SP5 - Diferencial clonal

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SITUAÇÃO-PROBLEMA 5 - LEUCEMIAS
DIFERENCIAL CLONAL
· Nicolas, 10 anos
· Anteriormente saudável
· Há 5 dias
· Febre de 38ºC, principalmente vespertina
· Associada com
· Cefaleia
· Tontura
· Discreta dispnéia
· Tosse
· CD
· Prescrito sintomáticos
· Há 24 horas
· Episódio de epistaxe
· Nunca havia apresentado
· Equimoses e petéquias no tórax
· Descorado 3+/4+
· Anictérico, acianótico, taquicárdico, dispneico +/4+
· Sem linfonodos aumentado
· Lesões vesiculares no lábio inferior e na narina direita
· Sugestiva de herpes simples
· AP e AC sem alterações
· Orofaringe moderadamente hiperemiada
· Sem hepatomegalia e macicez no espaço de Traube
· Exames
· Hb 7,0 g/dL
· Ht 21%
· Leucometria 5100/mm³, 24% neutrófilos e linfócitos atípicos presentes
· Plaquetas 50.000 céls/mL
· CD
· Tamponamento nasal anterior
· Encaminhamento para Santa casa
· Avaliação hematologista
· Solicitou nova hematoscopia e mielograma para estabelecer o tipo de leucemia para planejamento terapêutico
BRAINSTORMING
· Febre vespertina, dispneia e tosse
· Diagnóstico diferencial → TB
· Paciente com
· Bicitopenia
· Plaquetopenia
· Moderada?
· Anemia
· Leucócitos dentro da referência
· Presença de linfócito atípico
· Ocorre na
· Leucemia
· Linfoma de Hodgkin
· Causas não neoplásicas: ?
· Presença de blastos? → Desvio à esquerda
· Sinais de hemorragia
· Epistaxe
· Petéquia
· Equimose
· Palidez
· Palidez, taquicardia e dispneia
· Anemia?
· Herpes simples
· Relação com imunossupressão
· Percussão maciça no espaço de Traube
· Indica esplenomegalia
· Sequestro?
· Hematopoiese extramedular?
· Hemoscopia
· Buscar células imaturas
· Mielograma
· Biópsia medular
· Crista ilíaca
· Presença de blastos
· Imunofenotipagem?
· Tipos
· Linfóide
· Mielóide
· Aguda
· Crônica
· Linfóide aguda
· Mais comum em crianças
· Bastonetes de Auer
· Patognomônico de linfóide aguda?
· Cromossomo Philadelphia
· Palpação de linfonodos
· Características
· Tamanho
· Mobilidade
· Formato
· Consistência
· Contornos
· Sensibilidade dolorosa
· Cadeias
· Submandibular
· Retroauricular
· Occipital
· Supra e infraclavicular
· Anterior e posterior
· Dispneia, tontura e cefaleia
· Relação com anemia aguda e hipóxia
· Tosse
· Relação com imunossupressão? 
PERGUNTAS
01) Sobre leucemia:
Definição - Classificação - Tipos e epidemiologia- Fisiopatologia - Quadro clínico - Diagnóstico - Indicação de mielograma - Fisiopatologia das manifestações hemorrágicas nas leucemias
Linhagens hematopoiéticas
Todos os tipos de células do sangue periférico e algumas de outros tecidos do corpo são derivadas das células-tronco hematopoiéticas (de hemo: sangue; poiesis: criação). Quando a célula-tronco hematopoiética sofre lesão e não pode mais exercer sua função (p. ex., devido a um acidente nuclear), uma pessoa pode sobreviver de 2 a 4 semanas na ausência de medidas de suporte extraordinárias. Com o uso clínico das células-tronco hematopoiéticas, dezenas de milhares de vidas são salvas por ano (Cap. 30). As células-tronco produzem dezenas de bilhões de células sanguíneas diariamente, a partir de um compartimento que se acredita seja único entre as centenas de milhares existentes.
Todos os tipos de células-tronco têm duas funções principais: autorrenovação e diferenciação
· BIOLOGIA DO DESENVOLVIMENTO DAS CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS
Durante o desenvolvimento, as células sanguíneas são produzidas em locais diferentes. De início, o saco vitelino fornece eritrócitos que transportam oxigênio e, em seguida, a placenta e vários locais de produção sanguínea intraembrionária ficam envolvidos. Esses locais intraembrionários engajam-se em ordem sequencial, movem-se da crista genital, de um local onde a aorta, o tecido gonádico e o mesonefro estão emergindo, para o fígado fetal e em seguida, no segundo trimestre, para a medula óssea e o baço. À medida que a localização das células-tronco se altera, as células por ela produzidas também se modificam. O saco embrionário fornece eritrócitos que expressam hemoglobinas embrionárias, enquanto os sítios intraembrionários de hematopoiese geram eritrócitos, plaquetas e as células da imunidade inata. A produção de células da imunidade adaptativa ocorre quando a medula óssea é colonizada e o timo se forma. A proliferação de células-tronco continua alta, mesmo na medula óssea, até pouco depois do nascimento, quando parece cair de forma acentuada. Acredita-se que as células na medula óssea se originam por via hematogênica a partir de células do fígado fetal, após o início da calcificação dos ossos longos.
· CAPACIDADE EXCESSIVA DAS CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS
Na ausência de doença, as células-tronco hematopoiéticas não se esgotam. 
