10 - Tireoide

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Cap. 24 - Glândula tireóide
INTRODUÇÃO 
· Glândula tireóide
· Abaixo e anterior à laringe
 
· Dois lobos laterais volumosos conectados por um istmo fino 
· Dividida em lóbulos, de 20 a 40 folículos uniformemente distribuídos por um septo fibroso e estreito, revestido por epitélio cubóide a colunar e repletos de tireoglobulinas PAS-positiva 
· Controle do TSH
· Células epiteliais foliculares tireoidianas 
· Convertem a tireoglobulina em tiroxina (t4) e em tri-iodotironina (t3)
· O t4 e t3 são liberados na circulação sistêmica, onde os peptídeos reversivelmente ligada às proteínas plasmáticas circulantes
· Folículos da glândula tireóide 
· População de células parafoliculares, ou células C, sintetizam e secretam o hormônio calcitonina 
· O hormônio promove absorção de cálcio pelo sistema esquelético e inibe a reabsorção de ossos pelos osteoclasto
 
· Doenças da tireoide 
· Liberação excessiva de hormônios tireoidianos 
· Deficiência do hormônio tireoidiano
 
· Lesões de massa da tireoide 
HIPERTIREOIDISMO 
· Introdução
· A tirotoxicose é um estado hipermetabólico causado por níveis circulantes elevados de T3 e T4 livres
· Causada pelo hiperfuncionamento da glândula tireóide
· Hipotireoidismos primário: surge de uma anomalia intrínseca da tireoide 
· Hipertireoidismo secundário: surge de processos externos a tireoide 
· Causas comuns de tireotoxicose, associado ao hiperfuncionamento da glândula e inclui:
· Hiperplasia difusa da tireóide associada à doença de Graves
· Bócio multinodular hiperfuncionante
· Adenoma hiperfuncionante da tireoide 
· Curso clínico 
· Mudanças como estado hipermetabólico induzido pelo excesso de hormônio tireoidiano e pela exacerbação de atividade do sistema nervoso simpático 
· Níveis excessivos do hormônio tireoidiano resultam em aumento da taxa metabólica basal: 
· Pele macia, quente e ruborizada, por conta do fluxo sanguíneo aumentado e da vasodilatação periférica
· Intolerância ao calor 
· Sudorese aumentada 
· Perda de peso, despeito do apetite aumentado
 
· Manifestações cardíacas
· Contratilidade cardíaca e débito cardíaco elevado, em resposta de oxigênio aumentado 
· Taquicardia, palpitação e cardiomegalia
 
· Disfunção ventricular esquerda reversível e insuficiência cardíaca “de baixo débito”: miocardiopatias tiretóxicas ou hipertireoidianas 
· Superatividade do sistema nervoso simpático 
· Tremor 
· Hiperatividade 
· Labilidade emocional 
· Ansiedade
· Incapacidade de concentração 
· Insônia
· Fraqueza muscular proximal 
· Massa muscular diminuída 
· Sistema GI: hipermotilidade, má absorção e diarreia 
· Mudanças oculares 
· Olhar fixo e arregalado
· Movimentos lentos na pálpebra superior 
· Oftalmopatia tireoidiana associada a doença de graves 
· Sistema esquelético 
· Hormônio tireoidiano estimula a reabsorção óssea
 
· Aumento a porosidade do osso cortical e reduzido o volume do osso trabecular 
· Tempestade tireoidiana
· Hipertireoidismo severo
 
· Hipertireoidismo severo 
· A idade avançada e várias comorbidades podem ofuscar 
· Diagnóstico 
· Achados clínicos 
· Concentração sérica de TSH 
· Valores baixos de TSH, T4 livre aumentado, t3 aumentado
· Opções terapêuticas
· Medicações múltiplas, bloqueador para controlar sintomas induzidos pelos tônus adrenérgicos aumentando
HIPOTIREOIDISMO
· Introdução
· Condição causada por um desarranjo estrutural ou funcional que interfere na produção de níveis adequados do hormônio tireoidiano
 
