Buscar

Abbas - Imunologia- 9 Edicao

Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original

�&�$�3� �̧7�8�/ �2
��
���������������������1�����������������������1���1��
���������������‡�¤���1�����1������������
VISÃO GERAL DA TRANSDUÇÃO DE SINAL 
Proteínas e Adaptadores de Sinalização Modular 
Polimerização e Sinalização do Tipo Príon 
FAMÍLIA DOS RECEPTORES IMUNOLÓGICOS 
Características Gerais da Sinalização dos
Receptores Antigênicos 
COMPLEXO RECEPTOR E A SINALIZAÇÃO DE CÉLULAS T 
Estrutura do Receptor Antigênico das Células T 
Iniciação do Sinal pelo Receptor das Células T 
Papel dos Correceptores CD4 e CD8 na Ativação
das Células T 
Ativação de Tirosina Quinases e de Quinases
Lipídicas durante a Ativação das Células T 
Recrutamento e Modificação de Proteínas
Adaptadoras 
Formação da Sinapse Imunológica 
Vias de Sinalização da Proteína Quinase Ativada
por Mitógeno em Linfócitos T 
Vias de Sinalização Mediadas por Cálcio e Proteína
Quinase C em Linfócitos T 
Ativação de Fatores de Transcrição que Regulam a
Expressão Gênica das Células T 
Modulação da Sinalização da Célula T por Tirosina
Fosfatases Proteicas 
Sinalização de Receptores Coestimuladores nas
Células T 
Alterações Metabólicas durante a Ativação das
Células T 
O COMPLEXO RECEPTOR ANTIGÊNICO DO LINFÓCITO B 
Estrutura do Receptor Antigênico das Células B 
Iniciação do Sinal pelo Receptor das Células B 
Papel do Receptor do Complemento CR2/CD21
como Correceptor das Células B 
Vias de Sinalização Downstream ao Receptor das
Células B 
ATENUAÇÃO DA SINALIZAÇÃO DOS RECEPTORES
IMUNOLÓGICOS 
Receptores Inibidores das Células Natural Killer,
Células B e Células T 
Degradação Ubiquitina-Dependente de Proteínas
Sinalizadoras 
RECEPTORES DE CITOCINA E SINALIZAÇÃO 
Classes de Receptores de Citocinas 
Sinalização por Janus Quinases, Transdutores de
Sinal e Ativadores de Transcrição 
Vias de Ativação do NF-κB 
RESUMO 
�� �1���� �������1�� ���1���� ���1�����1���•���� �������1���„�� �1���������� �����������1�� ���1���� �� ������� �̇������1������ ����� �̇� �������1���� ��
�� ���� ���� �1�������1������������ �����1�� �����1���������� �������1���¡�������� �����1�����1������������ ���� �1�� ���1�� �� �1�� ����
���� �� �� ���� ���������1�� ���1���� �� �� �������������1�� ���� ������ ���ï�1������ ���1�� �� ���������� �ð�1���� �1���� ���1���������������1�� ��
������ �������1�����������������1�� �� ������������ ���1���� �1�W� �̂_�]�ð�1������ ���������� �1�����1���� ������������ �����1�� ���1���� �� ������� �̇�����
�� �����1���•���� �������1���� �� �� �����ð�1���� ���1���������� �� �������� �1�����1���� ��� �̇����� �����1���1���� �������� ���� �1���1���•���� ����
���� �� �� ���1���1���������������1�� �������1�� ���1�� ������ ���1���� ������������ ���ï�1�� ���1���������� �����������1�� ���1���� �� ������� �̇�����
�������� �������1�� �������1�� ������ �â�� �������1���������� �1�� ���������������������1�� �� ���������1�� �•������ �����1�� �������1�������� ���ð�1�� ��
�������� �� �� ���1�� �������� ���1�� ���1���•���� �����1�� �� �ð�1�� �����1������ �1���� �������1�� ���1���� ���� ������ �����‡�¤���1�� ����
���������� �����������1���� �������„�� ���������1���� �1������ ���à�����������1�� ���1���� � �̇������1�� �����1���� �����1�W�_� �̂V�ï
Os receptores de superfície celular atuam em várias funções essenciais,
incluindo a indução da sinalização intracelular que leva à ativação
celular, à adesão célula-célula ou célula-matriz extracelular, e à
internalização de moléculas e células extracelulares.�1�� �1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ��
������ �����1�������������,�����1���� �� ������ ���� �����1�¥���1���������1���������� � �̇� ���������1���� �������������� �����������1���� ���1���¤��
