Mecanismos de transdução de sinais - Farmacodinâmica

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Helena Victória 
219-A / UFF Farmacodinâmica 
 
Mecanismos de transdução de sinais 
 
I. Introdução:I. Introdução:I. Introdução:I. Introdução: 
 
» Receptores farmacológicos: 
 Podem estar localizados na membrana plasmática ou 
intracelularmente 
� CitossólicoCitossólicoCitossólicoCitossólico = 1 
� IonotrópicoIonotrópicoIonotrópicoIonotrópico = 2 
� Receptor com atividade enzimáticaReceptor com atividade enzimáticaReceptor com atividade enzimáticaReceptor com atividade enzimática = 3 
� MetabotrópicoMetabotrópicoMetabotrópicoMetabotrópico = 4 
 
 
 
IIIII. Receptores citossólicosI. Receptores citossólicosI. Receptores citossólicosI. Receptores citossólicos:::: 
 
» Características: 
 Apresentam 3 domínios3 domínios3 domínios3 domínios 
 Conectada a esses receptores há a PTN PTN PTN PTN hsp90hsp90hsp90hsp90 = 
proteína de choque térmico que, na ausência de 
ligação do agonista, evita o dobramentoevita o dobramentoevita o dobramentoevita o dobramento do receptor 
em sua conformação ativaativaativaativa 
� Ela reprimereprimereprimereprime a transdução do sinal 
� A ligação de um agonista ao seu sítio no receptor 
provoca o desligamento da hsp90, permitindo que o 
receptor assuma sua conformação ativa 
 São receptores intracelularesintracelularesintracelularesintracelulares 
� As moléculas sinalizadoras que se ligam a eles 
precisam ser suficientemente lipossolúveislipossolúveislipossolúveislipossolúveis para 
atravessarem a MP e determinarem suas ações 
(ex: derivados do colesterol) 
 Após a formação do complexo agonistacomplexo agonistacomplexo agonistacomplexo agonista----receptorreceptorreceptorreceptor 
ativado, há a migração para o núcleonúcleonúcleonúcleo celular, onde o 
mesmo interage com o DNADNADNADNA por meio dos "dedos de 
zinco" 
� Essa interação pode estimular ou inibir a estimular ou inibir a estimular ou inibir a estimular ou inibir a 
transcriçãotranscriçãotranscriçãotranscrição de alguns genesgenesgenesgenes = a expressão de 
algumas proteínasproteínasproteínasproteínas pode ser reguladareguladareguladaregulada dessa forma 
(ligação do agonista ao receptor funciona como um 
fator de transcrição) 
 Efeito final decorrente da ativação dos mecanismos 
de transdução de sinal leva, no mínimo, 30 minutos30 minutos30 minutos30 minutos 
(até muitas horas)(até muitas horas)(até muitas horas)(até muitas horas) 
 Por requisitarem transcrição gênica, os efeitos 
provocados podem persistir por horas ou diaspersistir por horas ou diaspersistir por horas ou diaspersistir por horas ou dias, após 
a redução da concentração do agonista 
� Isso pode ser benéfico ou maléfico, a depender do 
contexto 
 
 
 
IIIIIIIII. Receptores ionotrópicosI. Receptores ionotrópicosI. Receptores ionotrópicosI. Receptores ionotrópicos:::: 
 
» Características: 
 Abrangem canais iônicoscanais iônicoscanais iônicoscanais iônicos operados por ligantes 
 São constituídos por 5 subunidades5 subunidades5 subunidades5 subunidades que delimitam o 
poro do canal e estão inseridos na membrana membrana membrana membrana 
plasmáticaplasmáticaplasmáticaplasmática das células 
 Permitem o influxoinfluxoinfluxoinfluxo ou efluxoefluxoefluxoefluxo de íonsíonsíonsíons de acordo com 
o gradientegradientegradientegradiente de concentração, sem gasto de energia, 
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frente a ocupação do sítio de ligação por um 
agonista 
 Os efeitos provocados são observados rapidamenterapidamenterapidamenterapidamente 
(milissegundos)(milissegundos)(milissegundos)(milissegundos) 
� Ex: receptor nicotínicoreceptor nicotínicoreceptor nicotínicoreceptor nicotínico para acetilcolina; receptor 
GABAGABAGABAGABA----AAAA para o ácido gama amino butírico (GABA) 
� Ex: O fármaco DiazepamDiazepamDiazepamDiazepam, da classe dos 
benzodiazepínicos, é um exemplo de molécula que se 
liga ao receptor GABA-A, modulando positivamente 
a ação desse neurotransmissor (favorece a 
entrada de Cl- e a redução do potencial de 
membrana - sendo, assim, depressoresdepressoresdepressoresdepressores do SNC, 
usados como ansiolíticos, sedativos e 
anticonvulsivantes) 
 