O fato de que os receptores de transplante alogeneico de células-tronco também nunca ficam sem suas células sanguíneas durante a vida, que pode durar décadas, confirma que mesmo o fornecimento de um número limitado de células-tronco é suficiente. Ainda não se sabe como as células-tronco respondem a condições diferentes para aumentar ou diminuir sua produção de células maduras. Sem dúvida, mecanismos de retroalimentação negativa afetam o nível de produção da maioria das células, ocasionando contagens normais de células sanguíneas estritamente reguladas. 
No entanto, muitos dos mecanismos reguladores que governam a produção de mais células maduras progenitoaras não se aplicam às células-tronco ou o fazem de forma diferente. Da mesma forma, a maioria das moléculas que mostrou ter a capacidade de modificar o tamanho do conjunto de células-tronco tem pouco efeito sobre as células sanguíneas mais maduras. Por exemplo, o fator de crescimento eritropoietina, que estimula a produção de eritrócitos a partir de células precursoras mais maduras, não exerce efeito sobre as células-tronco. De modo semelhante, o fator estimulante de colônia de granulócitos comanda a proliferação rápida de precursores de granulócitos, porém apresenta pouco ou nenhum efeito sobre o ciclo celular das células-tronco. Em vez disso, altera a localização de células-tronco por meios indiretos, alterando moléculas como CXCL12, que prendem as células-tronco ao seu nicho. As moléculas que se mostraram importantes no sentido de alterar a proliferação, autorrenovação ou sobrevivência das células-tronco, como os inibidores da quinase dependentes de ciclina, os fatores de transcrição como Bmi-1, ou microRNAs como miR125a, exercem pouco ou distintos efeitos sobre as células progenitoras. As células- -tronco hematopoiéticas têm mecanismos determinantes diferentes daqueles operados pelas células que elas geram.
· DIFERENCIAÇÃO DAS CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOIÉTICAS 
As células-tronco hematopoiéticas se situam na base de uma hierarquia de células, que culmina nos diversos tipos de células maduras que compõem o sangue e o sistema imune.
As etapas da maturação que, por fim, levam às células sanguíneas diferenciadas e funcionais ocorrem tanto como consequência de alterações intrínsecas na expressão gênica, como de modificações nas células dirigidas pelo nicho e pelas citocinas nas células. Nosso conhecimento dos detalhes continua incompleto. À medida que as células-tronco amadurecem, tornando-se progenitoras, precursoras e, por fim, células efetoras maduras, sofrem uma série de alterações funcionais. 
Estas incluem a aquisição óbvia de funções que definem células sanguíneas maduras, como a capacidade de fagocitose ou a síntese de hemoglobina. Também incluem a perda progressiva de plasticidade (isto é, a capacidade de transformar-se em outros tipos celulares). 
Por exemplo, a progenitora mieloide pode originar todas as células da série mieloide, mas nenhuma da série linfoide.
À medida que as progenitoras mieloides comuns amadurecem, tornam-se precursoras de monócitos e granulócitos ou eritrócitos e megacariócitos, mas não de ambos. Pode haver alguma reversibilidade desse processono início da cascata de diferenciação, mas se perde depois de certo estágio. À medida que as células se diferenciam, também podem perder a capacidade de proliferar (Fig. 1.3). Os granulócitos maduros são incapazes de proliferar e seu número só aumenta com o aumento da produção a partir de precursores. 
As células linfoides continuam a ter a capacidade de proliferar, mas sua proliferação está ligada ao reconhecimento de proteínas ou peptídios particulares por receptores antigênicos específicos em sua superfície. 
Na maioria dos tecidos, a população de células proliferativas é progenitora e mais imatura. Em geral, as células do interior de um compartimento altamente proliferativo de células progenitoras também têm uma vida relativamente curta, seguindo seu caminho no processo de diferenciação em um programa molecular definido, que envolve a ativação sequencial de conjuntos particulares de genes. 
É difícil acelerar o programa de diferenciação de qualquer tipo particular de célula. 
As progenitoras hematopoiéticas humanas levam 10 a 14 dias para tornar-se células maduras, o que se evidencia clinicamente pelo intervalo entre a quimioterapia citotóxica e a recuperação da contagem de células sanguíneas nos pacientes.
Leucemia linfoide aguda
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é causada pelo acúmulo de linfoblastos na medula óssea e é a doença maligna mais comum na infância. 
Incidência e patogênese
A incidência é máxima entre 3 e 7 anos, com 75% dos casos ocorrendo antes dos 6 anos; há uma elevação secundária de incidência após os 40 anos. Predominam os casos de linhagem de células B (LLA-B), 85%, com incidência igual em ambos os sexos; nos 15% de casos de linhagem de células T (LLA-T) há predominância masculina.