· Mais prevalente em mulher do que em homens 
· Primária e secundária 
· Hipotireoidismo congênito: mais frequente é resultante de deficiência endêmica de iodo da dieta
· Hipotireoidismo autoimune: causa mais comum em áreas com iodo suficiente. Tireoidite de Hashimoto
· Hipotireoidismo iatrogênico: ablação tanto cirúrgica quanto induzida por irradiação 
· Cretinismo 
· Hipotireoidismo que desenvolve no período precoce da infância 
· Desenvolvimento prejudicado do sistema esquelético e do sistema nervoso central 
· Mixedema 
· Hipotireoidismo que desenvolve em crianças mais velhas ou em adultos 
· Lentidão das atividades físicas e mental
 
· Fadiga generalizada, apatia e preguiça mental 
· Pele fria e pálida 
· Mensuração dos níveis séricos de TSH é o teste de mapeamento mais sensível para o distúrbio 
TIREOIDITE
· Tireoidite de Hashimoto 
· Doença autoimune que resulta na destruição da glândula tireóide e na falência progressiva e gradual da tireoide 
· Causada por falha na autotolerância aos antígenos tireoidianos 
· Aumento indolor da tireoide, simétrico e difuso 
· Níveis de t3 e t4 livres estão elevados 
TSH diminuído e captação de iodo radioativa reduzida
· Morfologia 
· A tireoide está, com frequência, difusamente aumentada, embora, em alguns casos, seja possível observar aumento mais localizado
· A cápsula intacta e a glândula estão bem demarcadas das estruturas adjacentes
· A superfície de corte é pálida, amarelo-amarronzada, firme e um tanto nodular
· Há extensiva infiltração do parênquima por um infiltrado inflamatório mononuclear contendo pequenos linfócitos, plasmócitos e centros germinativos bem desenvolvidos 
· Os folículos tireoidianos são atróficos e revestidos, em muitas áreas, por células epiteliais que se distinguem pela presença de citoplasma abundante, eosinófilo e granular, chamadas de células de Hürthle
· Essas células são uma resposta metaplasia do epitélio folicular cubóide baixo normal à lesão em andamento
· Em amostras de biópsia aspiradas com uma agulha fina, a presença de células de Hürthle, em conjunto com uma população heterogênea de linfócitos, é característica da tireoidite de Hashimoto
· Na tireoidite de Hashimoto “clássica”, o tecido conjuntivo intersticial está aumentado e pode ser abundante. Diferentemente da tireoidite de Reidel, a fibrose não se estende além da cápsula da glândula
· Tireoidite Linfocítica (Indolor) Subaguda
· Hipotireoidismo leve, aumento da glândula
· A histologia pode se assemelhar com a de Hashimoto 
· Bócio indolor, hipertireoidismo aparente
· Morfologia 
· Exceto por eventual aumento simétrico leve, a tireóide parece grosseiramente normal
· Exames ao microscópio revelam infiltração linfocitária, com grandes centros germinativos dentro do parênquima tireoidiano, apresentando distribuição focal e colapso dos folículos tireoidianos
· Diferentemente da tireoidite de Hashimoto, a fibrose e a metaplasia das células de Hürthle não são características proeminentes
· Tireoidite granulomatosa
· Comum entre 40 e 50 anos 
· Mais frequente em mulheres
· Provocada por uma infecção viral 
· Infecção do trato respiratório superior 
· Causa mais comum de dor tireoidiana
· Morfologia 
· A glândula pode estar unilateral ou bilateralmente aumentada e firme, com a cápsula intacta, a qual pode aderir às estruturas adjacentes
· Em um corte, as áreas envolvidas são firmes e amarelo-esbranquiçadas e se sobressaem da substância tireoidiana marrom, normal e mais flexível
· Alterações histológicas são pontuais e dependem do estágio da doença
· No início da fase inflamatória ativa, folículos afetados podem ser destruídos e substituídos por neutrófilos formadores de abscessos
· Posteriormente, os aspectos mais característicos aparecem na forma de agregados de linfócitos, macrófagos ativados e plasmócitos associados a folículos tireoidianos colapsados e danificados
· Células gigantes multinucleadas envolvem lagos ou fragmentos de colóide, dando origem à designação de tireoidite granulomatosa
· Em estágios mais tardios da doença, um infiltrado inflamatório crônico e fibrose podem substituir o foco da lesão
· Estágios histológicos diferentes são, às vezes, encontrados na mesma glândula, sugerindo ondas de destruição ao longo do tempo
DOENÇA DE GRAVES 
· Introdução
· Causa mais comum de hipertireoidismo endógeno
 
