Antivirais: Terapêuticas e Mecanismos

Prévia do material em texto

ANTIVIRAIS 
 
As principais formas terapêuticas de vírus são as vacinas, mas temos alguns vírus que podemos lançar 
recursos farmacológicos de antivirais, e os 4 principais são o HIV, hepatites B e C, herpes e influenza. A 
terapêutica para o HIV é muito específica, vai depender da carga viral, do tempo em que a pessoa tem o HIV, 
entre outras coisas, mas principalmente da carga viral (da relação da quantidade de vírus com o T CD4). 
Os antirretrovirais vão atuar em etapas do ciclo desse vírus. Temos os linfócitos, que tem o receptor 
CCR5, e o vírus do HIV tem o capsídeo viral, RNA polarizado negativamente (vírus clássico), enzima transcriptase 
reversa e integrase (ficam com o RNA), temos também as GP120 e GP41, essas glicoproteínas interagem com os 
CCR5, e quando tem essa interação, esse vírus consegue introjetar para o citoplasma da célula o RNA viral. Nós 
vamos ter na parte de cima do RNA viral a transcriptase reversa, que reconhece moldes, fazendo a conversão do 
RNA viral em DNA viral. Também vai ter a integrase. Esse fragmento do DNA vai até o núcleo da célula, então a 
integrase vai inserir o DNA viral no DNA do hospedeiro, e à medida que essa célula começa a se dividir, ela vai 
codificar proteínas virais e RNA viral, então vamos ter um fragmento de RNA viral que vai ser lido. Essas proteínas 
virais são grandes e devem passar por uma enzima do hospedeiro chamada de protease, que cliva essas proteínas 
virais, levando à maturação dos vírus, pois elas vão constituir a cápsula viral, e quando esse vírus sai da célula, 
ele produz a lise celular (ciclo lítico). A terapêutica antiviral para o HIV é uma politerapia, o coquetel é um pool 
de fármacos em uma quantidade significativa que vai interferir em cada etapa do ciclo do vírus. 
Os inibidores de entrada são os fármacos que vão bloquear a ligação da Gp120 com o CCR5, evitando a 
entrada do vírus, eles são muito utilizados quando tem uma infecção aguda, que é o MARAVIROQUE, e como 
não tem a ligação, não vai ter a replicação viral nem a manifestação da doença. Ele é crucial no início, quando 
tem uma infecção aguda. Quando a pessoa entra em contato com o vírus do HIV o número de linfócitos T começa 
a cair, isso ocorre por conta do aumento do vírus, mas vai chegar o momento em que os linfócitos B produzem 
anticorpos, que vai fazer com que caia a taxa viral e aumenta novamente a taxa de linfócitos, é um momento 
chamado de soroconversão (geralmente 2 meses após a infecção), igualando vírus e linfócitos, tendo um período 
assintomático por anos, até o momento que se a pessoa não for tratada, tem o colapso do sist. imune por queda 
dos T CD4 e aumento dos vírus. Quando se diagnostica rapidamente, é possível em que no primeiro coquetel 
tenha esses inibidores de entrada. 
Os inibidores de transcriptase reversa vão estar em qualquer coquetel, eles são subdivididos em 
análogos (à nucleosídeos) e não análogos (à nucleotídeos), os análogos vão inibir/antagonizar de maneira 
competitiva, eles possuem estruturas que lembram a base de nucleotídeos (timina, guanina, adenina...), se ligam 
a essas estruturas e evitam que a transcriptase reversa faça a leitura dessas bases aminadas do RNA viral, sendo 
uma inibição competitiva, são eles a ZIDOVUDINA e LAMIVUDINA. Os inibidores de transcriptase reversa não 
análogos inibem a transcriptase reversa de maneira alostérica, ele se liga em sítios dessa transcriptase reverá e 
altera a sua conformação, o que leva à inibição da conversão do RNA viral em DNA viral, um exemplo é o 
EFAVIRENZO. 
Os inibidores de integrase dificultam a inserção do DNA viral ao DNA do hospedeiro, e isso ta dentro do 
coquetel para aquele tratamento mais crônico, um exemplo é o RALTEGRAVIR. 