A patogênese é variada. Uma proporção de casos de LLA da primeira infância inicia-se de mutações genéticas ocorridas durante o desenvolvimento in utero (Figura 17.1). Estudos em gêmeos idênticos mostram que ambos podem nascer com a mesma anormalidade cromossômica (p. ex., t(12;21) translocação ETV6-RUNX1). Presume-se que a anormalidade teria surgido espontaneamente em uma célula progenitora, que passou de um gêmeo a outro pela circulação placentária compartilhada. É possível que a exposição a algum fator ambiental durante a gestação seja importante para o primeiro evento. Um dos gêmeos pode desenvolver LLA precocemente (p. ex., aos 4 anos) devido a um segundo evento transformador, afetando o número de cópias de diversos genes, incluindo os de desenvolvimento e células B (ver adiante). O outro gêmeo permanece bem ou desenvolve LLA mais tardiamente. A translocação ETV6- -RUNX1 está presente no sangue de 10% dos recém-nascidos, mas só em 1% destes progride para o desenvolvimento de LLA em data ulterior. O mecanismo do “segundo golpe genético” dentro da célula tumoral não está claro, porém estudos epidemiológicos sugerem que possa decorrer de uma resposta anormal do sistema imune à infecção. Em outros casos, a LLA parece surgir de mutação pós-natal em uma célula progenitora linfoide primitiva.
Certos polimorfismos da linha germinal em um grupo de genes envolvidos no desenvolvimento de células B (p. ex., IKZF1) parecem predispor a LLA, pois são mais comuns em pacientes com LLA-B do que em controles. De modo curioso, IKZF1 também é deletado nas células leucêmicas em 30% dos casos de LLA-B de alto risco e em 95% dos casos de LLA-B BCR-ABL1 positivos. Em geral, o aspecto genômico na LLA é caracterizado por anormalidades cromossômicas primárias e por um amplo leque de deleções secundárias e mutações, envolvendo vias-chave implicadas na leucemogênese. Nas LLAs da infância, estão presentes, em média, 11 variações estruturais somaticamente adquiridas
Classificação
A leucemia linfoblástica aguda, de células B ou T, é sub- classificada pela Organização Mundial da Saúde (2008) de acordo com os defeitos genéticos subjacentes (Tabela 17.1). Na classificação da LLA-B há vários subtipos geneticamente caracterizados, como os casos com as translocações t(9;22) ou t(12;21), rearranjos no gene MLL ou alterações no número de cromossomos (aneuploidia) (Tabela 17.1). O subtipo é um guia importante para a escolha do melhor protocolo de tratamento e para o prognóstico. Na LLA-T, um cariótipo anormal é encontrado em 50 a 70% dos casos, e a via sinalizadora NOTCH está ativada na maioria dos casos (ver adiante).
Aspectos clínicos
Os aspectos clínicos decorrem das duas consequências principais da proliferação leucêmica, descritas a seguir.
· Insuficiência da medula óssea
· Anemia (palidez, letargia e dispneia); 
· Neutropenia (febre, mal-estar, infecções da boca, da garganta, da pele, das vias aéreas, da região perianal, ou outras); 
· Trombocitopenia (equimoses espontâneas, púrpura, sangramento gengival e menorragia).
· Infiltração de órgãos
A infiltração de órgãos causa dor óssea, linfonodopatia (Figura 17.2a), esplenomegalia moderada, hepatomegalia, síndrome meníngea (cefaleia, náuseas e vômitos, visão turva, diplopia) → MENINGITE LEUCEMICA. Há febre na maioria dos pacientes; em geral, melhora após o começo da quimioterapia. O exame do fundo de olho pode mostrar edema da papila e, algumas vezes, hemorragia. Vários pacientes têm febre, que cessa com o começo da quimioterapia. Manifestações menos comuns incluem tumefação testicular ou sinais de compressão do mediastino na LLA-T (Figura 17.3).
Se houver predomínio de massas sólidas linfonodais ou extranodais com < 20% de blastos na medula óssea, a doença é denominada linfoma linfoblástico, mas tratada como LLA.
Achados laboratoriais
O hemograma, na maioria dos casos, mostra anemia normocítica normocrômica e trombocitopenia. A contagem de leucócitos pode estar diminuída, normal ou aumentada, devido ao número de blastos, e pode atingir até 200 × 103/mL ou mais. A microscopia de distensão sanguínea costuma mostrar blastos em número variável. A medula óssea é hipercelular, com > 20% de blastos leucêmicos. Os blastos são caracterizados pela morfologia (Figura 17.4), por exames imunológicos (Tabela 17.3) e por análise citogenética (Tabela 17.1). A identificação de rearranjo dos genes de imunoglobulina ou do receptor de células T (TCR) (Tabela 17.2), do imunofenótipo (aberrante) e da genética molecular das células leucêmicas é importante para a escolha do tratamento e para a detecção, na evolução ulterior, de doença residual mínima (DRM).
A Punção lombar para exame do líquido cerebrospinal (LCS) não é mais feita rotineiramente, pois foi constatado que pode causar transferência de células leucêmicas para o SNC. A avaliação inicial do LCS deve ser combinada com a administração simultânea de quimioterapia intratecal. A bioquímica do sangue costuma mostrar aumento de ácido úrico, de desidrogenase láctica e, às vezes, hipercalcemia. São feitas provas de funções hepática e renal antes do início do tratamento para comparação posterior. Exames radiológicos podem mostrar lesões ósseas líticas e massa mediastinal causada por aumento do timo e/ou de linfonodos mediastinais, característica da LLA-T (Figura 17.3).
O diagnóstico diferencial inclui LMA, anemia aplástica (a LLA às vezes é precedida de curto período de aplasia), infiltração da medula óssea por outras células malignas (p. ex., rabdomiossarcoma, neuroblastoma e sarcoma de Ewing), infecções, como mononucleose infecciosa e coqueluche, artrite reumatoide infantil e púrpura trombocitopênica imunológica.
