Heranças ligadas ao sexo

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Millena Fernandes l @medmillena 
 
Heranças ligadas ao sexo 
Herança holândrica  ligada ao cromossomo Y. 
Herança monogênica  está ligada a um único gene. 
Conceitos 
 Gene: segmento/fragmento de DNA que vai 
codificar uma proteína (regulador, região 
codificadora e região promotora). 
 Genótipo: conjunto de alelos que formam o GENE do 
indivíduo. 
 Genoma: toda a sequência de DNA do organismo. 
 Lócus: o sítio do gene no genoma. Local exato do 
gene no genoma. 
 Fenótipo: características visíveis de um indivíduo. 
 Alelos: formas alternativas de um gene (ex: selvagem 
e mutante). 
OBS: tipo selvagem é o normal, que ocorre naturalmente. O 
alelo mutante difere do selvagem devido uma alteração 
genética (mutação), 
 
Meiose: uma célula 2n se divide para gerar 4 células n. 
Espermatogênese (homens XY) -> cada espermatozoide 
possui 22 autossomos e um cromossomo sexual (x ou y). 
Obs: mutação nova está associada a um erro na 
espermatogênese. 
Ovogênese (mulheres XX) -> cada óvulo possui 22 autossomos 
e um cromossomo sexual, sempre o x, 
Quando o gene está nos cromossomos sexuais 
Heredograma 
 
Probando: indivíduo que apresenta determinado traço 
genético pelo qual a família começa a ser averiguada. 
 
HERANÇA MONOGÊNICA LIGADA AO SEXO 
Um gene alterado. 
X  dominante (<1%) e recessiva (9%). 
Y  holândrica (pouquíssimas). 
Padrão de herança 
 Autossômico dominante. 
 Autossômico recessivo. 
OBS: X e Y  genes localizados no cromossomo X levam a 
padrões de herança diferentes em homens e mulheres. 
CROMOSSOMO X 
 
 1098 genes que codificam para proteínas; 
 150 genes que transcrevem para RNAs não 
codificantes; 
 54 genes têm homólogos funcionais no Y. 
 4% dos genes humanos; 
 10% dos genes localizados no cromossomo X tem 
padrões de doenças mendelianas; 
 Muitos genes relacionados à função cerebral 
Grande incidência de doenças neurocognitivas no sexo 
masculino em comparação ao feminino. 
 Ausência quase total de homologia X e Y: possibilita 
padrões de herança diferentes nos dois sexos 
De modo semelhante à herança autossômica, os traços 
ligados ao X no sexo feminino mantêm as relações de 
dominância e recessividade. 
 No sexo masculino, eles se expressam em 
hemizigose. 
 
Apenas 54 
genes são 
homólogos 
 
Millena Fernandes l @medmillena 
 
Padrões de herança l igada ao X 
Heterozigota composta: alterações em um mesmo gene, mas 
em localizações diferentes. 
 HERANÇA RECESSIVA LIGADA AO X 
 
- Hemofilias A e B; 
- Distrofia muscular de Duchenne; 
- Daltonismo; 
- Distrofia musculas de Becker; 
- Doença de Fabry; 
- Deficiência de g6pd; 
- Síndrome de Hunter; 
- Síndrome de Lesh-nyhan; 
- Síndrome de Kennedy; 
Uma proporção significativa dos casos isolados se deve a 
mutações novas. 
 As mulheres heterozigotas geralmente não são 
afetadas, mas algumas manifestam a condição em 
níveis variados de gravidade determinada pelo 
padrão de inativação do X. 
 O gene responsável pela condição é transmitido de 
um homem afetado a todas as suas filhas (serão 
portadoras). Os filhos homens de qualquer uma 
dessas filhas tem risco de 50% de herdá-la. 
Hemofilia A e B 
Deficiência do fator VIII: proteína que participa da coagulação, 
não ocorrendo a formação da fibrina. 
Mulher portadora: 50% de chance de ter um filho homem 
hemofílico. 
 
Daltonismo 
 
Anomalia genética que causa redução da capacidade de 
diferenciar certas cores. 
Distrofia muscular de Duchenne 
Proteína do complexo distrofia-glicoproteína. 
O gene dmd localizado no xp21 codifica para uma proteína 
distrofina. 
 HERANÇA DOMINANTE LIGADA AO X 
 Todas as filhas e nenhum dos filhos de homens 
afetados são afetados; 
 A prole de ambos os gêneros de uma mulher afetada 
tem risco de 50% de herdar o fenótipo. 
 Mulheres afetadas ocorrem em uma frequência 
aproximadamente duas vezes maior do que homens 
afetados, mas as mulheres afetadas tipicamente 
exibem uma expressão mais leve do fenótipo. Isso 
ocorre devido a inativação do X mutado. 
OBS: cabe salientar que algumas doenças dominantes ligadas 
ao x cursam fenótipos extremamente grave ou até mesmo 
letal. 
 