· Caracterizada por uma tríade 
· Hipertireoidismo associado ao aumento difuso da glândula
 
· Oftalmopatia infiltrativa com exoftalmia resultante 
· Dermopatia infiltrativa localizada
· Distúrbio autoimunecaracterizado pela produção de autoanticorpos contra múltiplas proteínas de tireoide (receptor de TSH)
· Alterações relacionadas: tireotoxicose 
· Tratada com B-bloqueadores
 
· Morfologia
· Em geral, a glândula tireoide está simetricamente aumentada por causa da hipertrofia e da hiperplasia difusas das células epiteliais foliculares da tireoide 
· Aumentos do peso acima de 80 g não são incomuns
· Em corte, o parênquima tem uma aparência macia e carnosa, assemelhando-se ao músculo
· Histologicamente, as células epiteliais foliculares, em casos não tratados, são altas e mais populosas do que o normal
· Essa superpopulação frequentemente resulta na formação de pequenas papilas, que se projetam na luz folicular, invadindo o colóide e, algumas vezes, enchendo os folículos
 
· Essas papilas não apresentam eixo fibrovascular, contrariamente às do carcinoma papilífero 
· O colóide na luz folicular é pálido, com margens recortadas
· Os infiltrados linfóides, constituídos predominantemente de células T, com poucas células B e plasmócitos maduros, estão presentes por todo o interstício
· Centros germinativos são comuns
· A terapia pré-operatória altera a morfologia da tireoide na doença de Graves
· A administração de iodo causa involução do epitélio e acúmulo de colóide pelo bloqueio da secreção de tireoglobulina
· O tratamento com a droga antitireoidiana propiltiouracil exacerba a hipertrofia e a hiperplasia epitelial através do estímulo da secreção de TSH
· Alterações no tecido intratireoidiano incluem hiperplasia linfóide, especialmente alargamento do timo em pacientes mais jovens
· O coração pode estar hipertrofiado e mudanças isquêmicas podem estar presentes, particularmente em pacientes com doença arterial coronariana preexistente
· Em pacientes com oftalmopatia, os tecidos da órbita estão edematosos devido à presença de mucopolissacarídeos hidrofílicos
· Além disso, há infiltração de linfócitos e fibrose
· Os músculos orbitais estão edematosos no início, mas podem sofrer fibrose tardiamente, no curso da doença
· A dermopatia, se presente, é caracterizada pelo espessamento da derme devido à deposição de glicosaminoglicanos e à infiltração de linfócitos
BÓCIO DIFUSO E MULTINODULAR 
· Introdução
· Aumento da tireóide ou bócio, causado por síntese prejudicada do hormônio tireoidiano
· Causada pela deficiência alimentar de iodo 
· Síntese do hormônio tireoidiano leva ao aumento compensatório no nível sérico de TSH, causando hipertrofia e hiperplasia de células foliculares tireoidianas e aumento do macroscópico da glândula tireoidiana 
· Bócio difuso não tóxico (simples)
· Aumento da glândula inteira sem produzir nodularidade
 
