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Imunidad� Inat� → Também chamada de Inata ou Nativa; → Impede, controla e elimina infecção inicial; → Estimula respostas adquiridas; → Componentes: • Sempre Funcionantes: └ Barreiras; • Inativos: └ Fagócitos; └ Sistema Complemento; Reconheciment� n� Imunidad� Natura� → Reconhece que algo é impróprio, mas não reconhece a especificidade do antígeno; → O reconhecimento da imunidade natural se dá pelos PAMPs (padrões moleculares associados à patógenos); → Os patógenos possuem substâncias em comum que mostram que são patógenos infectantes; → PAMPs: • Substâncias que induzem respostas, mas que não necessariamente são específicas daquele patógeno/microrganismo. • O espectro é menor que o dos antígenos reconhecidos pela imunidade adquirida. Existem mais ou menos 1000 PAMPs (10³) que a imunidade natural consegue reconhecer. A imunidade adquirida reconhece de 10^7 a 10^9 antígenos diferentes; • Exemplos de PAMPS: └ RNA de dupla hélice. Nosso organismo não possui. └ Proteínas iniciadas em N-formilmetionina. Bactérias possuem. └ Gram +: ácidos teicoicos. └ Gram -: lipopolissacarídeos. └ Manose → Os PAMPs são reconhecidos pela imunidade natural por meio dos Receptores de Reconhecimento de Padrões: • São inespecíficos e de baixa diversidade. • Consegue perceber o que é próprio do que é não próprio. • Reconhece produtos que são essenciais aos microrganismos (ex: RNA dupla hélice). • São ligados às células e e à proteínas solúveis. • DAMPs: reconhece células próprias lesadas. Especificidad� n� Imunidad� Natura� → Para PAMPs ou células danificadas ─ DAMPs (padrões moleculares associados ao dano). → Discriminação entre próprio do organismo e não próprio ─ células do hospedeiro não são reconhecidas ou elas podem expressar moléculas que previnem reações imunológicas inatas. → Na imunidade adquirida, a especificidade é para antígenos. A discriminação entre antígeno próprio e não próprio é baseada na seleção contra linfócitos reativos próprios, pode ser imperfeita (dando chance para a autoimunidade). Receptore� → Imunidade Inata: receptores de reconhecimento de padrão, diversidade limitada. São não clonais, pois células da mesma linhagem possuem os receptores idênticos. Um mesmo receptor pode reconhecer vários microrganismos, por isso não precisa fazer expansão clonal. → Imunidade Adquirida: grande diversidade, consegue reconhecer o antígeno. São receptores clonais, pois clones de linfócitos com especificidades distintas expressam diferentes receptores. Um receptor reconhece apenas um patógeno específico, por isso precisa fazer expansão clonal. Receptore� d� Reconheciment� d� Padrã� → Conseguem identificar padrões moleculares de patógenos. → Localização: └ Superfície celular └ Vesículas endossômicas └ Citoplasma → Células: └ Endoteliais e epiteliais └ Fagócitos └ Leucócitos └ Células dendríticas → Ou seja, todos os componentes celulares da imunidade natural são capazes de reconhecer os PAMPs e os DAMPs. • Receptores Semelhantes a Toll (TLR ─ Toll-like receptors) → Estão presentes na superfície e no interior das células. → Fazem o reconhecimento de PAMPs. → Estimulam fatores de transcrição que culminam na produção de: a) Citocinas: TNF, IL-1, IL-2 b) Quimiocinas c) Moléculas de adesão: ajudam os leucócitos circulantes a entrarem no tecido infectado. d) Moléculas coestimuladoras: ajudam a estimular a resposta imune. e) Citocinas antivirais → Cada receptor Toll-like consegue identificar um PAMP diferente. Por isso, possuem uma diversidade razoável. → Existem os TLR intracelulares e os extracelulares. → Reconhece os PAMPs e ajudam a resposta imune tanto extracelular quanto intracelular. • Lectinas Tipo C → Receptor de reconhecimento de padrão. → Reconhece carboidratos de patógenos, como a manose, e estimula a fagocitose desses. • Varredores → Identificam lipoproteínas oxidadas circulantes e as levam para o interior das células. → Reconhecem micróbios e estimulam esses a serem fagocitados. • N-formil Met-Leu-Phe → Identifica proteínas bacterianas iniciadas com N-formilmetionina → Incentiva neutrófilos e macrófagos a serem ativados. • NLRs (NACHT-LRRs) → Sensores intracelulares de infecção bacteriana. → Nod1, Nod2, NALP3 → Reconhece peptidoglicano e leva a estimulação de citocinas e mediadores. • CARD → Ativam e recrutam caspases, enzimas capazes de destruir microrganismos → São receptores que se ligam a RNA viral, resposta um pouco mais específica contra vírus → Estimulam produção de interferon, que interfere na replicação viral. Barreira� Epiteliai� → Barreira física para infecção. → Morte de microrganismos com antibióticos produzidos localmente nas barreiras. Substâncias microbicidas. → Linfócitos intraepiteliais que são capazes de destruir o patógeno que atravessa a barreira. → São epitélios contínuos, da pele, da mucosa respiratória, do TGI. → Defensinas e Catelicidinas: substâncias microbicidas; toxicidade direta e ativação de outras células. → Linfócitos T intraepiteliais: └ Presentes em epitélios de barreiras. └ Reconhecem PAMPs → fazem parte da imunidade natural, pois não possuem muita especificidade. └ Secretam citocinas, ativam fagócitos e levam à morte coordenadas de células infectadas. → Células B-1: └ Presentes em cavidades serosas └ Reconhecem