- Raquitismo hipofosfatêmico; 
- Síndrome de Ret; 
- Síndrome de Goltz; 
- Síndrome do X frágil; 
 Conclusões: 
- Há mais mulheres afetadas do que homens. 
- Não há transmissão diretamente de homem para homem. 
- Os homens afetados têm 100% de suas filhas afetadas, 
mas 100% de seus filhos normais. 
- As mulheres afetadas podem ter 50% de seus filhos de 
ambos os sexos afetados. 
 HERANÇA LIGADA AO X E A INATIVAÇÃO DO X 
 Mulheres tem fenótipo variável devido a inativação 
do cromossomo X. 
OBS: fenótipos 
recessivos ligados 
ao x em geral só 
ocorrem em 
homens. 
Homens são mais 
afetados que as 
mulheres. 
 
Anomalia congênita que causa 
deficiência na coagulação do 
sangue. 
Deficiência quantitativa: 
A: deficiência do fator viii 
(xq28) 
B: fator ix 
 
Família de genes dos 
pigmentos: Rodopsina 
(cromossomo 3); fotopsina do 
cone azul (cromossomo 7); 
fotopigmentos dos cones 
vermelho e verde 
(cromossomo x). 
 
Millena Fernandes l @medmillena 
 
 Para a maioria dos loci ligados ao X, há somente uma 
única cópia do alelo em uma célula somática individual 
por causa da inativação do X. 
SÍNDROME DE RETT 
 Gene mecp2 -> proteína methyl cytosine binding 
protein 2. 
 Proteína relacionada com o desenvolvimento 
neurológico e metilação de histonas. Não há regulação 
dos genes relacionados com o desenvolvimento 
neurológico. 
 Exclusiva para meninas -> letal para meninos (xdy) 
 Cerca de 80% dos pacientes com síndrome de Rett 
clássica apresentam mutação de ponto e apenas 5% 
têm deleções em mecp2. 
É relativamente rara. 
Meninos que possuem síndrome de rett: xxy (klinefelter), ou 
mosaico (mutação ocorreu depois) 
SÍNDROME DO X FRÁGIL 
 Mutação no gene fmr1 (em xq27.3) 
 Forma mais frequente de deficiência mental 
herdada, afetando homens e mulheres. 
 Comprometimento mental é variável. Alterações de 
comportamento e sinais identificado em transtornos 
do espectro autista. 
 Herança dominante ligado ao cromossomo x. 
 É causada por mutação no gene fmr1, que 
apresenta, em sua região reguladora (porção 5’ não 
traduzida), uma repetição de trinucleotídeos. 
- Normais (6 a 55 repetições) 
- Pré mutação (55 a 200) 
 Mulheres apresentam risco de terem descendentes 
afetados por SXF. 
 Homens transmitem a pré-mutação a todas as suas 
filhas, mas no geral não reproduzem (estéreis). 
- Afetados/mutação completa: mais de 200 repetições. 
Quase todos os homens e, 40% a 50% das mulheres 
manifestam SXF. 
Obs: a pré-mutação pode passar por várias gerações até que 
se transforme numa mutação completa e apareça em uma 
criança afetada. 
 Em mulheres o espectro da doença é variável. 
 Algumas características (dos que tem a mutação 
completa): Face alongada, orelhas grandes e em 
abano, mandíbula proeminente e macroorquidia. 
OBS: casos de sxf são sempre herdados e, embora a sxf se 
manifeste em ambos os sexos, homens que possuem a 
mutação apresentam caso clínico mais grave do que mulheres 
com a mesma alteração. 
 Conforme vão passando as gerações pode haver 
mais inserções de genes repetidos (trinucleotídios). 
CROMOSSOMO Y 
 
78 genes codificadores de proteínas; 
SRY - Determina o sexo masculino 
Herança holândrica 
 
