínas Plasmáticas
• A ligação não-seletiva dos fármacos às 
proteínas plasmáticas leva à competição 
pelos locais de ligação.
Distribuição dosFármacos
� α1-glicoPTN ácida
Albumina Fármacos ácidos
Fármacos básicos
Distribuição dos Fármacos
A ligação de um fármaco às PTN plasmáticas 
limita sua [ ] nos tecidos e no seu local de ação, 
pois apenas o fármaco livre está em equilíbrio 
através das membranas.
Distribuição dos Fármacos
Alguns fármacos acumulam-se nos 
tecidos em concentrações mais altas do 
que as detectadas nos líquidos 
extracelulares e no sangue.
Ligação aos tecidos
Distribuição dos Fármacos
Quinacrina (antimalárico)
uso prolongado
[ ] hepática > [ ] 
sanguínea
Reservatório Efeitos tóxicos
Distribuição dos Fármacos
Ex.: Tiopental – lipossolúvel e coeficiente de 
partição óleo:água de 10
- Baixo suprimento sanguíneo do tecido 
adiposo.
Muitos fármacos lipossolúveis são 
armazenados por solubilização física na 
gordura neutra.
Distribuição dos Fármacos 
Tecido adiposo
Outros locais de acúmulo de 
fármacos
Melanina (cloroquina), ossos e 
dentes (tetraciclinas), fígado, 
pulmões.
Distribuição dos Fármacos
Distribuição dos Fármacos