LES e SAAF

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LÚPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
RESUMO DE JVD
Definição
· Inflamatória;
· Crônica;
· Autoimune;
· O lúpus é o protótipo da doença autoimune.
· Exacerbação/Remissão;
· Pacientes que têm lúpus evoluem com período de exacerbação e, quando conseguimos controlar, remissão.
· Apresentação heterogênea;
· Por, por exemplo, ter predomínio de manifestações cutâneas ou mesmo acometimento exclusivamente renal.
Epidemiologia
· A maioria dos estudos é feita com adultos; a prevalência é relativamente menor em crian ças. Juvenil (quando em menores que 16anos)
· Os dados são heterogêneos, devido a fatores como:
· Definição de LES em cada um dos estudos pode variar;
· Diferença entre etnias/populações dos estudos;
· Fatores ambientais aos que os indivíduos do estudos estão expostos.
· EUA:
· Incidência: 2 a 7,6 / 100.000
· Prevalência: 19 a 159 / 100.000
· Europa
· Incidência: 1 a 49 / 100.000
· Prevalência: 28 a 97 / 100.000
· Brasil
· Natal: 8,7 / 100.000 (incidência).
Prevalência estimada no Brasil = 0,5 a 1%
Epidemiologia – pt 2
· Distribuição Universal;
· Predomínio nas mulheres; especialmente após a puberdade até a menopausa.
· Relação x Homem: 3/1 a 9 a 15 / 1 (depende da faixa etária).
· Faixa etária: 15 – 45 anos (pico é 25 – 30); doença da mulher jovem, tende a diminui após menopausa.
· Afrodescendentes;
· Há maior prevalência de lúpus nessa população;
· Também há tendência de terem doença mais grave.
· Ásia (China ≠ Coreia):
· Na Ásia como um todo, a distribuição parece ser homogênea; chama a atenção que na Coreia é bem menos incidente.
· 
Formas clínicas do Lúpus
· O Lúpus tem várias formas clínicas, e algumas delas merecem ser lembradas.
· Lúpus cutâneo discoide:
· Será detalhado a seguir;
· Pode deixar áreas hipopigmentadas ou mesmo acrômicas;
· Lúpus neonatal:
· Pode acontecer em recém-nascido que tem autoanticorpos; geralmente são aqueles de mães que já tem lúpus (com Anti-Ro ou Anti-La);
· Pode acontecer em gestantes com outras doenças também; na figura acima, ocorreu devido a Síndrome de Sjogren.
· É reversível, o dano mais importante é o cardíaco.
· Lúpus induzido por drogas (ou associado ao uso de medicamentos):
· Procainamida;
· Isoniazida;
· Metildopa;
· Anti-TNF’s.
Falamos dessas entidades acima para exemplificar que há várias formas; mas o tema da aula será o Lúpus Eritematoso Sistêmico.
O que causa o LES?
· Diferentes fatores causam intensa desregulação do sistema imunológico. Ou seja, o fator imunológico listado abaixo é causado pelos demais fatores.
· Há alterações desde a imunidade inata até a adquirida.
· Dos fatores abaixo, as citocinas estão mais ligadas ao dano tecidual.
Fatores genéticos
· A herança é poligênica;
· É uma das doenças mais estudadas no mundo em relação a autoimunidade;
· Linfócitos, IFN-α e Apoptose.
· Há mais de 40 alelos descritos relacionados a sinalização dos linfócitos B ou T, produ- ção de IFN-α e apoptose de células (fundamental na etiopatogenia, pois é responsável pelo surgimento dos neo-antígenos, importantes para desencadear a resposta autoi- mune).
· Nos indivíduos com Lúpus, há maior prevalência de alelos do complexo HLA de Classe 2
(assim como na AR):
· HLA DA1, B8 e DR 3 (mais importante).
· História familiar de LES;
· Autoanticorpos:
· É comum de serem encontrados em familiares consanguíneos de pacientes com LES.