 
 
IIIIVVVV. Receptores com ati. Receptores com ati. Receptores com ati. Receptores com atividade enzimáticavidade enzimáticavidade enzimáticavidade enzimática:::: 
 
» Características: 
 São polipeptídeospolipeptídeospolipeptídeospolipeptídeos que apresentam um domínio 
extracelularextracelularextracelularextracelular de ligação do ligante e um domínio 
catalítico citoplasmáticocitoplasmáticocitoplasmáticocitoplasmático 
 O domínio catalítico pode apresentar atividade 
enzimática tirosinatirosinatirosinatirosina----quinasequinasequinasequinase, serinaserinaserinaserina----quinasequinasequinasequinase ou 
guanilguanilguanilguanililililil----ciclaseciclaseciclaseciclase mediante a ligação de agonistas, por 
exemplo 
 Efeito final leva mais tempoleva mais tempoleva mais tempoleva mais tempo para ser observado 
que os mediados por receptores ionotrópicosionotrópicosionotrópicosionotrópicos 
 Ex: InsulinaInsulinaInsulinaInsulina molécula endógena que determina suas 
ações por meio da ligação com um receptor de 
atividade enzimática 
 
 
 
VVVV. Receptores metabotrópicos. Receptores metabotrópicos. Receptores metabotrópicos. Receptores metabotrópicos:::: 
 
» Características: 
 Apresentam setesetesetesete segmentos transmembranarestransmembranarestransmembranarestransmembranares, 
um domínio extracelular para a ligação do ligante e 
um domínio intracelular acoplado à PTN G 
 A PTN GPTN GPTN GPTN G é formada pelas subunidades alfa e beta-
gama, sendo que a alfaalfaalfaalfa está ligada a molécula de 
GDPGDPGDPGDP na ausência da ligação de um agonista 
� Há várias classesclassesclassesclasses de PTNs G e seu efeito final vai 
variar de acordo com sua classe 
� Geralmente, ao se ligar um agonista, há uma 
alteração conformacionalalteração conformacionalalteração conformacionalalteração conformacional que troca a molécula de 
GDPGDPGDPGDP por uma de GTPGTPGTPGTP, levando à dissociaçãodissociaçãodissociaçãodissociação das 
subunidades alfa e beta-gama 
� Então, é ativada uma cascatacascatacascatacascata de sinalização que 
envolve a modulação da concentração de 2°s 2°s 2°s 2°s 
mensageiros mensageiros mensageiros mensageiros 
 O efeito final demora alguns minutosalguns minutosalguns minutosalguns minutos e depende do 
tipo celular envolvido 
 A PTN Gs (estimulatória)PTN Gs (estimulatória)PTN Gs (estimulatória)PTN Gs (estimulatória) é aquela que, mediante a 
ativação pela ligação do agonista, leva a ativação da ativação da ativação da ativação da 
enzima adenilato ciclaseenzima adenilato ciclaseenzima adenilato ciclaseenzima adenilato ciclase, responsável pela 
conversão do ATPATPATPATP em AMPcAMPcAMPcAMPc 
� O AMPc (2° mensageiro), cuja concentração 
aumentaaumentaaumentaaumenta no citosol, se liga ao sítio regulatório da 
proteína Kinase A (PKAPKAPKAPKA), ativando-a 
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� A enzima PKA irá fosforilarfosforilarfosforilarfosforilar outras PTNs 
 A PTN Gi (inibitória)PTN Gi (inibitória)PTN Gi (inibitória)PTN Gi (inibitória) leva à inibição da adenilato inibição da adenilato inibição da adenilato inibição da adenilato 
ciclaseciclaseciclaseciclase, com reduçãoreduçãoreduçãoredução da formação de AMPcAMPcAMPcAMPc = 
ativação da PKA e as reações catalisadas por ela 
são diminuídasdiminuídasdiminuídasdiminuídas 
� Em alguns tipos celulares, a ativação da PTN Gi leva 
ao favorecimentofavorecimentofavorecimentofavorecimento da atividade de canais de 
potássiopotássiopotássiopotássio, com consequente efluxo desse íon e 
redução de potencialredução de potencialredução de potencialredução de potencial de membrana 
� Receptores muscarínicos subtipos M2M2M2M2 e M4M4M4M4 para o 
agonista endógeno acetilcolina são acoplados à Gi, 
assim como os receptores alfa 2alfa 2alfa 2alfa 2 responsivosàs 
catecolaminas 
 A ligação de receptores acoplados à PTN GqPTN GqPTN GqPTN Gq leva à 
ativação da enzima fosfolipase Cenzima fosfolipase Cenzima fosfolipase Cenzima fosfolipase C pela subunidade 
alfa = ela cliva fosfolipídeos gerando IP3IP3IP3IP3 e DAGDAGDAGDAG 
� O IP3 se difunde pelo citosolcitosolcitosolcitosol e ativa receptores 
específicos na membrana do retículo retículo retículo retículo 
sarcoplasmáticosarcoplasmáticosarcoplasmáticosarcoplasmático 
� O DAGDAGDAGDAG ativa a PKCPKCPKCPKC que fosforila diversos alvos 
� Receptores alfa 1alfa 1alfa 1alfa 1 adrenérgicos para os agonistas 
endógenos adrenalina e noradrenalina são acoplados 
à PTN Gq = a presença desses receptores nas 
células musculares lisas dos vasos sanguíneos e o 
respectivo mecanismo de transdução de sinal 
explicam o efeito vasoconstritorefeito vasoconstritorefeito vasoconstritorefeito vasoconstritor das catecolaminas 
 