Prognóstico
Há grande variação na chance de pacientes individuais obterem cura a longo prazo com base em uma estimativa prognóstica aproximada de diversas variáveis biológicas (Tabela 17.4). Cerca de 25% das crianças têm recidiva após o tratamento de primeira linha e necessitam de tratamento ulterior, mas pode-se esperar uma curabilidade globalde cerca de 90% (Figura 17.10). Já a curabilidade em adultos cai significativamente com a idade, chegando a menos de 5% após os 70 anos. O desafio, tanto em adultos como em crianças, para os próximos anos é definir melhor os grupos de risco e individualizar o tratamento. Isso poderá ser conseguido usando tanto a tecnologia existente para DRM como expandindo a tecnologia para avaliação dos padrões moleculares. Esses padrões poderão, por exemplo, definir subgrupos de LLA com sensibilidade específica para certos fármacos, ou crianças com risco particular à toxicidade de fármacos específicos.
Leucemia linfoide crônica
Várias doenças são incluídas neste grupo e caracterizadas por acúmulo de linfócitos maduros no sangue de tipo celular B ou T (Tabela 18.1). Em geral, essas doenças são incuráveis, porém costumam ter uma evolução crônica e flutuante.
Patogênese
A leucemia linfocítica crônica (LLC) é a mais comum das leucemias linfoides crônicas e tem um pico de incidência entre 60 e 80 anos de idade. A etiologia é desconhecida, mas há variações geográficas na incidência. É a leucemia mais comum na Europa e nos Estados Unidos da América,* mas é menos frequente no resto do mundo. O risco de apresentá-la é sete vezes maior em familiares próximos de pacientes com a doença, o que indica uma predisposição genética, embora os genes que carreiam esse risco sejam desconhecidos.
A célula tumoral é um linfócito B maduro com fraca expressão de imunoglobulina de superfície (IgM ou IgD). As células de LLC, em geral, exibem diminuição da apoptose e sobrevida prolongada, o que se reflete em acúmulo no sangue, na medula óssea, no fígado, no baço e nos linfonodos. O linfoma linfocítico de células pequenas é o equivalente tecidual da LLC, e as células têm fenótipo e citogenética idênticos. A diferença está no acúmulo de células do linfoma quase exclusivamente nos linfonodos, com presença no sangue circulante de células B monoclonais em número inferior a 5 × 103/mL.
As anormalidades citogenéticas e moleculares que podem estar presentes no diagnóstico estão listadas adiante. Múltiplos clones de evolução linear ou ramificada podem ser evidenciados inicialmente e, em estágios ulteriores após a quimioterapia, podem ser dominados por subclones de células resistentes.
· Linfocitose B monoclonal 
Células B clonais com o mesmo fenótipo de LLC são encontradas em pequeno número no sangue de muitas pessoas idosas. De fato, a linfocitose B monoclonal tem sido encontrada em cerca de 3% dos pacientes com idade superior a 50 anos, e acredita-se que a LLC clínica se desenvolva a partir desse estágio. Os linfócitos monoclonais têm alterações genéticas similares às de LLC. Faz-se o diagnóstico de LLC, por convenção, se o número desses linfócitos clonais ultrapassar 5 × 103/mL ou se houver envolvimento tecidual extramedular.
Aspectos clínicos
1 A idade média ao diagnóstico é 72 anos, com apenas 15% dos casos antes dos 50 anos de idade. Predomina no sexo masculino na proporção aproximada de 2:1.
2 Mais de 80% dos casos são diagnosticados em hemograma de rotina, feito por outro motivo.
3 O aumento simétrico de linfonodos cervicais, axilares ou inguinais é o sinal clínico mais frequente (Figura 18.1). Os linfonodos, em geral, não se fundem e são insensíveis.
4 Podem estar presentes sinais e sintomas de anemia, e os pacientes com trombocitopenia podem ter manifestações purpúricas.
5 Esplenomegalia e, menos vezes, hepatomegalia são comuns em estágios tardios.
6 Imunossupressão é um problema significativo que resulta de hipogamaglobulinemia e disfunção da imunidade celular. No início do curso da doença predominam infecções bacterianas, como sinusite e infecções pulmonares; na doença avançada, predominam infecções fúngicas e virais, sobretudo herpes-zóster (Figura 18.2). Os pacientes devem receber vacina pneumocócica conjugada.
Achados laboratoriais
1 Linfocitose. A contagem absoluta de linfócitos clonais B, por definição, é > 5 × 103/mL, mas pode ultrapassar 300 × 103/mL. De 70 a 99% dos leucócitos do sangue têm aspecto de pequenos linfócitos. As células esmagadas na distensão (células em cesto ou restos nucleares) também costumam estar presentes (Figura 18.3).
2 A imunofenotipagem dos linfócitos mostra que são células B (CD19+ de superfície) com níveis baixos de imunoglobulina de superfície e expressão de apenas uma cadeia leve (o que se designa “restrição de cadeia leve”). De modo característico, as células também são CD5+ e CD23+, mas são CD79b– e FMC7–.
3 Duas proteínas de superfície detectáveis por citometria em fluxo, com significação prognóstica, são CD38, um marcador de diferenciação, e ZAP70, uma proteína-quinase envolvida na sinalização (Tabela 18.2).