������������ �����1�� �����1���•���� �������1���� �à���1���1���������‡�¤���1�� �����1���������� �������1���1���������� �����������1������ ����� �̇� �������ï�1��
�� �������������ð�1�� �����1�� �¤���1������ �����1�����1���������� �����������1�� ���1������ �������£���‡�¤���ð�1�������⁄ �1�������������£���� �����1�� ��
�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ï�1�� �1������ �������£���‡�¤���1���� ���������� ���1�� �����1�����������1���������� ����������
������ �������� ���� �����1���� �����������1�� �� ���1���������1�����������à���������1���� �����������ð�1���� ���� �� ���1���1�� �����‡�¤��
���������� �������� �⁄ ���������1�� ���1���������� �������1���� �1�� ���1�� ��������� �̇� �����1���� ���1���� �������������� �1������ �1���1���������� ������
�� ���� ���1�������1�� ���� ���� ������ ���1���� �£���� ������������ ���� �����ï�1���������1������ �1���������� �„�� �������1���������1�¥�1�����������‡�¤��
���� �1�������� �����������‡�¤���1�� �� �����������1�� ���1���������������1�� ���1�������� ���������‡�¤���1���� ���1�������¤���1���������� �������1�� ����
���•���� �������1���� �1������ ���� �����ð�1�������� ���� ���1�� ���1�� �� ���1���������1�� �� �����������1���� ���� �� ���1�����1���������������1�� ��
�������� ���������‡�¤���1�������� ������������ �1�������������‡�ä�����1�� ���1���¡�� ���������¤���1���„�� �������1�ß�������ï�1�]�ï�W�ü�ï�1�� ������ �� ����
���������1�� ���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����1���������� �� ������ �1���1�� ������������ ���� ���1�������� �������1���� �1������������ �1��
���¡���������������1�� ���1�����ƒ�� �� �������1�� ���1���������� �������� ���1������ �1�� ���� �� �� �� ���1�������������‡�¤���1�� ���1���¡�� ���������¤��
���„�� �������ï�1�� �1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����1�� ���� ���1�������� ���������1���� �1�� ������������ �������1������ �������� �„�� ��������
�� �������1���1���•���� �����ð�1���� ������ ���� �� ���1���1������ �������‡�¤���1�� ���1�� ���������1���� �� �‡�ä�����ð�1���1���� �� �� �‡�¤���1�� ��
�� ������������ �������‡�¤���ð�1���1������ �� ������ �������� ���� �����1������ �1�� �� ���1������ �� �������� �1������ ����� �̇� �����ð�1��
�� ���������‡�¤���1������ �������1���1�� ���������1�������� �������ð�1���1���� ���������‡�¤���1�� ���1�������� �����������1�� ���������������������������1���1�� ��
�������������� ���� �����ð�1���1���1���� �� �� �‡�¤���1�� ���1�������������1�� ���1�����������1�������� �������1���� �1�� ���1�� ���������1�� ����
���� ���� ���������ï
�)�,�* �8�5�$�������� �$���V�L�Q�D�O�L�]�D�o�m�R���R�U�L�J�L�Q�D�G�D���Q�D���V�X�S�H�U�I�t�F�L�H���F�H�O�X�O�D�U
�H�Q�Y�R�O�Y�H���I�D�V�H�V���F�L�W�R�V�y�O�L�F�D�V���H���Q�X�F�O�H�D�U�H�V��
 Um receptor genérico que ativa uma tirosina quinase não receptora
após sua ligação ao ligante é mostrado. Na fase de sinalização
citosólica, a quinase não receptora fosforila um resíduo-chave de
tirosina na cauda citoplasmática do receptor e, como resultado, a
cauda do receptor contendo fosfotirosina consegue recrutar uma
enzima downstream que é ativada quando recrutada. Na fase
citosólica, essa enzima downstream ativada modifica de maneira
pós-traducional um fator de transcrição específico localizado no
citoplasma. Nesse exemplo simplificado, a fase citosólica tem
apenas um único evento enzimático, mas na verdade muitas vias de
transdução de sinal envolvem múltiplos passos. Na fase nuclear,
esse fator de transcrição modificado entra no núcleo e induz a
expressão de genes-alvo que têm um sítio de ligação no promotor
ou em alguma outra região reguladora que pode se ligar a este fator
de transcrição modificado e facilitar a transcrição.