· Estudos gêmeos:
· Mono X Dizigóticos (25% versus 2%)
· Associação com outras doenças genéticas:
· Deficiências do complemento.
LES: etiopatogenia
· Hormonal: estrógeno;
· O estrógeno age nas células imunológicas, potencializando as vias etiopatogênicas
descritas acima, aumentando, portanto, a prevalência nas mulheres.
· Raios ultravioleta → importante papel no LES;
· Por quê? Apoptose de queratinócitos → formação de neo-antígenos.
· Infecções virais;
· Vírus EBV, CMV etc. → podem ser gatilhos da autoimunidade.
· Medicamentos:
Procainamida, isoniazida, metildopa, carbamazepina, anti-TNF etc. 
Figura 1 – O lúpus é um protótipo da doença autoimune. Nele, há alterações em todos os setores do sistema imunológico. Desta figura toda, vale a pena destacar o papel de uma célula: Célula Dendrítica Plasmocitoide. Ela é a principal envolvida na produção do interferon (tipo 1) alfa. É estimulada pelos próprios neutrófilos e células apoptóticas, além da imunidade inata, receptores Toll-like. Essa célula é fundamental para fazer o link com a imunidade adaptativa (linfócitos T e B), que são cruciais na patogênese, pois são protagonistas na produção de autoanticorpos.
Etiopatogenia – Evolução
Figura 2 – Um paciente com Lúpus pode ter autoanticorpos até 9 anos antes do início da doença.
Quadro clínico
· No LES, há uma alta frequência de sintomas gerais (53 a 77%). Habitualmente, ocorrem no início. São elas:
· Fadiga;
· É a mais frequente.
· Febre;
· Especialmente na fase precoce. Origem indeterminada
· Linfonodomegalia;
· Em diferentes sítios, mas especialmente na região cervical.
· Mialgia;
Pele
· 80% dos casos têm manifestações na pele:
· É a primeira manifestação em 25%.
· Fotossensibilidade;
· É muito característica a piora devido à exposição solar;
· Já foi critério de classificação; não é mais;
· A fotossensibilidade tem uma prevalência de cerca de 5% na população geral; portanto, bem mais frequente que o lúpus, de modo que não podemos associar a sua presença a uma confirmação de lúpus em alguém.
· Divisão das manifestações cutâneas:
· Específicas: serão as abordadas na aula.
· Não-específicas: vasculites cutânea na forma de púrpura ou lesões urticariformes.
· LE cutâneo:
· Acomete exclusivamente a pele;
· 10 a 13% desses pacientes evoluem para o LES;
· Qualidade de vida;
· Pacientes com lúpus e acometimento cutâneo têm a qualidade de vida muito compro- metida.
· Às vezes, conseguimos controlar manifestações do LES consideradas mais graves, mas a pele continua com lesões.
· Divisão das formas clássicas: Agudo, subagudo e crônico.
# Pele agudo #
Figura 3 – Pele (aguda)
· Rash malar;
· Poupa o sulco nasogeniano;
· Maculopapular;
· Bolhoso;
· Necrólise Epidérmica Tóxica → mais raro
· Associado com exposição solar
# Pele subagudo #
· Psoriasiforme ou Papuloesquamoso: 
· Lesões eritematosas que gostam de acometer colo, dorso, membros. Pode causa muita descaamassão e simular a psoríase.
Figura 4 – Psoriafisorme (sinônimo de Papuloescamoso) – é caracteristicamente fotossensível. Tem associação com o Anti-Ro. Encontramos na biópsia células que estão entre a fase aguda (em que predominam infiltrado de neutrófilos) e a fase de infiltrado linfocitário.
· Policíclico ou anular:
· Vários ciclos na lesão de pele
· Borda hiperemiada que marca mais a lesão c/ centro mais claro
Figura 5 – Lesões mais hipercrômicas na borda. Policíclico ou anular.
# Pele crônico # >3meses. 
· Lesão crônica discoide; resposta ao tratamento pode ser pobre se demorar a dar diagnóstico.