4 Anemia normocítica e normocrômica está presente nas fases tardias como resultado de infiltração medular ou de hiperesplenismo. Hemólise autoimune pode ser uma complicação (ver a seguir). A Trombocitopenia ocorre em muitos pacientes e também pode ter patogênese autoimune.
5 A aspiração da medula óssea mostra infiltração linfocítica que pode chegar à substituição de 95% dos componentes mieloides normais. A biópsia de medula óssea mostra uma infiltração linfocítica que pode ser nodular, difusa ou intersticial (Figura 18.4).
6 Há diminuição da concentração de imunoglobulinas séricas, mais intensa na doença avançada. Raramente, há um pico de paraproteína monoclonal no proteinograma.
7 É comum o desenvolvimento de autoimunidade contra células do sistema hematopoético. Anemia hemolítica autoimune é a mais frequente, porém trombocitopenia, neutropenia e aplasia eritroblástica pura também podem ocorrer
Estadiamento
É útil estadiar os pacientes por ocasião do diagnóstico, tanto para a estimativa prognóstica como para a escolha do tratamento. Os sistemas de estadiamento de Rai e Binet são mostrados na Tabela 18.3. A sobrevida típica variava de 12 anos para o estágio 0 de Rai a menos de 4 anos para o estágio IV, mas há grande variação entre os pacientes e, com os tratamentos atuais, a sobrevida está aumentando. Muitos pacientes em estágio 0 têm uma expectativa de vida normal.
· Doenças de células T
Leucemia prolinfocítica de células T
Apresenta-se como a LPL-B com alta contagem de leucócitos, mas as linfonodopatias são mais acentuadas e são comuns lesões cutâneas e efusões nas serosas. As células são geralmente CD4+. O tratamento é feito com alentuzumabe e TCT se houver doador compatível.
Leucemia de linfócitos grandes e granulares
A leucemia de linfócitos grandes e granulares (L-LGG) é ca- racterizada por linfocitose no hemograma a expensas de linfó- citos com citoplasma abundante e grânulos azurófilos conspí- cuos (Figura 18.7a). Esses linfócitos podem ser tanto células T como células natural killer (NK) e mostram expressão variável de CD16, CD56 e CD57. Mutações STAT3 estão presentes em 50% dos casos. Citopenias, sobretudo neutropenia, são o principal problema clínico, embora anemia, esplenomegalia e artropatia com sorologia positiva para artrite reumatoide também possam fazer parte do quadro. Os pacientes têm idade média de 50 anos. O tratamento pode não ser necessário. Quando indicado, usam-se esteroides, ciclofosfamida, ciclosporina e metotrexato, que podem melhorar a citopenia. O G-CSF (fator estimulador de colônias granulocíticas) tem sido usado em casos com neutropenia clinicamente significativa.
Leucemia/linfoma de células T do adulto
A leucemia/linfoma de células T do adulto (LLTA) foi a pr meira doença maligna associada a um retrovírus humano,
· As leucemias linfocíticas crônicas são caracterizadas pelo acúmulo de linfócitos B ou T maduros no sangue.
· Os subtipos são distinguidos com base na morfologia celular, na imunofenotipagem e na citogenética.
· A leucemia linfocítica crônica B (LLC-B) representa 90%dos casos e tem um pico de incidência entre 60 e 80 anos de idade. Há uma predisposição genética ao desenvolvimento da doença.
· A maioria dos casos é identificada por hemograma fortuito. Com o progresso da doença, o paciente pode desenvolver linfonodomegalias, esplenomegalia e hepatomegalia.
· Imunossupressão, decorrente de hipogamaglobulinemia e disfunção da imunidade celular, é um problema relevante.
· Pode surgir anemia por hemólise autoimune ou por infiltração linfocítica da medula.
· O diagnóstico é confirmado pela imunofenotipagem dos linfócitos do sangue que denota uma população clonal de linfócitos B CD5+, CD23+.
· A citogenética convencional sempre esta indicada, na recidiva ou mudança de padrão evolutivo das doenças onco-hematológicas. O estudo citogenético da LLC revela alterações cromossômicas em cerca de 50% dos pacientes. As 3 Principais alterações citogenéticas na LLC são: 
· Trissomia do cromossomo 12 (presente em 10-15 % dos casos) 
· Deleções ou translocações do braço longo do cromossomo 13 na banda 14 (presente em 15-20 % dos casos)
· Deleções da região 11q23 (20% dos casos).(F. Naoum e P. Naoum, 2010) 
· Análises moleculares revelaram que mutações nos genes da região variável da Imunoglobulina (IgV) conferem melhor prognostico ao portador da LLC. (Naoum, 2010) O diagnóstico diferencial de LLC deve ser feito com outros distúrbios linfoproliferativos crônicos, particularmente com o linfoma folicular, o linfoma esplênico com linfócitos viloso, o linfoma de células do manto e a variante de pequenas células da leucemia prolinfocítica da linhagem T
Leucemia mieloide aguda
Patogênese
O genoma de LMA contém uma média de 10 mutações dentro dos genes codificadores de proteína, número que está entre os menores nos cânceres do adulto (ver Figura 11.3). Foram identificadas muitas mutações condutoras (driver) de LMA; as mais comuns são em FLT3, NPM1 e DNMT3A (Figura 13.2). Algumas outras, como em ASXL1, são frequentes em mielodisplasia e, quando encontradas em LMA, sugerem que se trate de caso secundário, originado de mielodisplasia. As mutações ocorrem em apenas um dos dois alelos para o gene e podem ser de “perda de função” ou de “ganho de função”. A LMA média, à apresen- tação, contém menos de um evento de fusão de gene, que geral- mente surge de translocações; os mais comuns são PML-RARA, CBFB-MYH11, RUNX1-RUNX1T1 (ver Tabela 11.1), os quais são encontrados respectivamente em cerca de 15%, 12% e 8% dos casos, respectivamente. A variedade de anormalidades citogenéticas e de mutações moleculares é tão ampla que cada caso de LMA tem, em geral, um padrão único de mutações.
