Antimicrobianos inibidores da parede celular bacteriana

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Antimicrobianos inibidores da 
parede celular 
@ med.resumosdabhia 
 
Alguns antimicrobianos interferem 
seletivamente na síntese da parede celular 
bacteriana – uma estrutura que as células dos 
mamíferos não possuem. A parede celular é 
composta de um polímero denominado 
peptidoglicano, que consiste em unidades de 
glicano unidas umas às outras por ligações 
peptídicas cruzadas. Os inibidores da síntese 
de parede celular apresentam eficácia 
máxima quando os microrganismos estão se 
proliferando. Eles têm pouco ou nenhum efeito 
em bactérias que não estejam crescendo e se 
dividindo. Os membros mais importantes do 
grupo são os antimicrobianos β-lactâmicos 
(denominados de acordo com o anel β 
lactâmico, que é essencial para sua atividade), 
vancomicina e daptomicina. 
PENICILINAS 
As penicilinas estão entre os fármacos mais 
amplamente eficazes e também entre os 
menos tóxicos conhecidos, mas o aumento da 
resistência limitou o seu uso. 
A cadeia lateral afeta o espectro 
antimicrobiano, a estabilidade no suco 
gástrico, a hipersensibilidade cruzada e a 
suscetibilidade às enzimas bacterianas de 
degradação (β lactamases). 
A. Mecanismo de ação: 
As penicilinas interferem na última etapa da 
síntese da parede bacteriana (transpeptidação 
ou ligações cruzadas), resultando em 
exposição da membrana osmoticamente 
menos estável. Então pode ocorrer lise celular, 
seja pela pressão osmótica, seja pela ativação 
de autolisinas. Esses antibacterianos são 
bactericidas e atuam de modo tempo-
dependente. 
As penicilinas são eficazes somente contra 
microrganismos em crescimento rápido, que 
sintetizem a parede celular de peptidoglicano. 
 
 
Consequentemente, elas são inativas contra 
microrganismos sem essa estrutura, como 
micobactérias, protozoários, fungos e vírus. 
B. Espectro antibacteriano: 
O espectro antibacteriano das várias 
penicilinas é determinado, em parte, pela sua 
capacidade de atravessar a parede celular de 
peptidoglicano da bactéria para alcançar as 
PLPs (Proteínas ligadoras de penicilina) no 
espaço periplasmático. 
Fatores que determinam a suscetibilidade das 
PLPs a esses antimicrobianos incluem 
tamanho, carga e hidrofobicidade dos 
antimicrobianos β-lactâmico em particular. Em 
geral, os microrganismos gram-positivos têm 
paredes celulares facilmente atravessadas 
pelas penicilinas e, por isso, na ausência de 
resistência, eles são suscetíveis a esses 
fármacos. 
Os microrganismos gram-negativos têm uma 
membrana lipopolissacarídea externa, que 
envolve a parede celular e atua como barreira 
contra as penicilinas hidrossolúveis. Contudo, 
as bactérias gram-negativas têm proteínas 
inseridas na camada lipopolissacarídea que 
atuam como canais cheios de água 
(denominados porinas), permitindo a 
passagem transmembrana. 
C. Resistência: 
Resistência natural às penicilinas ocorre em 
microrganismos que não possuem parede 
celular de peptidoglicano (Mycoplasma 
pneumoniae) ou que têm paredes celulares 
impermeáveis a esses fármacos. A aquisição 
de resistência às penicilinas por β-lactamases 
mediadas por plasmídeos tornou-se um 
problema clínico importante. A multiplicação 
dessas cepas resistentes aumenta a 
disseminação dos genes de resistência. 
 