Os inibidores de protease, para o indivíduo poder se maturar, ele depende da protease do hospedeiro, 
então existem proteases do hospedeiro que vão clivar proteínas virais e vai permitir a maturação viral. Os 
inibidores de protease, como RITONAVIR e REDEMSEVIR, inibem a protease. O uso do redemsevir tem alguns 
efeitos no sentido de reduzir a mortalidade em casos de indivíduos que estejam com SARS-CoV 2 grave, eles têm 
efeito no processo da diminuição da replicação desse vírus. 
No caso das hepatites: 
 O vírus da hepatite B é um adenovírus (DNA) e tem transcriptase reversa. Quando esse vírus se liga no 
receptor e entra, ele insere no interior a fita de DNA viral, que entra no núcleo do hepatócito e é inserido no DNA 
do hospedeiro. Essa célula começa a se dividir e o DNA viral vai permitir codificação de proteínas de divisão 
celular, fazendo com que se divida, e uma das consequências da transcrição é a codificação de um RNA viral. A 
transcriptase reversa vai permitir que esse RNA viral da hepatite B volte a ser um DNA viral, tendo um ciclo, de 
forma que esse DNA viral começa a induzir um processo de divisão celular exacerbada. Podemos ver que não 
tem uma lise do hepatócito, o que vai ter é um aumento no processo de divisão celular de maneira cada vez mais 
exacerbada, podendo gerar um hepatocarcinoma. Ao mesmo tempo temos a produção de proteínas virais, que 
podem formar novos vírus, e no caso da hepatite B vai gerar proteínas que vão induzir o processo de divisão 
celular, e essas proteínas virais dependem da RNA polimerase. 
 No caso da hepatite C é um retrovírus, também vai ter a transcriptase reversa, é bem clássico. Quando 
entra na célula, vamos ter o RNA viral, esse RNA viral vai ser convertido em DNA viral pela transcriptase reversa, 
esse DNA viral vai ser integrado no núcleo, e no caso da hepatite C vai se ter as divisões celulares, vai se codificar 
proteínas virais da hepatite C, então vai ter ação das proteases, que vai permitir a maturação dos vírus, e após a 
maturação, esse vírus simplesmente sai. Ao sair ele produz lesão no hepatócito. Esse processo pode demorar 
décadas, o principal problema na hepatite C é o desenvolvimento da cirrose. 
 No caso da hepatite B podemos colocar a LAMIVUDINA, que vai inibir a translocação do RNA em DNA, e 
para o B e para o C podemos dar o INTERFERON GAMA, o grande problema é que quando ele se liga nos 
receptores, ele produz uma depleção de todas as respostas enzimáticas do hospedeiro, causando um efeito 
colateral violento por diminuir a síntese de proteínas e enzimas do hospedeiro, assim o vírus não consegue se 
replicar e acaba morrendo, daí a necessidade de usar outras terapêuticas. 
 Na hepatite C é o interferon gama, mas foi desenvolvido um fármaco capaz de inibir de maneira 
específica essas RNA polimerases, que são SOFOSBUVIR e DACLASTAVIR. 3:21:01 
 
 
 PRINCIPAIS INFECÇÕES VIRAIS 
 
 Os vírus são causa de muitas infecções agudas e crônicas, que podem afetar qualquer sistema, por 
exemplo, o vírus da hepatite C costuma causar infecção crônica, pois são mais de 3 décadas para que a pessoa 
tenha sintomas. A infecção crônica tem 2 aspectos: o período da latência e o da manifestação dos sintomas. Os 
vírus que causam infecções transitórias são estruturalmente heterogêneos, mas todos induzem uma resposta 
imune efetiva que elimina os patógenos, e essa resposta pode eliminar o vírus, ou esse vírus pode criar recursos 
que o permitam escapar dessa resposta imune. No entanto, vírus específicos exibem grande diversidade genética 
em graus diferentes, uma variável que tem um impacto importante na susceptibilidade do hospedeiro à 
reinfecção por vírus do mesmo tipo. O vírus da caxumba, por exemplo, possui somente um subtipo genético e 
infecta as pessoas apenas uma vez, enquanto outros vírus, como o da influenza, podem infectar repetidamente 
o mesmo individuo devido a novas variantes genéticas que surgem periodicamente na natureza. A imunidade a 
alguns vírus diminui com o tempo, e isso também pode permitir que o mesmo vírus infecte repetidamente o 
hospedeiro (ex: vírus sincicial respiratório). 
