AULA 4 e 5 - Metabolismo e excrecao dos farmacos

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Metabolismo e excreção 
de fármacos
Profa. Ms.Taciana Maia
• Os animais desenvolveram sistemas 
complexos para desintoxicar 
substâncias químicas estranhas, como 
carcinogênicos, toxinas, fármacos...
Biotransformação de 
fármacos
Biotransformação de 
fármacos
• Capacidade de metabolizar esses 
xenobióticos lipofílicos, permitindo 
sua excreção e evitando o acúmulo 
destes no organismo, que poderiam 
causar toxicidade. 
Biotransformação de 
fármacos
• A biotransformação 
dos fármacos em 
metabólitos mais 
hidrofílicos é 
essencial a sua 
eliminação do 
organismo.
Biotransformação de 
fármacos
• Os compostos 
lipofílicos filtrados 
pelos glomérulos 
são reabsorvidos em 
grande parte, de 
volta para a 
circulação 
sistêmica.
Biotransformação de 
fármacos
Droga
Excreção
Pró-droga
Droga
Metabolização e 
Conjugação
Metabolização
Biotransformação de 
fármacos
Inativação Ativação
Metabolização
Inativação
• Muitos fármacos (bases ou ácidos 
fracos) são lipossolúveis e por isso não 
são rapidamente eliminados.
• Por isso, devem ser conjugados ou 
metabolizados a compostos mais 
polares e menos lipossolúveis para 
serem excretados.
Biotransformação de 
fármacos
• Reações bioquímicas envolvidas no 
metabolismo dos fármacos:
–Fase I
–Fase II
Biotransformação de 
fármacos
–Fase I:
• Introduzem ou expõem um grupo 
funcional do composto original, 
tornando o mais hidrofílico.
Biotransformação de 
fármacos
• Em geral, ocorre inativação
farmacológica. Todavia, em alguns casos, 
ocorre conversão em metabólitos mais 
potentes.
Ex: Oxidação, Redução e Hidrólise: 
(-OH; -COOH; -SH; -O- ; NH2)
Biotransformação de 
fármacos
–Fase II:
•Resultam na formação de 
conjugados com o composto 
original ou com o metabólito de 
fase I.
Biotransformação de 
fármacos
• Aumentam ainda mais a solubilidade 
promovendo a eliminação.
- Conjugação (ácido Glicurônico; 
sulfato; glutationa; aminoácidos; 
acetatos).
Biotransformação de 
fármacos
• As reações de fase I normalmente 
introduzem na molécula, um grupo 
reativo, como o grupo hidroxila (-OH), 
um processo conhecido com 
funcionalização.
Biotransformação de 
fármacos
Esse grupo serve como ponto de ataque para 
que o sistema de conjugação ligue um 
substituinte, como o glicuronídeo.
Fase I Fase II
Oxidação
Redução
Hidrólise
Conjugação
Produtos
ainda mais
hidrossolúveis
Produtos hidrossolúveis
Biotransformação de 
fármacos
• Locais de Metabolização
–Fígado, intestino, pulmões, rins, plasma
Retículo endoplasmático
Citosol
Mitocôndrias
Invólucro nuclear
Membrana plasmática
Biotransformação de 
fármacos
• SISTEMA MONOOXIGENASE P450
–Enzimas relacionas, mas distintas 
(CYP)
–CYP1, CYP2, CYP3: metabolismo dos 
fármacos no fígado humano
Biotransformação de 
fármacos
• SISTEMA MONOOXIGENASE P450
- Especificidade de substratos distinta, mas 
que frequentemente se sobrepõem: 
“especificidade ampla”, fator responsável 
por interações entre os fármacos.
Biotransformação de 
fármacos
Indutores enzimáticos
Barbitúricos Hidantoínas Carbamazepinas
Clorpromazina Rifampicina Álcool
Tabagismo Griseofulvina Inseticidas
Interações medicamentosas por 
indução enzimática
Agente precipitante Agente afetado
ANTICONVULSIVANTES
Glicocorticóides, AINEs, Antidepressivos, 
Digitoxina, Anticoagulantes orais, 
Hipoglicemiantes orais
RIFAMPICINA
Glicocorticóides, Digitoxina, Anticoagulantes
orais, Hipoglicemiantes orais, 
Anticoncepcionais
GRISEOFULVINA Anticoagulantes orais
ÁLCOOL Hipoglicemiantes, Anticoagulantes e Fenitoína
Inibidores enzimáticos
Metronidazol Cloranfenicol Cimetidina
Fluoxetina Paroxetina Álcool
Isoniazida Ciprofloxacina Eritromicina
Interações medicamentosas por 
inibição enzimática
Agente precipitante Agente afetado
PAROXETINA
VENLAFAXINA
Sinvastatina 
DISSULFIRAM Varfarina, Álcool
FLUOXETINA Sibutramina 
ÁLCOOL Barbitúricos, ansiolíticos e neurolépticos
A indução pode acelerar o 
metabolismo hepático de 
fármacos, consequentemente, 
pode haver aumento da 
toxicidade de fármacos que 
possuem metabólitos tóxicos.
Biotransformação de 
fármacos
• Depuração:
– prevê a taxa de eliminação em relação a 
concentração da droga.
• Meia-vida:
–refere-se ao tempo necessário para 
reduzir a quantidade da droga no corpo 
pela metade, durante o processo de 
eliminação. 
