Fármacos imunossupressores

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Fármacos imunossupressores
· Utilidade:
· Terapia de doenças autoimunes
· Prevenir e/ou tratar rejeição de transplantes
· Comprometem as respostas imunológicas → risco de:
· ↓ da resposta a infecções
· Facilitar a emergência de linhagens celulares malignas
· A maioria atua na fase da indução da resposta imune → ↓ a proliferação de linfócitos
· Outros também inibem a fase efetora
· Caracterizados como:
· Os que inibem a produção ou ação de IL-12 → ciclosporina, tracolimo
· Os que inibem a expressão de genes de citocinas → corticosteroides
· Os que inibem a síntese de purinas ou pirimidinas → azatioprina, micofenolato de mofetila
· Os que bloqueiam as moléculas de superfícies dos linfócitos T → agentes à base de anticorpos monoclonais
Ciclosporina
· Encontrado em fungos 
· Potente atividade imunossupressora
· Atividade descoberta em 1972 → crucial para o desenvolvimento da cirurgia de transplante
· Ações de relevância:
· ↓ a proliferação clonal de linfócitos T → por inibição da síntese de IL-2 e possivelmente por ↓ da expressão de seus receptores
· ↓ da indução e proliferação clonal de linfócitos T citotóxicos a partir de linfócitos T precursores CD8+
· ↓ da função de linfócitos T efetores
· Certa ↓ das respostas de linfócitos B dependentes de linfócitos T
· O receptor interno deste fármaco é a ciclofilina
· VO (em formulação + facilmente absorvida, uma vez que é mal absorvida por essa via) ou IV
· Atinge concentrações plasmáticas máximas em 3-4h.
· Meia vida de ~ 24h
· Metabolismo hepático → maioria dos metabólitos excretados pela bile
· Efeitos adversos:
· + comum e grave → nefrotoxicidade
· Hepatotoxicidade
· Hipertensão
· Anorexia
· Letargia
· Hirsutismo
· Tremores
Tracolimos
· Macrolídeo de origem fúngica
· Mecanismo de ação semelhante ao da ciclosporina
· > Potência
· Receptor interno é a FKBP (outra imunofilina)
· Exemplos:
· Pimecrolimos → eczema atópico
· Sirolimos → transplante de órgãos e em stents (para prevenir estenose)
· Vias de administração: VO, IV ou tópico
· Metabolizado 99% no fígado
· Meia vida de 7h
· Efeitos adversos:
· Semelhantes aos da ciclosporina, porém + intensos
Glicocorticoides
· Restringem a proliferação clonal das células Th → por ↓ da transcrição do gene para IL-2
· ↓ também a transcrição de muitos outros genes de citocinas
Azatioprina
· Interfere na síntese de purinas
· É citotóxica
· Amplamente usada para imunossupressão:
· Controle de doenças autoimunes (artrite reumatoide)
· Previne rejeição de tecido transplantado
· Metabolismo gera mercaptopurina inibe a síntese de DNA
· Deprime imunidades imunológicas do tipo celular e as mediadas por anticorpos
· Inibe proliferação clonal
· Ação citotóxica sobre células em divisão
· Principal efeito indesejável = depressão da medulo óssea
Micofenolato Mofetila
· Derivado de antibiótico fúngico
· Convertido em ácido micofenólico no organismo
· Inibe a enzima inosina monofostato desidrogenase
· Essencial para a síntese de purinas nos linfócitos T e B
· Outras células podem gerar purinas por outras vias
· Torna-o relativamente seletivo
· Restringe a proliferação de linfócitos T e B
· Reduz a produção de linfócitos T citotóxicos
· Principal uso = reduzir a rejeição de transplantes
· Via oral
· MgOH e Al3OH comprometem a absorção
· Colestiramina reduz as concentrações plasmáticas
Leflunomida
· Efeito inibitório relativamente específico sobre linfócitos T ativados
· Inibe a diidroorotato desidrogenase
· Ativa por via oral
· Bem absorvida no TGI
· Efeitos indesejáveis: diarreia, alopecia, elevação das enzimas hepáticas
Fármacos anticitocinas
· Permite visar aspectos específicos dos processos
· Patológicos na artrite reumatoide
· Anticorpos frutos de engenharia recombinante e outras proteínas
· Difíceis e caros de produzir
· Atualmente disponíveis:
· Infliximabe e adalimumabe
· Anticorpos monoclonais quiméricos murino/humano contra TNF-alfa
· Infliximabe + metotrexato
· IV a cada 6-8 semanas
· Adalimumabe
· SC em semanas alternadas
· Etanercepto
· Receptor de TNF fundido com o odomínio Fc de uma molécula IgG humana
· Via SC 2x por semana
· Anaquinra
· Antagonista de IL-1
· Via SC
· Ingliximabe, adalimumabe e etanercepto
· Ligam-se ao TNF e inibem seus efeitos
· Adalimumabe e etanercepto
· Funcionam como antagonistas
· Etanercepto
· Pode se ligar à linfotoxina alfa
· Possui relevância para o tratamento da artrite juvenil
· Basiliximabe e daclizumabe
· Anticorpos monoclonais contra a cadeia alfa do receptor IL-2
· Ação imunossupressora por bloqueio deste receptor nos linfócitos Th
· IV
· Pode causar hipersensibilidade
Efeitos adversos:
· Pode precipitar doença latente ou incitar infecções oportunistas
· Etanercepto
· Reações no local da injeção
· Infliximabe e adalimumabe
· Associados à recorrência de tuberculose
· Uso por longo tempo pode causar desenvolvimento de auto-anticorpos