SARAMPO: 
 É uma infecção viral aguda que afeta múltiplos órgãos e provoca uma grande variedadede sintomas, 
desde infecções leves, autolimitadas, até manifestações sistêmicas graves. Mesmo sendo uma doença tratável e 
evitável com a vacinação, ainda é uma das infecções que mais levam ao óbito em países em desenvolvimento. O 
sarampo pode evoluir como doença grave em pessoas com defeitos na imunidade celular (portadores de HIV e 
de malignidades hematológicas). O vírus do sarampo é um retrovírus (de RNA), que normalmente são estruturas 
menores, pois como o RNA se altera facilmente/é instável, se ele fosse grande, poderia alterar a codificação de 
proteínas que são responsáveis pelo processo de replicação viral. As glicoproteínas F e H, que estão presentes 
no vírus do sarampo, são as proteínas que interagem principalmente com as células do trato respiratório. 
 A entrada do vírus se dá com a inoculação do vírus no trato respiratório pelas VAS, onde ele infecta 
linfócitos, macrófagos alveolares e células dendríticas, em seguida o vírus sofre replicação no epitélio da mucosa 
e se dissemina através da via linfática, atingindo a corrente sanguínea. Esse vírus consegue estabelecer algumas 
alterações moleculares que diminui a resposta de conhecimento desse vírus, que é uma resposta do T CD8 e 
consequentemente do linfócito B, o vírus entra nos linfonodos, se aloja nos linfócitos B evitando que eles 
liberassem os anticorpos e pega carona com eles para todo o corpo. Sendo assim, o vírus pode causar uma 
viremia, gerando uma elevada disseminação sistêmica do antígeno pelo corpo devido ao fato de a infecção do 
vírus ocorrer por meio de células epiteliais e endoteliais (transmissão direta entre as células). Então temos o 
contato com o vírus, esse vírus é capturado pelas APCs e diminui a resposta imunológica adaptativa ao reduzir a 
expressão do MHC tipo 1, e reduz a resposta do linfócito B, ele também se aloja no interior do linfócito B pelo 
qual ele vai ser disseminado, então ele cai na corrente sanguínea e alcança as células endoteliais e epiteliais de 
outros órgãos. Viremia é quando o vírus cai na corrente sanguínea e se dissemina para o resto do corpo. 
 O vírus pode se instalar em tecido conjuntivo, trato urinário, capilares sanguíneos, tecido linfático, SNC 
e trato respiratório, onde o vírus leva à necrose epitelial (por produzir lise) e formação de células gigantes (tem 
um aumento de células da imunidade inata, que se tornam gigantes. Esse processo também ajuda na necrose). 
Esse vírus causa certa repressão da resposta Th1, gerando imunossupressão. 
 A replicação viral envolve diversas fases como adsorção, penetração, descapsidação, replicação do 
genoma viral e produção de proteínas virais, reunião/montagem e libertação. Os retrovírus se replicam de 
maneira distinta, no caso do sarampo, é um retrovírus de polaridade positiva, isso significa que quando esse vírus 
entra na célula do trato respiratório inferior, existe uma interação entre aquelas glicoproteínas F e H com 
proteínas CD150 da superfície das células do trato respiratório. No caso do vírus do sarampo, a adsorção ocorre 
quando a proteína H se fixa a um dos receptores da célula hospedeira (proteínas CD46, CD150 ou PVLR4), depois 
a proteína F muda de conformação e promove a fusão da membrana celular com o invólucro viral, ocorrendo a 
penetração. Depois ocorre a libertação da cápside com exposição do genoma viral, sendo transportado para o 
citoplasma, local onde vai ocorrer sua replicação, essa replicação do genoma viral resulta na produção de ácido 
nucleico e proteínas necessárias à produção de novos viriões. O primeiro passo da replicação do genoma viral é 
a produção de RNAm de polaridade positiva, pois a cadeia negativa não consegue se ligar aos ribossomos 
diretamente para ser traduzida nas proteínas precoces. Assim, esse intermediário de RNA de polaridade positiva 
é traduzido nos ribossomos em proteínas e serve de molde para a síntese de cadeias complementares negativas 
através da enzima RNA polimerase RNA dependente. 