 
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Obtendo resistência por plasmídeo, a bactéria 
pode adquirir uma ou mais das propriedades 
descritas a seguir, permitindo-lhe sobreviver 
na presença de antimicrobianos β-lactâmicos. 
1. Atividade β lactamase: Essa família de 
enzimas hidrolisa a ligação amida cíclica do 
anel β-lactâmico, resultando em perda da 
atividade bactericida. Ela é a principal causa 
de resistência às penicilinas e é um problema 
crescente. Os microrganismos gram-positivos 
secretam as β-lactamases extracelularmente, 
ao passo que as bactérias gram-negativas 
inativam os fármacos β-lactâmicos no espaço 
periplasmático. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2. Diminuição da permeabilidade ao 
antimicrobiano: A diminuição da penetração 
do antimicrobiano por meio da membrana 
celular externa da bactéria o impede de 
alcançar as PLPs-alvo. A presença de uma 
bomba de efluxo também pode diminuir a 
quantidade de 
fármaco dentro da célula (Klebsiella 
pneumoniae). 
3. PLPs alteradas: PLPs modificadas têm menor 
afinidade pelos antimicrobianos β-lactâmicos, 
exigindo concentrações impossíveis de 
alcançar clinicamente para inibir o crescimento 
bacteriano. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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D. Farmacocinética: 
1. Administração: A via de administração dos 
antimicrobianos β-lactâmicos é determinada 
pela estabilidade do fármaco ao suco gástrico 
e pela gravidade da infecção. 
a. Vias de administração: As associações de 
ampicilina com sulbactam, ticarcilina com 
ácido clavulânico, piperacilina com 
tazobactam, e as penicilinas antiestafilocócicas 
nafcilina e oxacilina devem ser administradas 
por via intravenosa (IV) ou intramuscular (IM). 
Fenoximetilpenicilina, amoxicilina e 
dicloxacilina estão disponíveis apenas como 
preparações orais. Outros fármacos são 
eficazes por via oral, IV ou IM. 
b. Formas de depósito: Benzilpenicilina 
procaína e benzilpenicilina benzatina são 
administradas por via IM e servem como 
formas de depósito. Elas são absorvidas 
lentamente para a circulação e persistem em 
níveis baixos durante longo tempo. 
2. Absorção: A maioria das penicilinas é 
incompletamente absorvida após 
administração oral e alcança o intestino em 
quantidade suficiente para afetar a 
composição da flora intestinal. O alimento 
diminui a absorção de todas as penicilinas 
penicilinase-resistentes, porque, como o tempo 
de esvaziamento gástrico aumenta, o 
antimicrobiano é destruído no meio ácido do 
estômago. Por isso, elas devem ser ingeridas 
em jejum. 
3. Distribuição: Os antimicrobianos β-
lactâmicos se distribuem bem pelo organismo. 
Todas as penicilinas atravessam a barreira 
placentária, mas nenhuma mostrou efeito 
teratogênico. Contudo, a penetração nos ossos 
ou no líquido cerebrospinal (LCS) é insuficiente 
para o tratamento, a menos que esses locais 
estejam inflamados. (Nota: as meninges 
inflamadas são mais permeáveis às 
 
penicilinas, resultando em aumento da relação 
do fármaco no LCS comparado com o soro.) 
Os níveis de penicilina na próstata são 
insuficientes para serem eficazes contra 
infecções. 
4. Biotransformação: O metabolismo dos β-
lactâmicos pelo hospedeiro, em geral, é 
insignificante, mas alguma biotransformação 
da benzilpenicilina pode ocorrer em pacientes 
com função renal insuficiente. 
5. Excreção: A via primária de excreção é pelo 
sistema secretor de ácido orgânico no túbulo 
renal, bem como por filtração glomerular. 
Pacientes com função renal insuficiente 
precisam de ajuste no regime de doses. 
Nafcilina e oxacilina são exceções à regra. 
Elas são biotransformadas primariamente 
pelo fígado e não requerem ajuste de dose na 
insuficiência renal. A probenecida inibe a 
secreção das penicilinas, competindo pela 
secreção tubular ativa do transportador de 
ácido orgânico e, assim, pode aumentar os 
níveis séricos. As penicilinas também são 
excretadas no leite. 
CEFALOSPORINAS 
As cefalosporinas são antimicrobianos β-
lactâmicos muito relacionados estrutural e 
funcionalmente com as penicilinas. A maioria 
das cefalosporinas é produzida 
semissinteticamente pelo acréscimo de cadeias 
laterais ao ácido 7-amino-cefalosporânico. As 
cefalosporinas têm o mesmo mecanismo de 
ação das penicilinas e são afetadas pelos 
mesmos mecanismos de resistência. 
Contudo, elas tendem a ser mais resistentes a 
certas β-lactamases do que as penicilinas. 
A. Espectro antibacteriano 
As cefalosporinas são classificadas de acordo 
com as gerações em primeira, segunda, 
terceira, quartae avançada, com base 
 