· Outras formas:
· Túmido;
· Paniculite;
· Pérnio.
Figura 6 – Lesão mais desfigurante.
Musculoesqueléticas
· Artrite – primeira manifestação em 50%;
· Prevalência – 95%;
· Poliartrite – mãos (IFPs e MCFs), punhos e joelhos;
· Forma clínica mais comum.
· Simétrica, não erosiva e não deformante (é o mais comum).
· Outras formas:
· Tenossinovite e Artralgia;
· Artropatia Deformante (Jaccoud);
· Deformidades semelhantes à AR, mas são extra-articulares (ligamentos); é possível reduzir a manipulação.
· Artropatia Erosiva (Rhupus);
· É a sobreposição lúpus + AR.
Figura 7 - Paciente com lúpus de longa data desenvolveu subluxação nas articulações MCF e de- formidades em pescoço de cisne dos dedos. Essas deformidades são redutíveis (provavelmente devido a tendões frouxos) e as radiografias não revelam erosões ou cistos, os quais diferenciam esses achados daqueles na artrite reumatoide.
Osteonecrose – manifestação musculoesquelética muito marcante
· Associação com:
· Autoanticorpos antifosfolipídios;
· Uso crônico do corticoide;
· Principal sítio:
· Quadril (cabeça femoral);
· Outros locais que podem ser acometidos:
· Joelhos, talus e carpo;
· Forma de apresentação:
· Bilateral e multifocal.
Figura 8– Osteonecrose de joelho.
Pulmonares e cardíacas
· Serosite → acometimento mais comum quando se fala de pulmonares/cardíacas.
· Inclui a pleurite e pericardite;
· Outras também descritas:
· Pneumonite ou Miocardite;
· Endocardite (Endocardite verrucosa de Libman-Sacks);
· Vasculite coronária → mais raro.
· Disfunção endotelial.
Nefrite
· Manifestação grave da doença; é característica da doença.
· Presente em 30 a 50%;
· Apresentações possíveis: síndrome nefrítica, nefrótica, IRA...
· Proteinúria;
· Hematúria;
· IRA;
· Glomerular e tubulointerstício;
· Pior prognóstico e maior mortalidade.
Classificação
Figura 9 – Representação de um podócito e Locais em que pode haver dano associado à nefrite lúpica. Dependendo de quais estruturas acomete, podemos fazer a classificação em 6 classes.
LES Neuropsiquiátrico
· Rara, porém grave;
· Variável; muito polimórfica;
· ACR 1999: 19 Síndromes de LES NPQ descritas;
· Quando ocorre? Habitualmente no início da doença: 1 a 2 anos;
· Apresentações:
· Convulsão e vasculite SNC;
· Neuropatia craniana/periférica e mielite transversa;
· Estado confusional agudo e psicose.
· Deve ser rapidamente tratada, devido a sua gravidade.
Laboratório e autoanticorpos
· Inicialmente, pedimos exames simples;
· Hemograma: Anemia, leuco (linfopenia) e plaquetopenia;
· Sumário de urina, ureia e creatinina;
· VHS (aumentado no lúpus e tem boa relação com a atividade da doenaça) e complemento (C3, C4 e CH50, boa associação com a doença);
· PCR: SEM correlação;
· COMBs Direto (mais presente em pacientes c/ lupus se comparado aos pacientes sadios).
FAN → teste de triagem individual, mas não populacional!
· Alta sensibilidade; mas muito pouco específico.
o 95 a 98%.
· Método: IFI Hep-2;
· Títulos altos: maior a concentração de alto anti-corpos. 
· Padrões nucleares e citoplasmáticos pensa mais em lupus.
Autoanticorpos
· Anti-DNA: bem importante
o 70 a 95% 
· Alta especificidade, alto VPP
· Monitorização da doença, especialmente na nefrite.