· Bócio endêmico: Falta de iodo leva à síntese diminuída de hormônio tireoidiano e ao aumento compensatório de TSH , levando a hipertrofia e hiperplasia das células foliculares ao bócio 
· Bócio esporádico: ingestão de substâncias que interferem na síntese do hormônio tireoidiano, defeitos enzimáticos hereditários que interferem na síntese do hormônio tireoidiano 
· Morfologia 
· Duas fases podem ser identificadas na evolução do bócio difuso não tóxico: a fase hiperplásica e a fase da involução colóide
· Na fase hiperplásica, a glândula tireoide está difusa e simetricamente aumentada, embora, em geral, o aumento seja modesto e a glândula raramente exceda 100 a 150 g
· Os folículos são revestidos por uma grande quantidade de células colunares, as quais podem acumular-se e formar projeções similares àquelas vistas na doença de Graves
· O acúmulo não é uniforme através da glândula e alguns folículos estão significativamente distendidos, enquanto outros permanecem pequenos
· Se o iodo da alimentação aumentar subsequentemente ou se a demanda pelo hormônio tireoidiano diminuir, o epitélio folicular estimulado involui para formar uma glândula aumentada, rica em colóide (bócio colóide)
· Nesses casos, a superfície de corte da tireoide é geralmente marrom, um tanto transparente e translúcida
· Histologicamente, o epitélio folicular está achatado e cuboidal, e o colóide é abundante no período da involução
· Bócio Multinodular 
· Produzem aumentos mas externos da tireoide e são confundidos mas frequentes com neoplasia do que qualquer outra forma de doença tireoidiana 
· Variação entre as células foliculares em suas respostas aos estímulos externos
 
· Hiperplasia folicular irregular, geração de novos folículos e acúmulo de colóide produzem estresse físico que leva a ruptura de folículos e vasos, hemorragias, cicatrizes e calcificações 
· Pode causar obstrução das vias aéreas, disfagia e compressão dos grandes vasos no pescoço e no tórax superior 
· Morfologia 
· Os bócios multinodulares são glândulas multilobuladas assimetricamente aumentadas que podem alcançar peso superior a 2.000 g
· O padrão de aumento é um tanto imprevisível e pode envolver um lobo muito mais que o outro, produzindo uma pressão lateral nas estruturas da linha média, como, por exemplo, traqueia e esôfago
· Em outros casos, o bócio cresce atrás do esterno e das clavículas para produzir o chamado bócio intratorácico ou bócio mergulhante
· Ocasionalmente, a maioria está escondida atrás da traquéia e do esôfago; em outros casos, um nódulo pode sobressair, conferindo a aparência clínica de um nódulo solitário
· Em um corte, os nódulos irregulares contendo quantidades variáveis de colóide marrom e gelatinoso estão presentes
· Lesões mais antigas apresentam áreas de hemorragia, fibrose, calcificação e mudança cística
· A aparência microscópica inclui folículos ricos em colóide, revestidos por um epitélio achatado e inativo, e áreas de hiperplasia folicular, acompanhadas pelas mudanças degenerativas anteriormente observadas
· Em contraste com as neoplasias foliculares, não está presente uma cápsula proeminente entre os nódulos hiperplásicos e o parênquima tireoidiano residual
NEOPLASIAS DA TIREÓIDE
· Introdução
· O nódulo tireoidiano solitário é um aumento discreto e palpável na glândula tireóide supostamente normal
· A incidência varia de 1% a 10% na população dos EUA
· Os nódulos simples são cerca de quatro vezes mais comuns em mulheres do que em homens
· A incidência de nódulos tireoidianos aumenta ao longo da vida
· A principal preocupação em pessoas que apresentam nódulos na tireoide é a possibilidade de neoplasia maligna
· A maioria dos nódulos solitários da tireoide se mostra como lesões não neoplásicas localizadas ou neoplasias benignas
	