HERANÇA INFLUENCIADA PELO SEXO 
 HERANÇAS AUTOSSÔMICAS 
 Espera-se que homens e mulheres sejam igualmente 
afetados. 
 Fenótipos autossômicos apresentam manifestação 
restrita em determinado sexo e existem traços que, 
embora se expressem em ambos os sexo, são mais 
frequentes em um deles, ou seja, sofrem influência 
do sexo. 
Ex: calvice pré-senil e gota: afetam predominantemente os 
homens, provavelmente em virtude dos hormônios masculinos. 
Ex2. Hemocromatose: um distúrbio no metabolismo do ferro, 
de herança recessiva, que resulta no acúmulo desse mineral 
em diversos órgãos. 
OBS: Os indivíduos afetados apresentam aumento da 
absorção do ferro provenienteda alimentação, o que pode 
causar sobrecarga e danos sérios no coração, no fígado e no 
pâncreas. Acredita-se que a menor incidência de doença 
clínica nas mulheres homozigotas se deva à menor ingestão 
de ferro na dieta, menos uso de álcool e maior perda desse 
íon pela menstruação. 
Traços autossômicos l imitados a determinados 
sexos 
- Esterilidade masculina decorrente de anormalidades 
testiculares (dominante) ou hipogonadismo (recessivos). 
- Puberdade precoce no sexo masculino (dominante). 
- Hiperplasia adrenal congênita (recessiva), uma importante 
causa da genitália ambígua em neonatos femininos. 
Transmissão exclusiva 
de homem para homem. 
→ Hipertricose 
auricular: gene hey. 
→ Tipo de sudez: dene 
dfny1 
Millena Fernandes l @medmillena 
 
HERANÇA MITOCONDRIAL 
 Há também genes nas mitocôndrias (37). 
OBS: doação de ooplasma -> retiraram o núcleo do ovócito e 
inseriram em outro ovócito sem o núcleo. 
 Participação no câncer. 
 Doenças neurodegenerativas. 
 Heterogeneidade dos genomas mitocondriais - 
variabilidade da expressão - conforme proporção de 
mtDNA normal e mutado (variação fenotípica) em 
tecidos diferentes. 
 Heteroplasmia → penetrância reduzida; 
expressividade variável e pleiotropia das doenças 
mitrocondriais. 
OBS: Quanto maior a proporção de moléculas mutante, mais 
grave a expressão da doença. Comum é homoplasmia com 
mitocôndrias normais. 
- Homoplasmia: células filhas apenas com mitocôndrias 
normais ou mutantes. 
- Heteroplasmia: células filhas com mitocôndrias normais e 
mutantes. 
- Quadros clínicos relacionados com as deficiências 
enzimáticas são heterogêneas: Cegueira, Surdez, Neuropatias 
degenerativas, Epilepsia, Distrofias musculoesqueléticas, 
cardiomiopatia. 
 
Padrão de herança mitocondria l 
Como as mitocôndrias são herdadas apenas da mãe, seja qual 
for o gênero da criança, mutações no genoma mitocondrial 
não são herdadas seguindo o padrão mendeliano. 
 
Heredograma: os pacientes são sempre relacionados na linha 
materna e nenhum homem afetado transmite a doença. 
Característ icas da herança mitocondria l 
 Todos os filhos e filhas de 
mulheres HOMOPLASMÁTICAS para uma mutação 
herdarão a mutação; os filhos e filhas de um homem 
portador de uma mutação semelhante quase 
sempre não irão herdá-las. 
 Mulheres HETEROPLASMÁTICAS para MUTAÇÕES 
DE PONTO e DUPLICAÇÕES irão passá-las para 
todos os seus filhos e filhas. Contudo, a proporção 
de mitocôndrias mutantes na prole e, 
consequentemente, o risco e a gravidade da doença 
podem variar de forma considerável, dependendo da 
fração de mitocôndrias mutantes na mãe, bem como 
da chance aleatória que ocorre em números 
diminutos de mitocôndrias por célula no gargalo do 
ovócito. As DELEÇÕES em heteroplasmia 
geralmente não são herdáveis. 
 Pode haver grande variação na proporção de 
mitocôndrias mutantes em diferentes tecidos de um 
indivíduo heteroplasmático para uma mutação, dando 
origem, portanto, a um espectro da doença entre 
os membros de uma família na qual a mutação 
mitocondrial seja heteroplasmia. Também são 
frequentes a pleiotropia e a expressividade variável 
entre os diferentes membros afetados da família. 
Obs: A dificuldade em classificar um distúrbio ligado ao X como 
dominante ou recessivo provém do fato de que algumas 
mulheres heterozigotas para o mesmo alelo mutante em uma 
família podem ou não expressar a doença, dependendo do 
padrão de inativação aleatória do X e da proporção de células 
nos tecidos pertinentes que tenham o alelo mutante no 
cromossomo X ativo ou inativo. 
Doenças por mutação no DNA mitocondria l