· Serve p/ monitorizar a doença. Se aumenta atividade, aumenta. Se diminui, também diminui,
· Anti-nucleossomo:
· Associação com atividade doença
· Quadro já associado a nefrite nesses casos
· Maior sensibilidade ( fases mais precoces do lupus)
· Anti-histona:
· Baixa especificidade
· LE induzido por droga
· Anti-Sm:
· Alta especificidade
· Persistente
· Anti-Ro/SSA
· LE neonatal e LES início tardio
· Lúpus cutâneo subagudo
· Vasculite cutânea e hematológico
· Anti-La/SSB
· Anti-RNP
· Fenômeno de Raynaud e
· DPI (doença pulmonar instesticial, não muito comum no lupus) e menor gravidade nefrite
· Anti-C1q
· 17 a 46% (nefrite)
· Presente nessa forma especial Urticária vasculite e AR
· Anti-p Ribossomal
· Específico para LES
· LES 13 a 20%
· Psicose, nefrite (classe V) e Hepatite LES.
SAF: Síndrome do Anticorpo Antifosfolípide
· É uma “comorbidade” ou associação de doenças que é comum no lúpus.
· Antes era um subtipo do LES, hoje se sabe que muitos pacientes com SAF não tem LES. 
· Tem componente inflamatório e imunológico que parece ser o ponto inicial. Linfo B hiperativo produzindo auto-ac antifosfolípedes, esse Ac tem afinidade específica p/ B2 GPI. 
· A disfunção endotelial está associada a ativação e inflamação de outras células como monócitos, neutrófilos..
· Diferença do LES: maior chance de acontecer trombose na SAF.
 
· O diagnóstico é dado pelas manifestações clínicas:
· Antifosfolipídio
· Anticardiolipina
· Anticoagulante lúpico 
· Anti B2 GP I: podem mudar de conformação ao se ligar ao antifosfolípede, quando acopladas podem grudar na célula endotelial causando disfunção endotelial. 
· Morbidade gestacional: interação com trofoblastos e células teciduais morbidade
· Trombose 
· Venosa
· Arterial 
· Microcirculação 
Quadro clínico
· Formação recorrente de trombose (MMII é a principal, que pode complicar com TEP)
· Trombose arterial (associada ao AVC)
· Maior ou igual a 3 abortos, pensar em SAAF
· parto prematuro <34s 
· óbito fetal maior ou igual 10s
· Eclâmpsia, pré eclâmpsia ou insuficiência placentária 
· Outras manifestações: cefaleia, coreia, demência, nefropatia SAAF, doença valvular cardíaca, vasculopatia livedoide, livedos reticulares (piora c/ o frio) e ulceras cutâneas de difícil cicatrização
AFLs clinicamente significativos 
1. LAC: anticoagulanete lúpico: maior risco de trombose (aCL e anti-B2).
2. Títulos moderados altos: IgG > IgM
3. Triplo positivo > duplo ou único confere maior risco de trombose
SAF de laboratório
· Plaquetopenia leve a moderada sem sangramento 
· Alargamento do TTPA
· São paradoxais, dado que poderiam levar ao risco de sangemento, mas só interferem no risco de trombose. 
Diagnóstico de SAAF 1 critério clínicos e 1 laboratorial 
1. Trombose vascular (arterial, venosa e pequenos vasos) 
2. Morbidade gestacional: óbito fetal, parto prematuro, três abortos
1. Anticoagulante lúpico
2. Anticardiolipia IgG ou IgM >40 UI
3. Anti B2 GP 
Obs: dois resultados positivos 12 semaans
· Diagnóstico do Lupus
· Manifestações clínicas;
· Paciente sem nenhuma manifestação cutânea ou articular, devemos repensar o diag- nóstico de lúpus.
· Testes laboratoriais;
· Testes imunológicos;
· Exames de imagem;
· Pode ajudar em situações específicas, como serosite e osteonecrose.
· Biópsia tecidual;
· Realizar especialmente na nefrite.
· Diagnóstico diferencial.
Critérios de Classificação
Por simultaneo quer dizer que se ocorreu no passado, ainda entra como componente do quadro clínco.