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principalmente no padrão de suscetibilidade 
bacteriana e resistência às β-lactamases. 
B. Resistência 
Os mecanismos de resistência bacteriana às 
cefalosporinas são essencialmente os mesmos 
descritos para as penicilinas. 
C. Farmacocinética 
1. Administração: Várias das cefalosporinas 
precisam ser administradas 
por via IV ou IM devido à sua escassa 
absorção oral. 
2. Distribuição: Todas as cefalosporinas se 
distribuem bem nos líquidos corporais. 
Contudo, níveis terapêuticos adequados no 
LCS, independentemente de inflamação, são 
alcançados apenas com poucas 
cefalosporinas. Por exemplo, ceftriaxona ou 
cefotaxima são eficazes no tratamento da 
meningite neonatal e da infância causada por 
H. influenzae. A cefazolina é usada 
comumente em dose simples profilática antes 
das cirurgias devido à sua meia-vida de 1,8 
hora e à sua atividade contra S. aureus, 
produtor de penicilinase. 
A cefazolina é eficaz para a maioria dos 
procedimentos cirúrgicos, incluindo cirurgias 
ortopédicas, por sua propriedade de entrar 
nos ossos. Todas as cefalosporinas atravessam 
a placenta. 
3. Eliminação: As cefalosporinas são 
eliminadas por meio de secreção tubular e/ou 
filtração glomerular. Portanto, as doses 
precisam ser ajustadas no caso de disfunção 
renal para evitar acúmulo e toxicidade. A 
ceftriaxona é uma exceção, pois é excretada 
por meio da bile pelas fezes e, portanto, 
empregada com frequência em pacientes com 
insuficiência renal. 
 
 
 
 
Vantagens terapêuticas de algumas 
cefalosporinas clinicamente úteis: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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OUTROS ANTIMICROBIANOS β-LACTÂMICOS 
A. Carbapenemos 
Os carbapenemos são antimicrobianos β-
lactâmicos sintéticos cuja estrutura difere das 
penicilinas, porque o átomo de enxofre do 
anel tiazolidínico foi externalizado e 
substituído por carbono. Imipeném, 
meropeném, doripeném e ertapeném são os 
fármacos desse grupo disponíveis atualmente. 
O imipeném é composto com cilastatina para 
protegê-lo da biotransformação pela 
desidropeptidase renal. 
B. Monobactamos 
Os monobactamos, que também 
desorganizam a síntese da parede celular 
bacteriana, são singulares, pois o anel β-
lactâmico não está fundido com outro anel. O 
aztreonam, que é o único monobactamo 
disponível comercialmente, tem atividade 
antimicrobiana, principalmente contra 
patógenos gram-negativos, incluindo as 
Enterobacteriaceae e P. aeruginosa. 
 
 
 