· Neoplasias da tireoide foliculares não são funcionantes
· Critérios clínicos que fornecem pistas sobre a natureza de um nódulo tireoidiano: 
· Nódulos solitários, em geral, são mais suscetíveis à neoplasia que nódulos múltiplos.
· Nódulos em pacientes jovens são mais suscetíveis à neoplasia que os encontrados em pacientes mais velhos.
· Nódulos em homens são mais suscetíveis de neoplasia que os de mulheres.
· Um histórico de tratamento por radiação da cabeça e do pescoço está associado a uma incidência aumentada de malignidade tireoidiana.
· Nódulos funcionantes que captam iodo radioativo nos estudos de imagem (nódulos quentes) são muito mais suscetíveis de benignidade que de malignidade.
· Adenomas
· São tipicamente massas solitárias, discretas e derivadas do epitélio folicular, razão pela qual são conhecidos como adenomas foliculares
· Em geral, não são precursores dos carcinomas
· A maioria dos adenomas são não funcionantes, porém um pequeno grupo produz hormônios tireoideanos e causa tireotoxicose
· A produção hormonal em adenomas funcionantes é independente de TSH
· Patogênese 
· As mutações somáticas da via de sinalização do receptor de TSH são encontradas nos adenomas tóxicos, assim como no bócio multinodular tóxico
· As mutações de ganho de função desse sistema de sinalização fazem com que as células foliculares secretam o hormônio tireoidianos independente da estimulação de TSH 
· Isso leva a sintomas de hipertireoidismo e produz um nódulo tireoidiano 
· Morfologia 
· O adenoma tireoideano típico éuma lesão solitária, esférica e encapsulada, a qual é bem demarcada do parênquima tireoidiano circundante por uma cápsula bem definida, completa e íntegra
· Essas características são importantes para se estabelecer a distinção dos bócios multinodulares, os quais contêm múltiplos nódulos mesmo em pacientes que, clinicamente, apresentam um nódulo dominante solitário. 
· Os adenomas foliculares têm, em média, cerca de 3 cm de diâmetro, embora alguns sejam muito maiores (≥ 10 cm em diâmetro). 
· Áreas de hemorragia, fibrose, calcificação e mudanças císticas, similares às encontradas nos bócios multinodulares, são comuns nos adenomas foliculares, particularmente em lesões maiores.
· Microscopicamente, as células constituintes costumam formar folículos de aparência uniforme que contêm colóide
· Em geral, o padrão de crescimento folicular é um tanto distinto daquele da tireoide não neoplásica adjacente. 
· As células neoplásicas mostram uma pequena variação de tamanho, formato e morfologia nuclear, e figuras mitóticas são raras. 
· Por vezes, as células neoplásicas adquirem um citoplasma granular fortemente eosinófilo (oxifílico ou transformação em célula de Hürthle) 
· O marco de todos os adenomas foliculares é a presença de uma cápsula bem formada, completa e íntegra circundando o tumor. 
	Adenoma folicular da tireoide
A, Um nódulo bem circunscrito e solitário é visto. 
B, A fotomicrografia mostra folículos bem diferenciados que se assemelham ao parênquima tireoidiano normal.
	 Adenoma de células de Hürthle (oxifílicas)
Imagem ampliada mostrando que o tumor é composto de células com citoplasma eosinófilo abundante e pequenos núcleos
· Aspectos clínicos 
· Se apresentam como massas indolores unilaterais
· Carcinomas
· Tem predominância feminina
· Principais subtipos de carcinoma tireoidiano: 
· Carcinoma papilifero
· Carcinoma folicular
· Carcinoma anaplásico
· Carcinoma medular
· A maioria dos carcinomas tireoidianos (exceto os medulares) deriva do epitélio folicular tireoidiano, e a maioria é formada por lesões bem definidas. 
· Patogênese 
· Fatores genéticos
· As alterações genéticas nas três neoplasias malignas derivadas das células foliculares ocorrem nas vias de sinalização do receptor do fator de crescimento 
· Nos carcinomas tireoidianos, assim como em muitos cânceres, as mutações de ganho de função em componentes dessas vias levam à ativação permanente, gerando proliferação celular excessiva e aumento da sobrevivência das células.
	