 Embora seja um retrovírus, ele vai se replicar de maneira diferente do HIV, por exemplo, pois ele tem 
polaridade positiva, então ele precisa sofrer uma reação por enzimas nas células do hospedeiro que clivam parte 
desses RNAm de polaridade positiva ou deixando em polaridade negativa, quando ocorre dessa clivagem da 
polaridade positiva para a negativa, esse RNA consegue ser lido por RNAs polimerases que vão gerar RNAm que 
vão permitir a formação de proteínas. 
 
 
 
HERPES: 
 O papilomavirus e a herpes se alojam em mucosas, no caso da herpes podemos dividir em HSV-1 e HSV-
2 que se diferem sorologicamente, mas são geneticamente relacionados e causam um conjunto semelhante de 
infecções primárias e recorrentes, e por isso a terapêutica para os dois tipos é a mesma. Ambos os vírus são 
replicados na pele e nas membranas das mucosas no sítio de entrada dos vírus (normalmente orofaríngeo ou 
genitais), onde eles produzem vírions infecciosos e causa lesões vesiculares na epiderme. Os vírus são 
disseminados para os neurônios sensoriais que inervam esses locais primários de replicação. Os nucleocapsídeos 
virais são transportados ao longo dos axônios para os corpos celulares neuronais, onde os vírus estabelecem 
infecções latentes. Em hospedeiros imunocompetentes a infecção primária pelo HSV se resolve em poucas 
semanas, apesar de o vírus permanecer latente em células nervosas. 
 Parte dos vírus podem se alojar em corpos neuronais de áreas alvo, e quando pega no nervo trigêmeo e 
se torna manifesta, a dor fica insuportável e pega a face toda (a herpes pode chegar na região da face e até 
paralisar, tem sequelas chamadas de dores pós-herpéticas, nas quais mesmo o tratamento da herpes, as vezes 
algumas pessoas precisam ser tratadas entre 6-12 meses para tratar a dor). Durante a latência o DNA viral vai 
permanecer no núcleo do neurônio, e somente produtos da transcrição do RNA viral associados à latência (LAT) 
são sintetizados, ou seja, o vírus entra na célula e passa a transcrever proteínas que vão conferir a latência e só 
vai aparecer quando houver uma redução do sist. imune com uma reativação da herpes (você pode ou não 
apresentar os sintomas). Os LATs podem contribuir para a latência conferindo resistência à apoptose, silenciando 
a expressão do gene lítico através da formação de heterocromatina, e servindo como precursores de microRNAs 
que regulam de forma decrescente a expressão de genes líticos críticos do HSV. A reativação do HSV-1 e 2 pode 
ocorrer repetidamente com ou sem sintomas, e resulta na disseminação do vírus dos neurônios para a pele ou 
membranas mucosas, a reativação pode ocorrer na presença de imunidade do hospedeiro, pois os herpesvírus 
desenvolveram formas de evitar o reconhecimento imune. 
 O vírus da herpes tem grande capacidade de produzir infecções latentes, pode ser reativada em situações 
de estresse ou de redução do sist. imune. As células infectadas pelo HSV contêm inclusões intranucleares 
(Cowdry tipo A, que é uma característica patognomônica/sinais específicos) grandes, róseas e arroxeadas, que 
consistem em proteínas de replicação viral e vírions em vários estágios de montagem, que empurram a 
cromatina da célula hospedeira para as margens do núcleo, e devido à fusão celular, os HSVs também produzem 
sincícios multinucleados contendo inclusões. 
 À medida em que o vírus vai aumentando, vai tendo uma resposta da imunidade inata via NK e temos a 
liberação de outros mediadores inflamatórios como o IFN, que vai proporcionar o aumento dos linfócitos T 
(expansão clonal) e uma queda na quantidade dos vírus, e esses linfócitos T estimulam os linfócitos B, 
aumentando os anticorpos, tendo uma resposta celular e humoral. No geral temos um padrão da resposta imune, 
primeiro tem uma resposta imune inata e depois tem uma adaptativa, e na transição entre essas duas respostas 
tem uma redução da carga viral. 