 
 
 
 
VVVVIIII. Plasticidade de receptores. Plasticidade de receptores. Plasticidade de receptores. Plasticidade de receptores:::: 
 
» Modulação dos receptores: 
 A exposição crônicacrônicacrônicacrônica dos receptores às moléculas 
agonistas e antagonistas pode alterar a respostaalterar a respostaalterar a respostaalterar a resposta 
mediada por eles 
 DOWN REGULATION = dessensibilizaçãodessensibilizaçãodessensibilizaçãodessensibilização dos 
receptores que pode ocorrer mediante a ativação 
constanteconstanteconstanteconstante por agonistasagonistasagonistasagonistas 
� Receptores prolongadamente expostos à agonistas 
tem sua resposta reduzidaresposta reduzidaresposta reduzidaresposta reduzida com o passar do tempo 
� A infrarregulação é explicada pelo aumento da 
afinidade da PTN citosólica betabetabetabeta----arrestinaarrestinaarrestinaarrestina pelo 
receptor, que modifica sua conformaçãomodifica sua conformaçãomodifica sua conformaçãomodifica sua conformação de modo a 
diminuir a afinidadediminuir a afinidadediminuir a afinidadediminuir a afinidade pelo agonista 
� A beta-arrestina também é capaz de favorecer a 
endocitoseendocitoseendocitoseendocitose do receptor 
 UP REGULATION = suprarregulaçãosuprarregulaçãosuprarregulaçãosuprarregulação associada ao 
bloqueio por antagonistasantagonistasantagonistasantagonistas 
� Aumento da capacidade intrínseca do receptor 
traduzir o sinaltraduzir o sinaltraduzir o sinaltraduzir o sinal ou aumento de sua expressãoexpressãoexpressãoexpressão na 
célula 
� IMPORTANTEIMPORTANTEIMPORTANTEIMPORTANTE = caso o tratamento com o 
antagonista seja interrompido, haverá uma 
resposta maior que a habitualresposta maior que a habitualresposta maior que a habitualresposta maior que a habitual mediante a ligação do 
agonista no receptor e, por esse motivo, devemos 
fazer o desmamedesmamedesmamedesmame de algumas farmacoterapias e 
não interrompe-las abruptamente 
 
 
 
 
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VVVVIIIIIIII. Conclusão. Conclusão. Conclusão. Conclusão:::: 
 
» Relevância farmacológica: 
 A partir do conhecimento sobre mecanismos de 
transdução de sinal e dos tipos de receptores 
farmacológicos, podemos definir a qualidadedefinir a qualidadedefinir a qualidadedefinir a qualidade bem 
como o curso temporalcurso temporalcurso temporalcurso temporal do efeito dos fármacos de 
uso clínico.