Biotransformação de 
fármacos
Uma droga que é metabolizada 
rapidamente, possui meia-vida curta e, 
consequentemente, um efeito 
terapêutico curto. 
Biotransformação de 
fármacos
1. Fatores genéticos
Influenciam nos níveis metabólicos enzimáticos, 
causando diferenças individuais. 
Ex: 
- Polimorfismo da CYP2C93: redução da tolerância
a varfarina. 
- Variante do gene CYP2D6 resulta em hidroxilação
deficiente ou extensa de debrisoquina.
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
2. Idade
As drogas são metabolizadas em taxas
reduzidas durante o período pré-
puberal e na senescência.
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
3. Via de administração
A via oral pode resultar no extenso 
metabolismo hepático de alguns 
fármacos, conhecido como efeito de 
primeira passagem.
Ex: verapamil
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
4. Dieta e fatores ambientais
Alimentos grelhados com carvão, bem
como o uso de nicotina, causam indução
enzimática.
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
5. Posologia
As doses tóxicas podem provocar 
depleção das enzimas necessárias para 
as reações de detoxificação.
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
6. Interação entre drogas
Indução ou inibição enzimática no
metabolismo de uma droga causada por
outra.
Ex: Fenobarbital inibe metabolismo de 
drogas e o etanol induz metabolismo de 
drogas.
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
7. Doenças
A presença de hepatopatia diminui a 
capacidade de metabolizar os fármacos. 
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
A cardiopatia, ao limitar o fluxo 
sanguíneo para o fígado, pode 
comprometer o processamento de 
drogas cujo metabolismo é limitado 
pelo fluxo.
Ex: lidocaína, propranolol.
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
A disfunção tireoidiana pode alterar
o metabolismo de alguns fármacos.
Ex: o hipotireoidismo aumenta a meia vida da digoxina
e alguns B- bloqueadores.
O hipertireoidismo tem o efeito oposto.
• Estudos afirmam que a liberação de
mediadores inflamatórios, citocinas e
oxido nítrico, associados a infecções
bacterianas ou virais e câncer dificultam
o metabolismo de fármacos pela
inativação do complexo P450.
Relevância clínica do 
metabolismo de drogas
Excreção dos fármacos
• A excreção dos fármacos refere-se ao 
processo pelo qual um fármaco ou 
metabólito é eliminado do organismo.
• O rim é o mais importante
órgão de excreção.
Excreção dos fármacos
• Outras vias de excreção:
–BILIAR: circulação êntero-hepática.
–FECAL: importante via de excreção de 
alguns fármacos que são metabolizados 
no fígado e excretados na bile ou 
fármacos que não foram absorvidos.
Excreção dos fármacos
–PULMONAR: importante para a eliminação 
de gases anestésicos.
–LEITE: é quantitativamente insignificante, 
porém podem causar efeitos indesejáveis 
durante a amamentação.
– SUOR, SALIVA, LÁGRIMAS: Também podem ser 
excretados (fármacos lipossolúveis, não-
ionizados).
Excreção dos fármacos
Três processos fundamentais para a 
eliminação renal dos fármacos:
• Filtração glomerular
• Secreção tubular ativa
• Difusão passiva através do epitélio tubular
Excreção renal
Excreção dos fármacos
Filtração glomerular:
• PM < 20.000
• A maioria dos fármacos, com exceção de 
macromoléculas cruza esta barreira
• Ligação dos fármacos a proteínas 
plasmáticas
Excreção renal
Excreção dos fármacos
Filtração glomerular:
Os compostos hidrossolúveis 
são incapazes de sofrer 
difusão retrógrada para a 
circulação e são excretados. 
Isso depende da TFG e da 
extensão da ligação
plasmáticada substância.
Excreção dos fármacos
Excreção renal
Secreção tubular:
Mecanismo de excreção que envolve a 
participação de transportadores primários e 
secundários para a excreção de ânions e 
cátions (transporte ativo).
Ex: penicilina.
Excreção renal
Excreção dos fármacos
Secreção tubular:
A glicoproteína-P transporta ativamente 
alguns fármacos da circulação sistêmica para 
a luz do túbulo renal.
Ex: digoxina 
Excreção renal
Excreção dos fármacos
Excreção renal
Excreção dos fármacos
Reabsorção tubular passiva: 
Formas ionizadas dos eletrólitos fracos que irão
depender das diferenças de pH entre urina e 
sangue (sequestro iônico). 
Importante no tratamento das intoxicações
farmacológicas.
Excreção dos fármacos
Excreção renalExcreção renal
Hidrofílica
Lipofílica 
+
Metabólito 
hidrofílico
Hidrofílica
Lipofílica 
Lipofílica 
+
Metabólito 
hidrofílico
Hidrofílica
• Transportadores semelhantes aos que 
existem nos rins também estão presentes na 
membrana canalicular do hepatócito e 
secretam fármacos na bile:
- Glicoproteína-P
Excreção dos fármacos
Excreção biliar e fecal
• Circulação êntero-hepática:
Os fármacos e metabólitos presentes na bile 
são liberados no TGI durante o processo 
digestivo, ondem podem ser reabsorvidos do 
intestino.
Aumento do tempo do fármaco no corpo.
Ex: Morfina, Etiniestradiol.
Excreção biliar e circulação êntero-hepática.
Excreção dos fármacos