· Carcinomas papiliferos 
· Apresenta mutações de ganho de função envolvendo os genes que codificam os receptores de tirosinas-cinases RET ou NTRK1, ou na serina/treonina-cinase BRAF que está na via de MAPK
· Como os rearranjos cromossômicos dos genes RET ou NTRK1 e as mutações de BRAF têm efeitos redundantes na sinalização de MAP quinase, não surpreende que sejam normalmente eventos mutuamente excludentes. 
· As variantes histológicas do carcinoma papilífero demonstram algumas características únicas diante da frequência ou da natureza da mutação em BRAF
· São a forma mais comum de câncer tireoidiano
· São responsáveis pela maioria das malignidades tireoideanas
· A faixa etária ocorre normalmente entre 25 a 50 anos
· Morfologia
· Carcinomas papilíferos podem ser solitários ou multifocais. 
· Alguns tumores podem estar bem circunscritos e até mesmo encapsulados; outros podem infiltrar-se no parênquima adjacente com margens mal definidas. 
· Os tumores podem conter áreas de fibrose e calcificação, e são frequentemente císticos. 
· As características microscópicas das neoplasias papilíferas incluem o seguinte:
· Carcinomas papilares podem conter papilas ramificadas com um eixo fibrovascular coberto por uma ou múltiplas camadas de células epiteliais cubóides. Na maioria das neoplasias, o epitélio que recobre as papilas consiste em células bem diferenciadas, uniformes e cubóides, mas, no outro extremo, estão aquelas com epitélio relativamente anaplásico, que mostram uma variação considerável na morfologia celular e nuclear. Quando presentes, as papilas do carcinoma papilífero diferem daquelas vistas nas áreas de hiperplasia, por serem mais complexas e apresentarem eixos fibrovasculares densos.
· Os núcleos das células do carcinoma papilífero contêm uma cromatina finamente dispersa, o que confere uma aparência opticamente clara ou vazia, dando origem à designação de núcleo de vidro fosco ou olho da órfã Annie. Além disso, as invaginações do citoplasma podem conferir uma aparência de inclusões intranucleares (“pseudoinclusões”) ou sulcos intranucleares. O diagnóstico de carcinoma papilífero pode ser feito com base nessas características nucleares, mesmo na ausência da arquitetura papilar.
· Estruturas concentricamente calcificadas, denominadas de corpos de pânicos, estão frequentemente presentes, em geral, nos núcleos das papilas. Essas estruturas raramente são encontradas nos carcinomas foliculares e medulares e, portanto, quando presentes no material aspirado por agulha fina, são uma forte indicação de que a lesão é um carcinoma papilífero.
· Focos de invasão linfática pelo tumor estão frequentemente presentes, mas o envolvimento de vasos sanguíneos é relativamente raro, em especial nas lesões menores. Metástases para os linfonodos cervicais adjacentes ocorrem em mais da metade dos casos.
	 Carcinoma papilífero da tireoide
A, O aspecto macroscópico do carcinoma papilífero, com estruturas papilares grosseiramente discerníveis. 
B, Esse exemplo contém papilas bem formadas. 
C, O grande aumento mostra células com núcleos de aparência vazia característicos, às vezes chamados de núcleos “olho da órfã Annie”. 
D, Células de um carcinoma papilífero obtidas por aspiração com agulha fina. As inclusões intranucleares características são visíveis em algumas das células aspiradas.
· Curso clínico
· Se apresenta como nodulos tireoideanos assintomaticos
· A primeira manifestação pode ser uma massa em um linfonodo cervical
· Alem disso, sintomas de rouquidao, disfagia, tosse e dispneia sugerem um estagio mais avançado
	
