Carcinoma hepatocelular

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CARCINOMA HEPATOCELULAR
● Epidemiologia
o Predomina entre homens na proporção de 4:1 (H:M) em baixa incidência e 9:1 em
elevada incidência
o Problema de saúde pública mundial, com incidência estimada entre 500mil e 1
milhão de novos casos por anos, com mortalidade semelhante (prognóstico muito
ruim)
o 5º câncer mais comum em homens e 9º nas mulheres, sendo o 3º em mortalidade
(descoberta tardia)
o Há um aumento nas incidências por causa da infecção por hepatite c e por
tratamento das complicações de cirrose, levando a uma sobrevida dos cirróticos,
que acabam desenvolvendo o CHC.
o Em alguns países (Japão, eua, Egito), o aumento de infecções por hepatite C se deu
por campanhas de vacinação em que não era feita a assepsia, além de transfusão
sanguínea e uso de drogas injetáveis.
o Melhora de incidência em locais que estimulam vacinação contra hepatite b
o Mais de 80% dos casos são registrados na Ásia e na África. Mais comum em países
em desenvolvimento, exceto o Japão, que tem alta incidência.
o ↑ HCV: Japão, Europa e EUA (Fator de risco)
o ↑ HBV: África e Ásia (Fator de risco)
o Desenvolvimento de CHC em 3-7% de cirróticos
● Fatores de risco
o Sexo masculino (maior prevalência de hepatopatias crônicas, maior exposição a
toxinas ambientais e ao álcool, fatores hormonais)
o Idade
▪ Locais de maior incidência: menor idade (30-45 anos). Se deve à
transmissão vertical de HCV
▪ Locais de menor incidência: maior idade (55-65anos)
o Hepatite B – integração do genoma do HBV (DNA vírus) no genoma do hepatócito
pode levar à transformação neoplásica
o Cirrose – contínua regeneração de hepatócitos estimularia o aparecimento de
células malignas. Em 70-90% dos casos de HCH se desenvolvem em hepatopatia
crônica, geralmente cirrótico.
▪ HBV- CHC->cirrose (tumor mais agressivo)
▪ HCV – cirrose -> CHC
▪ O CHC é mais comum em cirroses de causa infecciosa e por
hemocromatose, intermediário em alcoolica, e menor naquelas por Doença
de Wilson, autoimune ou colangite esclerosante.
▪ O risco é maior na forma Macronodular da cirrose, por ter regenerações
mais acentuadas.
▪ Atividade da doença com transaminases elevadas.
o Aflatoxinas
▪ Toxinas liberadas pelos fungos Aspergilus flavus e parasiticus, mais
encontrada em grãos.
▪ Carcinógeno, muito comum na África
▪ Concomitante a HBV triplica o risco de CHC
o Carcinógenos químicos
o Alcoolismo
▪ 80g/dia >10 anos - aumento em 5x de câncer
▪ Acelera a carcinogênese quando concomitante a infecção viral ou diabetes
▪ A abstinência aumenta a sobrevida e a regeneração hepática, aumentando
risco de câncer.
o Obesidade e DM2
o Doenças hereditárias (hemocromatose – excesso de ferro)
o Genótipo 1 (?) - discutível
o Polimorfismo de citocromo P450 2 e 1
o Perda de oncogenes supressores tumorais p16 e p53
o Fatores que controlam interação da matriz extracelular e angiogênese
o Uso de anabolizantes e ACO – discutível
● Quadro clínico
o Dor abdominal
▪ Hipocôndrio direito ou epigástrio
▪ Normalmente o primeiro sintoma
o Emagrecimento
▪ Constante nas fases avançadas
o Hepatomegalia
▪ Sinal mais comum
▪ Figado duro, nodular
▪ Pode haver também retração do fígado cirrótico
o Sopro arterial na região do tumor
▪ Maior vascularização arterial, com vasos tortuosos, de calibre irregular, 25%
dos casos
o Esplenomegalia
▪ 20-40%
o Ascite
▪ 35-60%
▪ Geralmente devido à cirrose, com conteúdo proteico baixo
o Hemoperitônio
▪ Pode ser causada pela ruptura do tumor
o Icterícia
▪ Ausente ou de pequena intensidade, quando intensa, sugere compressão ou
invasão de vias biliares ou falência hepática terminal
o Hemorragia digestiva alta
o Febre
▪ Baixa e intermitente, devido à necrose tumoral ou a complicação infecciosa
do pct cirrótico. Se predomina, DD com abscesso hepático
o Sintomas provocados por metástases
▪ Tosse não produtiva, dispneia, derrame pleural; sintomas ósseos
o Manifestações atípicas
▪ Icterícia obstrutiva, síndrome de Budd-Chiari (invasão tumoral da
supra-hepática)
o Manifestações sistêmicas ou Paraneoplásicas
▪ Hipoglicemia, eritrocitose, hipercolesterolemia, hipercalcemia, HAS,
síndrome da diarreia aquosa
● Fisiopatologia
o Etiologia
▪ Infecção crônica pelos HCV (25%) e HBV (52%) – integração de DNA viral no
DNA hepático
▪ Uso abusivo de etanol
▪ Contaminação alimentar por aflatoxinas.
▪ Doenças metabólicas (hemocromatose)
▪ Cirrose hepática
o Os agentes agem sobre hepatócitos diferenciados ou indiferenciados ou
células-tronco, levando a diferentes eventos moleculares e aparecimento de clone
que dará origem ao tumor, mas sempre conduzem a imortalização (proliferação
indefinida) e capacidade de invadir e infiltrar os tecidos (metástase)
▪ Imortalização: ativação de oncogenes que codificam fatores de crescimento
e receptores, mutação de genes para ativação permanente de fatores de
crescimento, mutação inativadora ou depleção de genes supressores de
tumor, ativação de genes antiapoptóticos, ativação de genes que codifica,
proteínas do complexo da telomerase.