 
INFECÇÕES CRÔNICAS PRODUTIVAS: 
 Em algumas infecções o sist. imune é incapazde eliminar o vírus, e a continuada replicação viral leva à 
viremia persistente, a alta taxa de mutação do vírus, como o HIV e o HBV, pode contribuir para que os mesmos 
escapem do controle do sist. imune. Existem também os vírus transformantes, que promovem proliferação 
celular e podem gerar tumores, como o vírus do Epstein-Barr (EBV). 
 O EBV causa mononucleose infecciosa, que é uma desordem linfoproliferativa benigna, autolimitante, e 
geralmente está associada à patogenia de vários tumores humanos, mais comumente linfomas e carcinomas 
nasofaríngeos, é autolimitante porque evita a metástase e fica localizado, acometendo somente um tipo 
específico de células (nesse caso, linfócitos B). A mononucleose infecciosa é caracterizada por febre, dor de 
garganta, linfadenopatia generalizada, esplenomegalia e aparecimento de linfócitos T ativados atípicos no 
sangue (células da mononucleose). Algumas pessoas desenvolvem hepatite, meningocefalite e pneumonite. A 
mononucleose ocorre principalmente em adolescentes mais velhos ou adultos jovens, de classes 
socioeconômicas altas, em nações desenvolvidas, no resto do mundo a infecção primária com EBV ocorre na 
infância e é usualmente assintomática. 
 O EBV é transmitido por contato íntimo, como saliva. Ele infecta as células B e possivelmente as células 
epiteliais da orofaringe, foi levantada a hipótese que eles infectam primeiro células epiteliais da orofaringe e 
depois vão se espalhar para tecidos linfoides subjacentes (tonsilas e adenoides), onde vão encontrar linfócitos B 
maduros (pessoas com agamaglobulinemia ligada ao X, nas quais faltam células B, não se tornam latentes quando 
infectadas ou eliminam o vírus, sugerindo que as células B são os principais reservatórios da infecção). Uma 
glicoproteína do envelope do EBV se liga ao CD21, receptor para o C3d do complemento, o qual está presente 
nas células B. Eles vão poder gerar 2 aspectos dentro dos linfócitos B, cuja maioria gera proliferação e causa as 
características da mononucleose infecciosa, e a minoria dos linfócitos B causam a linfoproliferação, gerando o 
linfoma de Burkitt. Então ou o vírus resulta em sinais e sintomas característicos através dos linfócitos B, ou ele 
vai também produzir uma característica de transformação, fazendo com que o linfócito B passe a se proliferar e 
gere o linfoma de Burkitt, ele vai fazer isso porque vai fazer uma translocação do crom 8 para o crom 14, um 
processo chamado de epissoma extracromossomial, causando uma alteração fenotípica do linfócito B, que passa 
a ter uma característica tumoral, que é autolimitante e benigno. 
 Em crianças pequenas, quando apresentam sintomas, apresentam febre, dor de garganta e linfadenite, 
já em adultos jovens pode ter mal-estar, fadiga e linfadenopatia (podendo levantar suspeita de leucemia ou 
linfoma), a infecção pelo EBV também pode se apresentar como febre de origem desconhecida, sem 
linfadenopatia significativa ou outros achados localizados. O diagnóstico depende de 3 achados: 
1. Linfocitose com linfócitos atípicos característicos no sangue periférico 
2. Reação de anticorpos heterofilos positiva (teste Monospot) 
3. Elevação do título de anticorpos específicos para os antígenos de EBV (antígenos do capsídeo viral, 
antígenos precoces ou antígeno nuclear do Epstein-Barr 
Na maioria dos pacientes a mononucleose infecciosa se resolve dentro de 4-6 semanas, mas algumas 
vezes a fadiga dura mais tempo, também podem ter algumas complicações, as mais comuns são disfunção 
hepática marcante com icterícia, níveis elevados de enzimas hepáticas, problema no apetite... uma complicação 
mais séria em pessoas sem imunidade de células T ou que estejam recebendo terapia imunossupressora é a 
proliferação descontrolada de células B, esse processo pode ser iniciado por uma infecção aguda ou reativação 
de uma infecção latente das células B, que geralmente se inicia como uma proliferação de células B e pode se 
transformar em um linfoma. Consequências graves da EBV ocorrem em indivíduos que sofrem da síndrome de 
linfoproliferação ligada ao X (doença de Duncan).