FAN IFI Hep-2 Título ≥ 1/80
· Critério entrada – OBRIGATÓRIO;
· Se o FAN é negativo: não é LES.
Febre – entrou no critério novo (EULAR/ACR 2019)
· T > 38,3º C
· Sem explicação (infecção)
· PCR normal
Domínio hematológico só pontua o maior.
· Leucopenia < 4.000/mm3 peso 3
· Plaquetas < 100.000/mm3 peso 4
· Hemólise autoimune: peso 4
· Reticulócitos;
· Haptoglobina;
· Bilirrubina indireta;
· DHL;
· Teste de Combs Direta (+).
Neuropsiquiátrico peso 
· Delirium: peso 2 
· Consciência;
· Atenção (concentração);
· Horas a < 2 dias;
· Flutuação dos sintomas;
· Cognição;
· Comportamento, humor ou afeto.
· Psicose; esses dois últimos são mais típicos do LES peso 3
· Crise convulsiva: peso 5
· Generalizada / Parcial.
Domínio Mucocutâneo – alopecia não cicatricial
· Seja aguda ou subaguda. Peso 2
Úlceras orais peso 2
· Prevalência no LES: 8 a 45%;
· Retirado úlcera nasal:
· Forma isolada (raro);
· Falta padrão:
· Especificidade limitada.
Domínio Mucocutâneo 
· Lúpus cutâneo subagudo; peso 4
· Anular ou psoriasiforme OU
· Lúpus discoide; peso 4
· Lúpus cutâneo agudo; peso 6
· Rash malar;
· Rash maculopapular.
Fotossensibilidade. Não entra no critério Domínio Serosa 
· Derrame pleural ou pericárdico; peso 5
· Diagnóstico – Imagem;
· Pericardite aguda ≥ 2 peso 6
· Dor torácica;
· Atrito pericárdico;
· ECG típico (elevação ST / depressão PR);
· Piora derrame pericárdico.
Domínio articular peso 6
· Sinovite > ou igual a 2, edema
· Artralgia maior ou igual 2 rigidez matinal >30min
Domínio Renal
· Proteinúria > 0,5g/24h; peso 4
· Bx Classe II ou V; peso 8
· Bx Classe III ou IV. Peso 10
Domínios Imunológicos
· Antifosfolipídios positivos: peso 2
· Anticardiolipina IgA, IgM ou IgG (>40 ou >percentil-99) OU
· Anti-β2 Glicoproteína I (IgA, IgM ou IgG) OU
· Anticoagulante lúpico.
· Complemento baixo: peso 3 ou 4
· C3 ou C4 diminuídos;
· C3 e C4 diminuídos. 
· Anti-DNAds (Ensaio ≥ 90% de especificidade) OU Anti-Sm: peso 6
LES: planejamento terapêutico
· Educação do paciente;
· Evitar exposição solar;
· Comorbidades; maior chance Has e DM
· Exercícios físicos: melhora do SI
· Adesão ao tratamento 
· Planejamento familiar
· Vacinação 
Exercícios físicos; adesão ao tratamento; planejamento familiar; vacinação. Tratamento
· EULAR 2019;
· GLADEL 2018.
· LES grave: CCt IV, os demais + ciclofosfoamida e rituximabe. 
· LES moderado: comprometimento hematológico mais grave, acrescenta MMF: molimumabe, inibidores de calcineurina, micofenolato mofetil 
· LES leve: cutâneo e articular. CCt oral ou IM, metotrezato e AZA
· LES com compoenente nefrítico· Ciclofosfamida ou micofenolato 
· Micofenolado + inibidor do calcineurina: multitarget 
· MMF + belimumabe
· MMF + voclosporina: inibidor de calci c/ menos toxicidade que a calci
Mortalidade
· Precoce:
· Doença ativa (SNC, renal ou cardiovascular).
· Infecção: pode causar mortalidade devido imunossupressão
· Tardia:
· Risco cardiovascular;
· Doença renal e neoplasia.