▪ Sobrevivência: Produção de fatores angiogênicos e seus receptores
▪ Metástase: ativação, mutação ou deleção em oncogenes e genes
supressores de tumor, favorecendo o destacamento das células da massa
primitiva, seu deslocamento, entrada nos vasos e implantação à distância.
o O tumor geralmente é único, podendo ter nódulos satélites, ou formar massa
resultante da confluência de vários nódulos. Superfície de corte é nodular
(cirróticomiméticas) ou lisa (pseudoadenomatosas). Podem ter pseudocápsula ou
ser infiltrativos. Áreas de necrose e hemorragia.
o Podem ser formas multicêntricas típicas, com múltiplos nódulos semelhantes aos
da cirrose.
o Pode haver invasão de veia porta (35-80%), da veia supra-hepática até a cava
inferior. Rara invasão de vesícula. Rico aporte vascular arterial
o Tumor hipervascular nutrido pela artéria hepática.
o Carcinomas precoces: menores de 2cm, bem diferenciados, com trabéculas e
formações adenoides, atipias escassas e malignidade é indicada pelo aumento da
relação núcleo-citoplasma e pela perda parcial do reticulo. Não há invasão
vascular.
o Metástases: mais comum no próprio figado, mas se houver extra-hepática:
linfonodos do hilo, pulmões, peritônio, ossos e sistema nervoso central
● Diagnóstico
o Laboratorial
▪ Alterações inespecíficas, não permitem diagnostico e dependem da
presença e gravidade da doença hepática crônica e da extensão do tumor
▪ Alfafetoproteína (AFP) ↑
o Punção aspirativa com agulha fina - http://anatpat.unicamp.br/lamfig12.html
▪ Bem diferenciados: densidade celular aumentada, fino padrão reticular ou
glandular, e esteatose
▪ Moderadamente diferenciado: padrão trabecular, com hepatócitos
eosinofílicos, núcleos redondos e exibindo núcleos distintos e citoplasma
eosinofilico.
http://anatpat.unicamp.br/lamfig12.html
▪ Pobremente diferenciados: padrão solido, não trabecular, proporção maior
núcleo-citoplasma e células gigantes mono ou multinucleadas.
▪ Indiferenciado: as células malignas proliferam obedecendo um padrão
solido ou medular.
o Imunohistoquimica
▪ Diferenciar CHC de metástases de outros tumores de células poligonais
▪ HepPar 1: antiantígeno hepatocitário; MOC31 – antiglicoproteina de
membrana; p-CEA – antiantígeno carcinomaembrionário policlonal; GLIC3 –
antiglipcan-3, proteoglicano do hepatócito fetal
o Ultrassonografia
▪ Mais usado, rastreamento e diagnostico inicial
▪ Identifica lesões >0,5cm
▪ Limitações: se lesão em zona diafragmática, DD entre CHC, metástases e
tumor benigno, operador dependente
▪ Aspecto do CHC é variável, dependendo de grau histológico, vascularização,
esteatose, fibrose, necrose intratumoral.
● Pequenos: hipoecogênico ao figado normal, ou hiperecogênico se
houver esteatose.
Iso->hiperecogenicos ou misto
● Aspecto em mosaico, com formação de septo intratumoral, halo
periférico, sombras laterais (pseudocápsula), reforço posterior, nódulos
satélites ao lado de massa principal e múltiplos nódulos.
● Com contraste ou Doppler: diferencia lesão benignade CHC por
hipervascularização
o TC helicoidal com contraste
▪ Tumor é realçado na fase precoce (arterial), em seguida some (whashout)
▪ Antes do contraste: hipodenso. Na fase arterial: 20-40s após contraste
torna-se hiperdenso. 50-90s após contraste/ tardia: tumor pode ser
obscurecido pelo realce venoso. Fase de equilíbrio: 2-3min após contraste:
lesão volta a ser hipodenso.
▪ Tumores hipovasculares ou com necrose são mais vistos na fase venosa ou
tardia.
o Ressonância Magnética
▪ Baixa capacidade de diagnosticar lesões menores de 2cm
▪ Uso de contraste de gadolínio e sequencias em T1 e T2
▪ Tumores pequenos, bem diferenciados e nódulos displásicos: hipersinal em
T1 e hipossinal em T2. Intenso realce arterial e sem pseudocápsula
▪ Tumores grandes (>3cm), moderadamente ou mal diferenciados: hipersinal
em T2, com sinal de intensidade variável em T1. Aparência em mosaico,
nódulos satélites e pseudocápsula fibrosa (hipointenso em T1 e T2)
● Tratamento
o Radical ou potencialmente curativo
▪ Capaz de induzir resposta sustentada em percentual variável de casos
▪ Ressecção hepática parcial: CHC não cirrótico. Recomendado para pct com
tumor menor que 5cm e com boa funcionalidade hepática
▪ Transplante hepático
▪ Terapias ablativas: alcoolização, termoablação por radiofrequência, outras
o Não curativo
▪ Aumentar e melhorar a sobrevida do paciente
▪ Embolização arterial
▪ Quimioterapia
▪ Radioterapia
▪ Terapia hormonal
▪ Imunoterapia
o Sintomático
▪ Pct em fase avançada da doença, visando aliviar sintomas