PAMPs → fazem parte da imunidade natural. └ Produzem alguns anticorpos naturais, como se fosse uma defesa pré-formada. Fagócit� � Resp�ta� Inflamatória� → Neutrófilos e macrófagos. → Identificam PAMPs, ingerem o microrganismo e destroem no seu interior. → Podem produzir citocinas para ajudar no ataque. → Podem atuar na imunidade adquirida. → Neutrófilos: └ Presentes em fases mais iniciais └ Possuem grânulos preenchidos por enzimas e lisossomos └ 10^11 neutrófilos por dia → apenas 6h circulando no organismo. └ Presentes em todos os tecidos do organismo → Monócitos: └ Indiferenciado. Quando migram para tecidos diferentes, se diferenciam em macrófagos específicos. └ Presentes em fases mais tardias da resposta imune → 1-2 dias └ Ex: Monócitos no sangue → Macrófago tecidual → DIFERENCIAÇÃO → Micróglia (SNC) ╚ Células de Kup�er (fígado) ╚ Macrófagos alveolares ╚ Osteoclastos └ Macrófago ativado é aquele que consegue começar a destruição dentro do seu fagolisossomo daquilo que foi fagocitado. → Células dendríticas: └ Células apresentadoras de antígenos. └ Ponte entre a imunidade natural e a adquirida. └ Apresentadoras de antígenos aos linfócitos T. └ Secretam citocinas. └ Subpopulações conseguem produzir interferon em casos de infecção viral. Recrutament� d� Leucócit� 1) Rolagem ─ mediada por selectinas └ Citocinas estimulam, como TNF e IL-2 └ Células endoteliais expressam selectinas, e os leucócitos expressam receptores/ligantes para selectinas └ Ligação fraca → gruda, solta, gruda, solta → realiza rolagem pelo endotélio, até que exista algo que diminua a velocidade de rolagem, como uma infecção, até que adentra nela. 2) Quimiocinas ─ afinidade por integrinas └ São expressas na superfície endotelial └ Se ligam a receptores de quimiocinas └ Em caso de infecção, as quimiocinas ficam mais ativas e aumentam sua afinidade por integrinas. Baixa afinidade → Alta afinidade 3) Adesão mediada pelas integrinas └ TNF e IL-1 fazem com que haja uma expressão maior de integrinas └ Fazem com que haja uma fixação nessas integrinas └ Ocasiona o início de uma reorganização do citoesqueleto do endotélio para facilitar a entrada do leucócito. 4) Transmigração de leucócitos └ Quimiocinas são ativadas e auxiliam na entrada dos leucócitos └ Acúmulo desses leucócitos em torno do agente infeccioso presente no espaço subepitelial. Importante para a inflamação efetiva. Fagocit�� → Englobar moléculas grandes (com mais de 0,5 micrômetros de diâmetro) → Fagócitos reconhecem PAMPs e Opsoninas. → Projeta parte do citoplasma, fecha (“Zip up”) e forma um fagossomo. → Destruição e geração de peptídeos para auxiliar no reconhecimento dos microrganismos.→ Morte de microrganismos fagocitados: └ Fagolisossomo se forma (fagossomo + lisossomo) └ Produção de enzimas proteolíticas: elastase e catepsina G └ Produção de derivados Reativos de Oxigênio (ROS) estimulada pelo fagócito oxidase, leva a uma alteração de pH e osmolaridade, que ajuda na ativação também da elastase e da catepsina G. └ Intermediários Reativos de Nitrogênio (iNOS) └ Então, a morte ocorre por derivados reativos de oxigênio (ROS), intermediários reativos de nitrogênio (iNOS) e por enzimas lisossômicas. Outra� Funçõe� d� Macrófag� Ativad� → Produzem IL-2, que estimulam células NK e podem fazer com que células T produzam IFN-y, por exemplo. → Alguns fatores de crescimento: └ Fibroblastos └ Células endoteliais └ Remodelagem dos tecidos Célula� Natura� Killer (NK) → São do sistema imune inato. → Se alguma célula está estressada, danificada, as células NK podem a destruir. → Células infectadas também são destruídas pelas NK → O macrófago com algum micróbio fagocitado libera IL-12 para o ambiente. Essa interleucina 12 é captada pela célula NK, que responde à IL-12 com IFN-Y, o qual atua sobre o macrófago, fazendo com que ele seja ativado e destrua os microrganismos fagocitados. → Funções efetoras das células NK: └ Destruir células infectadas • Exocitose de grânulos: enzimas → apoptose └ IFN-y ativa macrófagos └ Depleção de NK (pouca célula NK) propicia: • Infecções virais • Bacterianas intracelulares └ O MHC Classe I ajuda o linfócito T citotóxico a reconhecer o micróbio como impróprio. O MHC pode ajudar a coordenar o ataque do linfócito T citotóxico (LTC). Caso o micróbio fuja do LTC, a célula NK captura. └ Alguns tumores são células-alvo Reconheciment� d� Célula� Infectada� → Ligantes em células-alvo levam à ativação. → O MHC Classe I leva à inibição dessa resposta. Porém, uma infecção com o estresse celular inibe o MHC Classe I. → Assim, o MHC Classe I inibe as células NK. Quando há uma infecção, o antígeno inibe a expressão de MHC classe I. → As células infectadas ou estressadas passam a expressar novos receptores ativadores dessa resposta. → Citotoxicidade anticorpo-dependente ─ fagócitos, células NK, podem ser estimuladas por conta de anticorpos. → IL-12 leva à atividade citolítica e à liberação de interferon gama (IFN-y). → IL-15 leva à proliferação dessas células NK. Molécula� d� Reconheciment� � Proteína� Circulante� → Sistema complemento → Citocinas → Pentraxinas: • Opsoninas • Estimulam o sistema complemento • Proteínas C-reativa → responde a IL-1 e IL-6 • Amiloide P sérico → Colectina e ficolinas
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