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PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA Ana Christina Brasileiro-Vidal Departamento de Genética Centro de Biociências Universidade Federal de Pernambuco GENOMA GENE ❑ Unidade hereditária ❑ Unidade de informação biológica ❑ Sequência de DNA cromossômico necessária para a produção de um produto funcional Complemento total do material genético em um conjunto cromossômico TERMINOLOGIA LOCUS (LOCI) Posição que o gene ocupa no cromossomo ALELO Formas alternativas de um gene: ❑ alelo normal ou tipo selvagem ❑ alelo mutante ❑ polimorfismo: presença de pelo menos dois alelos relativamente comuns na população TERMINOLOGIA Pierce (2012) ALELO DOMINANTE ALELO RECESSIVO Refere-se ao alelo que se expressa apenas em dose dupla (homozigose) Refere-se ao alelo que se expressa apenas em dose simples (heterozigose) TERMINOLOGIA Pierce (2012) GENÓTIPO Composição genética de um locus em um indivíduo – os alelos presentes em um locus gênico ❑ Homozigoto – par de alelos idênticos ❑ Heterozigoto – par de alelos diferentes FENÓTIPO Expressão observável de um genótipo como uma característica morfológica, clínica, bioquímica ou molecular influenciada ou não pelo meio ambiente TERMINOLOGIA HEREDOGRAMA Representação gráfica de árvore genealógica usando símbolos padrão CONSTRUÇÃO DE GENEALOGIAS ❑ PROBANDO, PROPÓSITO OU CASO-ÍNDICE ❑ CONSULENTE Membro com um distúrbio genético que leva uma família a consultar um geneticista Indivíduo que solicita informação genética CONSTRUÇÃO DE GENEALOGIAS ❑ INFORMAÇÕES SOBRE A FAMÍLIA o Maior número de gerações, maior número de indivíduos o Probando, indivíduos normais, abortos e natimortos o Histórico familiar • Dados da doença (início, evolução) • Parentes de primeiro grau afetados • Outros familiares, consanguinidade Coleta de dados deve ser cuidadosa, abrangendo maior número de gerações e de membros da família CONSTRUÇÃO DE GENEALOGIAS Doença autossômica recessiva, caracterizada por surdez, pele clara, problemas visuais e um topete branco. Pierce, 2012 Síndrome de Waardenburg CONSTRUÇÃO DE GENEALOGIAS TIPOS DE HERANÇA TIPOS DE HERANÇA AUTOSSÔMICA LIGADA AO X DOMINANTE RECESSIVA DOMINANTE RECESSIVA ❑ Aparece igualmente em homens e mulheres ❑ Pode ser transmitida de homem para homem ❑Não se distribui igualmente em ambos os sexos (hemizigose) ❑Não há distribuição direta de homem para homem HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE Características Gerais 1. Ocorre em todas as gerações. 2. Cada pessoa afetada em um heredograma tem um genitor afetado, que também tem um genitor afetado. 3. Indivíduos heterozigotos são afetados. 4. Homens e mulheres têm igual probabilidade de transmitir o fenótipo para seus filhos de ambos os sexos. 5. Qualquer filho de um genitor afetado tem um risco de 50% de herdar a característica. A a a Aa aa a Aa aa 1/2 ou 50% ACONDROPLASIA ❑ Distúrbio esquelético de nanismo de membros curtos, inteligência e vida normal AUTOSSÔMICA DOMINANTE Thompson e Thompson (2007) Casamento entre acondroplásicos Thompson e Thompson (2007) Incidência: 1/10.000 Morte ❑ Fator de crescimento fibroblástico 3 – FGFR3 ❑ Cromossomo 4p16 prole gravemente afetada A a A AA Aa a Aa aa AA 25% aa 25% DOENÇA DE HUNTINGTON Neurodegeneração progressiva AUTOSSÔMICA DOMINANTE ❑ Gene da huntingnina HD – ❑ repetição de trinca CAG – ❑ 4p16.3 ❑ Manifestação após 40 anos – transmissão para a prole Kumar, Abbas e Asten (2013) Incidência: 1/20.000 DISTROFIA MIOTÔNICA ❑ Neuromuscular hereditária progressiva de maior prevalência em adultos ❑ Fraqueza e perda muscular lenta e progressiva AUTOSSÔMICA DOMINANTE Thompson e Thompson (2007) Incidência: 1/8.000 ❑ Gene da DM Proteína Kinase – DMPK ❑ Repetição de trinca CTG – 19q13.3 HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA Características Gerais 1. Há saltos de geração. 