· Carcinomas foliculares 	
· Estão associados a mutações adquiridas que ativam RAS ou braço de PI-3K/AKT da via de sinalização do receptor de tirosina-cinase
· São mais comuns em areas com deficiencia de iodo na dieta
· São mais comuns em mulheres
· Tem pico de incidência entre os 40 e os 60 anos
· Morfologia
· Os carcinomas foliculares são nódulos únicos que podem ser bem circunscritos ou amplamente invasivos 
· Às vezes, é extremamente difícil distinguir as lesões bem circunscritas dos adenomas foliculares por exame macroscópico
· As lesões maiores podem penetrar a cápsula e se infiltrar muito além da cápsula tireoidiana até o tecido cervical adjacente. 
· Essas lesões se apresentam, aos cortes, nos tons de cinza, pardo ou rosado, podendo ser um pouco translúcidas devido à presença de grandes folículos repletos de coloides. 
· Mudanças degenerativas, como fibrose central e focos de calcificação, algumas vezes estão presentes.
· Microscopicamente, a maioria dos carcinomas foliculares é composta de células regularmente uniformes que formam pequenos folículos contendo coloide, que se assemelham muito à tireoide normal 
· Em outros casos, a diferenciação folicular pode estar menos aparente, com a presença eventual de ninhos ou lençóis de células sem coloide. 
· Ocasionalmente, alguns tumores são compostos por células com citoplasma granular e eosinófilo abundante (célula de Hürthle ou variante oncocítica do carcinoma folicular). 
· Qualquer que seja o padrão, os núcleos não apresentam as características típicas de carcinoma papilífero, e os corpos de psamomas não estão presentes. 
· Embora as características nucleares (núcleos opticamente claros, ranhuras nucleares) sejam úteis na distinção das neoplasias papilíferas das foliculares, não há nenhuma diferença citológica confiável entre os adenomas foliculares e os carcinomas foliculares minimamente invasivos. 
· Para estabelecer essadistinção, é necessário haver amostragem histológica extensa da interface tumor-cápsula-tireoide para excluir invasão capsular e/ou vascular 
· O critério para invasão vascular é aplicável somente a vasos capsulares e espaços vasculares além da cápsula; a presença de êmbolos tumorais nos vasos sanguíneos intratumorais tem pouca significância prognóstica. 
· Diferentemente do que ocorre nos cânceres papilíferos, a disseminação linfática é incomum nos cânceres foliculares.
· Contrariamente ao que se vê nos cânceres foliculares minimamente invasivos, o diagnóstico do carcinoma é óbvio em carcinomas foliculares amplamente invasivos, os quais infiltram o parênquima da tireoide e os tecidos moles extratireoidianos. 
· Histologicamente, esses cânceres tendem a apresentar uma proporção maior de padrões de crescimento trabecular ou sólido, menos evidência de diferenciação folicular e atividade mitótica aumentada.
	Carcinoma folicular
A, Superfície de corte de um carcinoma folicular com substituição substancial do lobo da tireoide. O tumor tem coloração castanho-clara e contém pequenos focos de hemorragia. 
B, Algumas luzes glandulares reconhecíveis contêm coloide.
	Integridade capsular em neoplasias foliculares
Em adenomas (A), uma cápsula fibrosa, geralmente fina mas ocasionalmente mais proeminente, envolve os folículos neoplásicos por completo, e nenhuma invasão capsular é vista (setas); o parênquima normal comprimido da tireoide está geralmente presente na parte externa à cápsula (parte superior do painel). Em contraste, os carcinomas foliculares demonstram uma invasão capsular 
(B, setas) que pode ser mínima, como nesse caso, ou generalizada. A presença de invasão vascular é outra característica de carcinomas foliculares.
· Curso clinico
· Se apresentam como nodulos indolores que aumentam lentamente
· São nodulos frios 
· São pouco propensos a invadir os linfonodos
· Carcinomas anaplásicos (Indiferenciados)
· Esses tumores altamente agressivos e letais podem surgir de novo, ou com mais frequência, pela “desdiferenciação” de um carcinoma papilífero ou folicular bem diferenciado. 