Incidência
A LMA é a forma mais comum de leucemia aguda em adultos e a sua incidência aumenta com a idade, com começo mediano aos 65 anos. Constitui uma fração pequena (10-15%) das leucemias na infância. As anomalias citogenéticas e a resposta ao tratamento inicial têm grande influência no prognóstico
MAIS COMUM DE DAR CIVD = PRÓ MIELÓIDE tipo m3 
A LMA é classificada de acordo com o esquema da Organização Mundial da Saúde (2008). Há um foco progressivo nas anormalidades genéticas das células malignas e é provável que, ao fim, quase todos os casos de LMA sejam classificados por subtipos genéticos específicos. Isso ainda não é possível, mas já há muitos subtipos genéticos determinados. Cerca de 60% dos tumores exibem anormalidades cariotípicas à análise citogenética e muitos casos com cariótipo normal têm mutações em genes, como nucleofosmina FLT3, (NPM1), CEBPA, DNMT3A (ver adiante), que têm significação prognóstica, mas que só são detectadas por métodos moleculares.
São reconhecidos seis grupos principais de LMA (Tabela 13.1), discutidos a seguir.
1) A LMA com anormalidades genéticas recorrentes reúne subtipos com translocações cromossômicas ou mutações genéticas específicas. A detecção dessas anormalidades define o tumor como LMA e, assim, o critério diagnóstico dispensa a necessidade de haver mais de 20% de blastos na medula. Em geral, esses distúrbios têm melhor prognóstico.
2)LMA com alterações relacionadas a mielodisplasias. Neste grupo, há sinais de mielodisplasia à microscopia em mais de 50% das células, ao menos em duas linhagens. O prognóstico desses pacientes é pior do que os do primeiro subgrupo.
3) As neoplasias mieloides relacionadas a tratamento (t-LMA) surgem em pacientes que foram anteriormente tratados com fármacos, como etoposido ou agentes alquilantes. Costumam exibir mutações no gene MLL, e a resposta ao tratamento, em geral, é pobre.
4) LMA não especificada separadamente. Este grupo é definido pela ausência de anormalidades citogenéticas e constitui cerca de 30% de todos os casos. As mutações nos genes NPM1 e FLT3 são mais frequentes nos que têm citogenética normal.
5) Sarcoma mieloide. É uma doença rara que se assemelha a um tumor sólido, mas que é composta por blastos mieloides.
6) Proliferações mieloides relacionadas à síndrome de Down. Crianças com síndrome de Down têm um risco de leucemia consideravelmente aumentado. São reconhecidas duas variantes: 
(i) mielopoese anormal transitória, na qual há uma leucocitose leucemoide autolimitada; 
(ii) LMA.
Aspectos clínicos
Os aspectos clínicos são dominados pelo quadro de insuficiência hematopoética global, causado pelo acúmulo de células malignas na medula óssea (Figura 13.5) Infecções são frequentes, e anemia e trombocitopenia quase sempre são muito acentuadas. Uma tendência a sangramento decorrente de trombocitopenia e coagulação intravascular disseminada (CIVD) é característica da variante promielocítica de LMA. As células tumorais podem infiltrar vários tecidos. Hipertrofia de gengiva (Figura 13.4) e acometimento da pele e do SNC são características dos subtipos mielomonocítico e monocítico.
Exames laboratoriais
Os exames clínicos e laboratoriais iniciais estão listados na Tabela 13.3, feitos ao diagnóstico de cada novo caso de LMA, e um procedimento similar é necessário em todos os novos casos de hemopatias malignas.
Os exames hematológicos mostram, na grande maioria dos casos, anemia normocrômica e normocítica e trombótopenia. Costuma haver leucocitose, e a microscopia da distensão sanguínea mostra número variável de blastos. A medula óssea é hipercelular por infiltração de blastos leucêmicos (Figura 13.5), caracterizados pela morfologia e por análises imunológica (por citometria em fluxo), citogenética e molecular, indispensáveis para confirmar o diagnóstico, avaliar o prognóstico e desenvolver o plano de tratamento (Tabela 13.4). A citoquímica (Figura 13.6) não é mais usada na maioria dos centros de tratamento.
Exames para CIVD são positivos em pacientes com a variante promielocítica da LMA 
Exames bioquímicos são feitos para uso como valores basais antes de ser iniciada a quimioterapia e podem mostrar aumento de ácido úrico e desidrogenase láctica.