Ele não tem atividade contra gram-positivos e 
anaeróbios. 
INIBIDORES DA β LACTAMASE 
A hidrólise do anel β-lactâmico, seja por 
hidrólise enzimática com β-lactamase ou por 
ácidos, destrói a atividade antimicrobiana do 
fármaco β-lactâmico. Inibidores da β-
lactamase, como ácido clavulânico, sulbactam 
e tazobactam, contêm um anel β-lactâmico, 
mas por si não têm atividade antibacteriana 
significativa nem causam algum efeito 
adverso significativo. Ao contrário, ligam-se às 
β-lactamases e as inativam, protegendo, 
assim, os antimicrobianos que normalmente 
seriam substratos dessas enzimas. Por isso, os 
inibidores das β-lactamases são formulados 
em associação com os antimicrobianos 
suscetíveis à β-lactamase. 
(Nota: o ácido clavulânico sozinho é 
praticamente isento de atividade 
antibacteriana). 
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VANCOMICINA 
A vancomicina é um glicopeptídeo tricíclico 
que se tornou importante no tratamento de 
infecções ameaçadoras à sobrevivência por 
MRSA e Staphylococcus epidermidis 
resistentes à meticilina, bem como infecções 
por enterococos. Com o aparecimento de 
cepas resistentes, é importante retardar o 
aumento de bactérias resistentes à 
vancomicina (Enterococcus faecium e 
Enterococcus faecalis), restringindo o uso da 
vancomicina para o tratamento das infecções 
graves causadas por microrganismos gram-
positivos resistentes aos β-lactâmico ou para 
pacientes com infecções gram-positivas que 
tenham grave alergia aos β-lactâmicos. 
A vancomicina por via IV é usada em 
pacientes com prótese de válvulas cardíacas e 
em pacientes que serão submetidos à 
implantação de próteses, especialmente em 
hospitais onde há elevada incidência de MRSA 
e MRSE. As concentrações séricas (vales) são 
medidas comumente para monitorar e ajustar 
a dosagem quanto à segurança e à eficácia. A 
vancomicina não é absorvida após 
administração oral; seu uso em formulações 
orais é limitado ao tratamento de colite grave 
causada por C. difficile e devido ao uso de 
antimicrobiano. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DAPTOMICINA 
A daptomicina é um antimicrobiano 
lipopeptídeo cíclico, bactericida concentração-
dependente, e é alternativa a outros 
antimicrobianos, como a linezolida e a 
quinupristina/dalfopristina, para o tratamento 
de infecções causadas por microrganismos 
gram-positivos resistentes, incluindo os MRSAs 
e os enterococos resistentes à vancomicina. A 
daptomicina é indicada no tratamento de 
infecções complicadas na pele e na estrutura 
da pele e de bacteremias causadas por S. 
aureus, incluindo aquelas com endocardite 
infecciosa do lado direito. Além disso, a 
daptomicina é inativada pelos surfactantes 
pulmonares; por isso, nunca deve ser usada 
no tratamento de pneumonias. 
TELAVANCINA 
Telavancina é um antibacteriano bactericida 
concentração-dependente, lipoglicopeptídeo 
semissintético derivado da vancomicina. Como 
a vancomicina, a telavancina inibe a síntese 
da parede celular bacteriana. Além disso, a 
telavancina tem mecanismo adicional similar 
ao da daptomicina, que envolve a ruptura da 
membrana celular da bactéria, devido à 
presença de uma cadeia lateral lipofílica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Resumo dos antimicrobianos que afetam a síntese da parede 
celular 
PENICILINAS 
1. Amoxicilina 6. Ampicilina 
 2. Dicloxacilina 7. Nafcilina 
 3. Oxacilina 8. Benzilpenicilina (penicilina G) 
 4. Fenoximetilpenicilina 9. Ticarcilina 
 (penicilina V) 
 5. Piperacilina 
CEFALOSPORINAS 
 1. Cefaclor 10. Cefoxitina 
 2. Cefadroxila 11. Cefprozila 
 3. Cefalexina 12. Ceftarolina 
 4. Cefazolina 13. Ceftazidima 
 5. Cefdinir 14. Ceftibuteno 
 6. Cefepima 15. Ceftizoxima 
 7. Cexima 16. Ceftriaxona 
 8. Cefotaxima 17. Cefuroxima 
 9. Cefotetana 
CARBAPENEMOS 
Doripeném 
Ertapeném 
Imipeném + cilastina 
Meropeném 
MONOBACTAMOS 
Aztreonam 
ASSOCIAÇÃO INIBIDOR DA β LACTAMASE + ANTIBIÓTICO 
Ácido clavulânic o + amoxicilina 
Ácido clavulânico + ticarcilina 
Sulbactam + ampicilina 
Tazobactam + piperacilina 
OUTROS ANTIMICROBIANOS 
Colistina 
Daptomicina 
Fosfomicina 
Polimixina B 
Telavancina 
Vancomicina