2. Ambos os genitores de um afetado são heterozigotos (portadores assintomáticos). 3. Indivíduos heterozigotos são normais. 4. Em geral, há número igual de homens e mulheres afetados. 5. Consanguinidade pode estar presente. 6. O risco de recorrência para cada irmão do probando é de 1 em 4. A a A AA Aa a Aa aa FIBROSE CÍSTICA AUTOSSÔMICA RECESSIVA Muco espesso e pegajoso obstruindo as vias aéreas CFTRCFTR Muco espesso bloqueia o ducto pâncreas e biliar Cromossomo 7 Adaptado: https://www.lungenzentrumwien.at/erkrankungen/akute-bronchitis-2/ Diagnóstico: Triagem neonatal ❑ 70% casos - deleção de 3pb gene CFTR (F508) no cromossomo 7q31 ❑ Teste genético para deleção F508 ❑ Morte antes dos 2 anos Doença pulmonar crônica e insuficiência pancreática http://agenciaalagoas.al.gov.br/noticia/item/4860-teste-do-pezinho- sera-tema-de-palestra-para-profissionais-da-santa-monica Incidência: 1/3.000 FENILCETONÚRIA AUTOSSÔMICA RECESSIVA Diagnóstico: Triagem neonatal http://agenciaalagoas.al.gov.br/noticia/item/4860-teste-do-pezinho- sera-tema-de-palestra-para-profissionais-da-santa-monica PAH Cromossomo 12 ❑ Lesão sistema nervoso central – retardo mental severo ❑ Dieta pobre em fenilalanina Acúmulo de fenilalanina no sangue Incidência: 1/10.000 – 1/2.900 Mutação do gene fenilalanina hidroxilase substancial na probabilidade dos genitores dos indivíduos afetados terem herdado um alelo mutante de um ancestral comum CONSANGUINIDADE Thompson e Thompson (2008) Xeroderma Pigmentoso 20% dos casos são devidos a casamentos de primos de 1o grau https://www.bbc.com/portuguese/brasil-45975890 ENDOGAMIA Pequenos grupos populacionais em que a frequência de alguns alelos recessivos raros é diferente da população geral Probabilidade de dois portadores de uma determinada condição recessiva se reproduzir é tão alta quanto a de primos em 1o grau ISOLADOS GENÉTICOS Motivos: Barreiras geográficas, religiosas ou de língua nativa https://www.jweekly.com Doença De Tay-sachs Distúrbio neurológico progressivo - cegueira e retardo físico e mental ❑ Judeus Ashkenazi (EUA) ❑ 6 meses de vida - fatal na infância 1/3600 (Judeus) 1/360.000 Incidência (100x) Gene gangliosidose - GM2 HERANÇA LIGADA AO X Características básicas do heredograma 2. Filhas de homens afetados são sempre afetadas. 3. Nenhum filho de homem afetado é afetado. 4. Padrão de herança entre mulheres é semelhante ao autossômico. 1. Não ocorre salto em gerações. Pierce (2012) HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X NormalAfetada Afetado (Letal) Afetada Normal XY XX XX XXXY XY X – CROMOSSOMO NORMAL X – CROMOSSOMO ALTERADO Normal X X X XX XX Y XY XY Afetado Normal Normal NormalAfetado Afetado XX XY XX XY XX XY Y – NORMAL X – ALTERADO HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X X X X XX XX Y XY XY SÍNDROME DE RETT ❑ Retardo mental em meninas ❑ Manifestação a partir dos dois anos ❑ Regressão das habilidades adquiridas Letal em meninos DOMINANTE LIGADA AO X Thompson e Thompson (2007) ❑ Mutação no Gene MECP2 – Xq28 ❑ Incidência: 1/10000 INCONTINÊNCIA PIGMENTAR ❑ Lesões de pele eritematosas