Leucemia mielóide crônica
Leucemia mieloide (ou mielocítica) crônica BCR-ABL1+ (LMC) é um distúrbio clonal de uma célula-tronco pluripotente. A doença é responsável por cerca de 15% das leucemias e pode ocorrer em qualquer idade. O diagnóstico de LMC raramente é difícil; é confirmado pela presença característica do cromossomo Filadélfia (Ph, do inglês, Philadelphia). Ele resulta da translocação t(9;22) (q34;q11) entre os cromossomos 9 e 22, em que parte do oncogene ABL1 é transferida para o gene BCR no cromossomo 22 (Figura 14.1a), e parte do cromossomo 22 é transferida para o cromossomo 9. Este cromossomo 22 anormal é o cromossomo Ph. Na translocação Ph, éxons 5′ do BCR são fundidos nos éxons 3′ do ABL1 (Figura 14.1b, c). O gene químico resultante, BCR-ABL1, codifica uma proteína de fusão de tamanho 210 kDa (p210), com atividade de tirosinoquinase excessiva em relação ao produto normal do ABL1, de 145 kDa. A translocação Ph também é observadaem uma minoria de casos de leucemia linfoblástica aguda (LLA) e, em alguns deles, o ponto de ruptura do BCR ocorre na mesma região que na LMC. Em outros casos, entretanto, o ponto de ruptura no BCR é mais a montante, no íntron entre o primeiro e o segundo éxons, deixando somente o primeiro éxon BCR intacto. Este gene BCR-ABL1 quimérico é expresso como uma proteína p190 que, assim como a p210, tem atividade de tirosinoquinase aumentada.
Na grande maioria dos pacientes, o cromossomo Ph é visto pela análise do cariótipo das células leucêmicas (Figura 14.1d), pórem, em alguns pacientes, a anormalidade Ph não é visível à microscopia, embora o mesmo rearranjo molecular seja detectável por técnicas mais sensíveis: hibridização fluorescente in situ (FISH) (Figura 14.1e) ou reação em cadeia da polimerase (RT-PCR) para transcriptos BCR-ABL1. Essa LMC Ph-negativa e BCR-ABL1 positiva comporta-se clinicamente como a LMC Ph-positiva. Sendo uma anomalia ad- quirida de células-tronco hematopoéticas, o cromossomo Ph ́ encontrado em células da linhagem mieloide (granulocítica, eritroide e megacariocítica) e linfoide (células B e T). A principal causa de morte na LMC é a transformação blástica, que pode ser precedida por uma fase acelerada. Isso será discutido adiante, neste capítulo.
A leucemia mieloide crônica BCR-ABL1-negativa é classificada com as neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas
Aspectos clínicos
A doença ocorre em ambos os sexos (relação masculino:feminino de 1,4:1), com mais frequência entre os 40 e 60 anos de idade. No entanto, pode ocorrer em crianças e em recém-nascidos, assim como em pessoas muito idosas. Em cerca de 50% dos casos, o diagnóstico é notado incidentalmente, ao fazer-se um hemograma por outra causa. Nos casos em que a doença já se apresenta com sintomas/sinais clínicos, os aspectos gerais são os seguintes:
1) Sintomas relativos a hipermetabolismo (p. ex., perda de peso, lassidão, anorexia ou suores noturnos).
2) A esplenomegalia está quase sempre presente e pode ser volumosa. Em alguns pacientes, o aumento do baço associa-se a considerável desconforto abdominal, dor ou indigestão.
3) Sintomas de anemia, como palidez, dispneia e taquicardia. 
4) Equimoses, epistaxe, menorragia e hemorragia em outros locais devido ao defeito funcional das plaquetas. 
5) Gota ou insuficiência renal causada pela hiperuricemia do catabolismo excessivo de purina. 
6) Sintomas raros incluem distúrbios visuais e priapismo.
Achados laboratoriais
1) Leucocitose é o principal aspecto, e pode atingir cifras superiores a 200 × 103/mL (Figura 14.2). Um espectro completo de células mieloides é visto no sangue periférico. Os níveis de neutrófilos e mielócitos excedem aos de blastos e promielócitos (Figura 14.3).
2) Aumento de basófilos no hemograma é característico. 
3) Anemia normocítica normocrômica é comum. 
4) Contagem de plaquetas aumentada (mais frequente), normal ou diminuída. 
5) Medula óssea hipercelular com predominância granulocitopoética. 
6) Presença do gene de fusão BCR-ABL1 por análise RT-PCR e, em 98% dos casos, cromossomo Ph na análise citogenética (Figura 14.1d). 
7) Ácido úrico sérico geralmente aumentado.