· As alterações moleculares presentes no carcinoma anaplásico incluem aquelas vistas em carcinomas bem diferenciados 
· Outros “hits” genéticos, como a inativação de TP53 ou as mutações ativadoras da β-catenina, são essencialmente restritos aos carcinomas anaplásicos e podem contribuir com seu comportamento agressivo.
· São tumores indiferenciados do epitelio folicular tireoideano
· São muito agressivos
· A idade mais frequente é de 65 anos
· Morfologia 
· Sob o aspecto microscópico, essas neoplasias são compostas de células altamente anaplásicas, com morfologia variável, incluindo: 
· (1) células gigantes pleomórficas, inclusive células gigantes ocasionais, semelhantes a osteoclastos; 
· (2) células fusiformes com aparência sarcomatosa; 
· (3) células gigantes e fusiformes misturadas. Focos de diferenciação papilífera ou folicular podem estar presentes em alguns tumores, sugerindo origem em carcinoma bem diferenciado. 
· As células neoplásicas expressam marcadores epiteliais como a citoqueratina, mas, em geral, são negativas para marcadores de diferenciação tireoidiana, como a tireoglobulina
· Curso clínico
· Os carcinomas anaplásicos costumam apresentar-se como massas volumosas no pescoço que aumentam rapidamente. 
· Na maioria dos casos, a doença já se espalhou além da cápsula tireoidiana para as estruturas do pescoço ou passou por metástase para os pulmões no momento da apresentação. 
· Sintomas relacionados com compressão e invasão, como dispneia, disfagia, rouquidão e tosse, são comuns.
· Carcinoma Tireoidiano Medular	
· Os carcinomas tireoidianos medulares familiares ocorrem em neoplasias endócrinas múltiplas do tipo 2 e estão associados a mutações na linhagem germinativa de RET que levam à ativação permanente do receptor. 
· As mutações RET também são vistas em aproximadamente metade dos cânceres tireoidianos medulares (esporádicos) não familiares. 
· Os rearranjos cromossômicos envolvendo RET, tais como as translocações em RET/PTC relatadas em cânceres papilíferos, não são vistos nos carcinomas medulares
· São neoplasias neuroendocrinas deruvadas de celulas parafoliculares ou celulas C da tireoide
· Morfologia 
· Os carcinomas tireoidianos medulares esporádicos se apresentam como nódulos solitário
· Em contraste, a bilateralidade e a multicentricidade são comuns em casos familiares. Lesões maiores frequentemente contêm áreas de necrose e hemorragia, e podem estender-se através da cápsula da tireoide. 
· O tecido tumoral é firme, pálido, de acinzentado a pardo e infiltrativo. Pode haver focos de hemorragia e necrose nas lesões maiores.
· Microscopicamente, os carcinomas medulares são compostos de células poligonais fusiformes, as quais podem formar ninhos, trabéculas e mesmo folículos. 
· Células pequenas mas anaplásicas estão presentes em alguns tumores e podem ser o tipo celular predominante. 
· Os depósitos amiloides acelulares, derivados dos polipeptídeos calcitonina alterados, estão presentes no estroma adjacente em muitos casos
· A calcitonina é facilmente demonstrável no citoplasma das células tumorais, assim como no estroma amilóide, por métodos imunohistoquímicos. 
· Uma das características dos cânceres medulares familiares é a presença de hiperplasia multicêntrica de célula C no parênquima tireoidiano circundante, uma característica geralmente ausente nas lesões esporádicas e que se acredita ser uma lesão precursora em casos familiares. 
· Assim, a presença de múltiplos grupos proeminentes de células C espalhadas através do parênquima deve aumentar a suspeição de predisposição hereditária, mesmo que a história familiar não esteja presente.
	Carcinoma medular da tireoide 
A, Esses tumores mostram tipicamente um padrão de crescimento sólido e não têm cápsulas de tecido conjuntivo. 
B, A histologia demonstra abundante deposição de amiloide, visível aqui como material extracelular homogêneo, derivado de moléculas de calcitonina secretadas pelas células neoplásicas.
	Micrografia eletrônica de carcinoma medular da tireoide
Essas células contêm grânulos secretores ligados à membrana, que são os locais de armazenamento de calcitonina e outros peptídeos.