inflamatórias em meninas ❑ Perda de cabelos, problemas visuais, anomalias dentárias e convulsões DOMINANTE LIGADA AO X https://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_ arttext&pid=S0365-05962010000300013Letal em meninos ❑Gene no cromossomo Xq28 Características básicas do heredograma 2. Incidência maior em homens 3. Homens afetados transmitem alelo para filhas (mulheres portadoras) 1. Mulheres portadoras (raramente são afetadas) Pierce (2012) HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X Afetado Normal Normal NormalNormal (portadora) Normal (portadora) XX XY XX XY XX XY Y – NORMAL X – ALTERADO HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X X X X XX XX Y XY XY Normal Normal (portadora) Afetado Normal (portadora) Normal XY XX XX XX XY XY X – CROMOSSOMO NORMAL X – CROMOSSOMO ALTERADO Normal HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X X X X XX XX Y XY XY DISTROFIAS MUSCULARESBECKER ❑ Deleções e duplicações (70% dos casos) ❑ Doença degenerativa ❑ 3-5 anos ❑ 1/10000 RECESSIVA LIGADA AO X DUCHENNE ❑ 11 anos ❑ 1/20000 ❑ Proteína distrofina ❑ Xp21 DALTONISMO RECESSIVA LIGADA AO X https://webjornalunesp.wordpress.com/2014/09/01/entenda-o- daltonismo-um-outro-jeito-de-ver-o-mundo/ ❑ Distúrbio envolvendo células do cone (principais tipos de célula da retina) ❑ 4 % a 5 % do homens ❑ Genes do cromossomo Xq28 HEMOFILIA A RECESSIVA LIGADA AO X https://mundoeducacao.uol.com.br/biologia/hemofilia.htm ❑ Atividade deficiente do fator VIII de coagulação sanguínea ❑ 1/5.000 homens e 1/2.500 mulheres portadoras (50% nível fator VIII) Sangramento espontâneos ou devido a traumas Xq28 HEMOFILIA A RECESSIVA LIGADA AO X https://mundoeducacao.uol.com.br/biologia/hemofilia.htm ❑ Deleção – 5% casos – ausência total fator VIII de coagulação sanguínea ❑ Mutações de ponto e inserções ❑ Inversões – raros - casos mais graves Sangramento espontâneos ou devido a traumas Xq28 ADRENOLEUCODISTROFIA ❑ Neonatal – normal ❑ Infantil – manifestação 4 anos - 10 anos ❑ Após o desenvolvimento da doença – sobrevida de 2 a 3 anos ❑ Destruição do SNC + glândulas suprarrenais ❑ Mutações Xq28 Óleo de Lorenzo - ácido erúcico e ácido oleico – antes do início dos sintomas RECESSIVA LIGADA AO X Terapia Lesiona as células brancas do cérebro e afeta as glândulas suprarrenais Xq28 Hemofilia A Daltonismo Incontinência pigmentar Síndrome de Rett Adrenoleucodistrofia Herança Holândrica 1. Incidência somente em homens 2. Homens afetados transmitem alelo para todos os filhos que também serão afetados Pierce (2012) Características básicas do heredograma HERANÇA LIGADA AO Y Herança Holândrica Hipertricose Auricular https://blogdoenem.com.br/biologia-genetica-heranca-sexo/ HERANÇA LIGADA AO Y ❑ Presença de pelos nas orelhas ❑ Pais afetados - filhos afetados FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES DE HEREDOGRAMA VARIABILIDADE DAS MANIFESTAÇÕES FENOTÍPICAS PENETRÂNCIA EXPRESSIVIDADE FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES DE HEREDOGRAMA Probabilidade de expressão fenotípica de um gene Completa (100%) ou Reduzida (<100%) PENETRÂNCIA Doenças autossômicas dominantes O indivíduo heterozigoto para uma condição dominante não manifesta a doença, o que o exclui do grupo de afetados do heredograma https://marcelascarpa.com.br/ptose-palpebral/ Ptose palpebral Expressividade variável: gravidade da doença difere entre pessoas com o mesmo genótipo, podendo ser mesmo dentro de uma família EXPRESSIVIDADE É a