Escores de prognóstico (estadiamento)
Foram feitas tentativas de estadiamento da LMC à apresentação, para fins prognósticos. O mais usado é o escore de Sokal, que leva em conta idade, porcentagem de blastos, dimensões do baço e contagem de plaquetas. Atualmente, a medida prognóstica mais relevante é a velocidade de resposta ao tratamento com um inibidor de tirosinoquinase
Fase acelerada e transformação blástica
A transformação aguda (≥ 20% de blastos no sangue ou na medula óssea) pode ocorrer rapidamente, em dias ou semanas (Figura 14.8), mas é mais comum haver an- tes uma fase acelerada, com anemia, trombocitopenia (plaquetas < 100 × 103/μL), basofilia > 20%, blastos no sangue e blastos de 10 a 19% na medula óssea. O baço pode estar aumentado, apesar da contagem de leucócitos no sangue estar contida, e a biópsia costuma mostrar fibrose medular. É comum o aparecimento de novas anomalias cromossômicas ou moleculares. Essa fase pode durar vários meses, durante os quais o controle da doença é mais difícil do que na fase crônica. Em cerca de um quinto dos casos, a transformação aguda é linfoblástica, e vários entre esses pacientes, se tratados de modo semelhante ao da LLA, retornam à fase crônica; este resultado favorável dura meses ou até 1 ou 2 anos. Na maioria dos casos, entretanto, a transformação é em LMA ou em tipos mistos. Estes são mais difíceis de tratar, e a sobrevida raramente ultrapassa 1 ano. Os TKIs são úteis no tratamento da transformação blástica, porém surge resistência ao tratamento em algumas semanas. O TCT alogênico, sempre que possível, é uma opção a ser tentada 
Indicação de mielograma:
A medula óssea é o local normal de produção das células sanguíneas, onde ocorre a proliferação ou divisão celular e a diferenciação dos elementos precursores das séries granulocítica, eritroblástica e megacariocítica. No sangue periférico, habitualmente observam‐se os elementos maduros das três séries citadas (leucócitos, hemácias e plaquetas). Assim, indica‐se o mielograma quando há necessidade de avaliar a produção dos elementos precursores (de uma ou das três séries), seja em casos suspeitos de doença onco‐hematológica ou em condições que afetem de alguma forma a hematopoese normal. Existem indicações relativas e absolutas para a realização do mielograma. 
A lista de indicações de mielograma é extensa e inclui doenças hematológicas e não hematológicas; a seguir, são citados alguns exemplos: 
+ Investigação diagnóstica de pancitopenias ou citopenias (anemia, leucopenia, plaquetopenia) inexplicadas. + Febre de origem indeterminada. 
+ Agranulocitose. 
+ Leucocitose. 
+ Policitemia. 
+ Plaquetoses. 
+ Esplenomegalias a esclarecer (como no hiperesplenismo). 
+ Suspeita de infiltração tumoral metastática na medula óssea. 
+ Suspeita diagnóstica de neoplasias hematológicas agudas ou crônicas (leucemias, linfomas, mielodisplasias, mielofibro‐se, mieloma). 
+ Estadiamento ou controle de tratamento de doenças onco‐hematológicas. 
+ Avaliação de pacientes pré e pós‐transplante de células‐tronco hematopoéticas. 
+ Diagnóstico de algumas doenças parasitárias (leishmaniose visceral) ou fúngicas (histoplasmose). 
+ Diagnóstico de doenças de depósito (Gaucher, Nieman‐Pick, histiocito azul‐marinho), mucopolissacaridoses, entre outras condições.
Os principais casos aos quais é indicada a coleta do mielograma são: 
+ Avaliação de anormalidades significativas observadas no hemograma 
+ Avaliação de tumores primários (leucemias e doenças linfoides crônicas) da medula óssea 
+ Avaliação de remissão em pacientes leucêmicos sob quimioterapia 
+ Estadiamento de tumores que podem sofrer metástase e invadir a medula óssea 
+ Avaliação diagnóstica de doenças infecciosas (p. ex., calazar) 
+ Avaliação diagnóstica de doenças de depósito.
02) Minti
Em pacientes com leucemia, os exames de imagem são, geralmente, realizados para diagnosticar infecções ou outros problemas, e não a leucemia em si. Em alguns casos, podem ser realizados para determinar a extensão da doença, o estadiamento da leucemia ou a resposta da doença ao tratamento. 
Os principais exames utilizados são: 
· Radiografia de tórax 
É realizada quando o médico suspeita de infecção pulmonar, ou para avaliar a presença de gânglios linfáticos na região do tórax. 
· Tomografia computadorizada 
Geralmente é realizado para diagnosticar se os gânglios linfáticos ou outros órgãos estão aumentados, ou ainda se células leucêmicas estão em crescimento em outros órgãos, como o baço. 
Biópsia guiada por agulha. Em alguns casos, a tomografia é utilizada para guiar com precisão o posicionamento de uma agulha de biópsia em uma área suspeita de ter uma lesão cancerígena.
· PET-CT ou PET-Scan 
O PET scan ou CT medem variaçõesnos processos bioquímicos, quando alterados por uma doença, e que ocorrem antes que os sinais visíveis da mesma estejam presentes em imagens de tomografia computadorizada ou ressonância magnética. Como as células cancerígenas se reproduzem muito rapidamente, e consomem muita energia para se reproduzirem e se manterem em atividade, o exame aproveita essa propriedade. Moléculas de glicose, são marcadas por um radioisótopo e injetadas nos pacientes. Como as células de tumores são ávidas pela energia proveniente da glicose, esta vai concentrar-se nas células cancerígenas, onde o metabolismo celular é mais intenso. Alguns minutos depois da ingestão da glicose é possível fazer um mapeamento do organismo, produzindo imagens do interior do corpo. O PET permite diagnosticar se a doença se disseminou para os linfonodos ou outras estruturas e órgãos do corpo com uma aparência mais detalhada da área que na tomografia computadorizada. 
· Ressonância magnética 
A ressonância magnética é um procedimento utilizado para diagnosticar se a doença disseminou para a medula ou encéfalo. 
· Ultrassonografia 
A ultrassonografia pode ajudar a avaliar os linfonodos próximos à superfície do corpo, os gânglios linfáticos aumentados no abdome, ou órgãos como o fígado, rins e baço.