gravidade da expressão do fenótipo – mais brando a mais grave Polidactilia Borges-Osório e Robinson, 2013 https://www.institutosalutesp.com.br/especialidades/mao-e-microcirurgia/deformidades- congenitas/polidactilia/ Neurofibromatose Tipo 1 – NF1 • Autossômica dominante • Penetrância reduzida e • Expressividade variável VARIABILIDADE DAS MANIFESTAÇÕES FENOTÍPICAS • Incidência: 1/3.000 - 1/5.000 • Gene da neurofibromina (NF1) – 100 diferentes mutações – 17q11.2 • 50% casos são mutações novas Gene da neurofibromina 1 - NF1 Borges-Osório e Robinson, 2013 1. Idade de início da doença FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES DE HEREDOGRAMA Doenças se desenvolvem desde nascimento até idade pós-reprodutiva Fibrose Cística Fenilcetonúria Doença De Huntington 2. Heterogeneidade genética Quando um distúrbio genético que parece ser uma entidade única e na verdade descobre-se que é geneticamente heterogêneo FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES DE HEREDOGRAMA Heterogeneidade alélica Heterogeneidade de locus 2. Heterogeneidade genética FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES DE HEREDOGRAMA Heterogeneidade alélica Distrofias Musculares Duchenne Becker mutações diferentes em um mesmo locus doenças clinicamente diferentes 2. Heterogeneidade genética FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES DE HEREDOGRAMA Heterogeneidade de locus mutações em loci diferentes mesma doença Distúrbios ligados ao X, autossômicas dominantes ou recessivas Mais de 100 mutações Retinite Pigmentosa ✓ Distrofia progressiva da retina ✓ Destruição das células da retina ✓ Perda gradual da visão (40 aos 50 anos) ✓ Infância – cegueira precoce ✓ Cegueira incurável https://www.webmd.com/eye-health/what-is-retinitis-pigmentosa#1 Visão afetadaVisão normal FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES DE HEREDOGRAMA • 3. Imprinting Genômico A expressão do fenótipo da doença depende se o alelo mutante foi herdado do pai ou da mãe Síndrome de Prader-WilliSíndrome de Angelman Thompson e Thompson (2007) ❑ Hipotonia ❑ Atraso psicomotor ❑ Obesidade ❑ Mãos e pés pequenos ❑ Baixa estatura ❑ Atraso mental moderado ❑ Atraso psicomotor ❑ Paroxismos de riso ❑ Descoordenação muscular ❑ Atraso mental profundo Cromossomo 15 CODOMINÂNCIA Heterozigoto manifesta um quadro intermediário em relação aos homozigotos PADRÃO ATÍPICO DE HERANÇA ❑ Distúrbio da hemoglobina - alelo da β globina Anemia Falciforme Hemáceas: HbA (normal) e HbS (falcêmico) https://newslab.com.br/estudo-pioneiro-sobre-ancestralidade- genomica-de-pacientes-com-anemia-falciforme-e-desenvolvido- na-unicamp/ Heterozigotos (HbA/HbS) tem hemáceas falcêmicas e normais – anemia mais branda que o homozigoto (HbS/HbS) PADRÕES DE HERANÇA MONOGÊNICA TERMINOLOGIAS CONSTRUÇÃO DE GENEALOGIAS TIPOS DE HERANÇA FATORES QUE AFETAM OS PADRÕES DE HEREDOGRAMA Robbins, patologia básica / Vinay Kumar... [et al] ; - Rio de Janeiro : Elsevier, 2013. Thompson & Thompson, genética na medicina / Nussbaum... [et al]; com estudo de casos clínicos atualizado e preparado por Ada Hamosh - Rio de Janeiro : Elsevier, 2008. Genética: um enfoque conceitual - Benjamin A. Pierce - 5. ed. - Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2016. Borges-Osório, Maria Regina. Genética humana [recurso eletrônico] / Maria Regina Borges-Osório, Wanyce Miriam Robinson. – 3. ed. – Porto Alegre : Artmed, 2013. BIBLIOGRAFIA UTILIZADA
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