�� ���1���������� �����������1���� �������„�� ���������1�� �����1������ ���à�����������1�� �1���1�� �1�������¤���1���� �������1�����1�� �⁄ ���� ���� �����1�� ��
������ �������£���‡�¤���1�� �������1������ ������������ �����1������ �� �������� �����1���1�������¤���1�������� �� ���1�� ���������1�� ���1���������1�� ��������
������ � �̇��� �����ï�1�������� ������������ �����1�� �� ���1�������¤���1�����������1���� �� �����1�� ���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����ð
�������� ���� ���1�� �����1�� �� ���1�� �������� �����¤���1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�� ���� ������ ���1�� �����1���������� ����������
���� �������„�� ���������1�� �������������� � �̇� �����1�������� ������ ���� �����1���� �1������ ���à�����������ï�1�� �� ������ �����1���1�� �������� �����¤��
�����������1�����1���������� �����������1���� �������„��
���������1�� �����1���•���� �������1�� �1���1�� �ð�1���¡���� ���� �������� �����1���1�� ���� �����1�� ��
���� ���������1���������� �����������ð�1���� ������ ���� �� ���1�����1���� ���� ���� �����1���������������� �����������1���1���� ���������1�������������� ����
������ ���1���������� �����������1�������������� �� ������ ���������ð�1�����1���� �������1������������������ �1���� �1���� �� ���� ������ �1��
�����������‡�¤���1�� ���1������ ���à�����������1�� �������1���������� �������1���� �������„�� �������ï�1������ ���•�� �1�� �������� ���������� �����1��
�� ���� �����1�� ���1���������� �����������1���� �������� ���������1���� �1���•���� �������1�� �ð�1�� �1���1���������������1�������������1�ß�� �
 �ü�1��
������ ������ ������������ �����1 �� ������������ �������1 ���������������������1 �� ���1 ���������� �����������1 �� ���1 �������������� �����1 ��
�� �������� ������ �����1�� ���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����1���� ���������� �����1�� �����1�����������1���������� �����������ï
������ ������ ���� �����ð�1�� �������1������ �����������1�����1�� �����������1�� ���1�����������‡�¤���1�� ���1�� �� �1�����������1�� ���1�������� ���������‡�¤��
�� ����������� �̇� �������ð�1���¡���� ���� �������� �����1���1�������1���� ���1���������1�¥�1�����������‡�¤���1�� ���1�� ���,���� �ð�1�� �� �1�����������1�� ��
�������� ���������‡�¤���1�������������� �����1������ �����1�� �������1���1���� �� �� ���� ���� ���1���� �������1���� ���� �����1�� �������1��
���� �� �� ���� ���� ���1���� ���� �������������ï
�9�L�V�m�R���* �H�U�D�O���G�D���7�U�D�Q�V�G�X�o�m�R���G�H���6�L�Q�D�O
�� ���1���������� �����������1���� ���1���� ���������� �1�����1�������� �����������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���¤���1������������ ���� ����
�� ��������� �̇� �����1���� ���������������1�� ���1�� ���� �������� ���1�� ���������� �������1�� ���1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ð�1���� �� ��
������ ���1�� ���� � �̇� �������1���¡�������������� �����������1���������� �� �������� �1���������� �������1�������ł ���������1���������������� �����1����
���������� ���� �������1���� ���1�������¤���1���������� �����1�¥�1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������1�� ���1�� �� ���1���•���� �����1�����£���� �� ��
���� �1�¥�1�� ���������£�1���¡�������������� �������ï�1�� �� �������1�������������������1�� ���1���������� �����������ð�1�����1���������� ����������
�� �� ���������������ð�1���¤���1���������������1�� ���1�������� ���������‡�¤���1���� �������������� �����������1������������ �����1�� �����1���������� ������
������ �����������ł ���������1���� ���1�� ���� ���� �1���������������������1���1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ï
A iniciação da sinalização de um receptor da superfície celular pode
necessitar do agrupamento ligante-induzido das proteínas do receptor,
chamado ligação cruzada, ou pode envolver uma alteração
conformacional do receptor induzida pela sua associação ao ligante.
�� �� �������1�����1�� �������� ������ �����1�� ���1���� ���������‡�¤���1�� ���1������ �����1������ �������� ���� �����1�������� �������� �1�� ��
���������‡�¤���1�� ���1�� �� ���1�� �������1�������� ���1�������� �•�����������1�� ���1�� �����‡�¤���1�����������à���������1�� ���1���������� ������
���� ���1�� ������ �������1���� ���������‡�ä�����1������ �1���� ���������1�� �����•���� �������1������ �������£���� ���������ï
Um evento inicial comum na transdução de sinal é a adição enzimática
de um resíduo de fosfato à cadeia lateral de uma tirosina, serina ou
treonina, na porção citosólica de um receptor ou de uma proteína
adaptadora.�1�� ���1���� �£���� �����1���� ���1���� ���������� ���� �1������ �� �����1���������������1�� �����1������ ���������1����������������
�� ���1���� ���� ���⁄ ������ �����1���¤���1���� ���� ���� �����1�� ���1�� ��������� �̇� �����1�� �� ���� ���������ï�1�� �� ���������1�� �����1�������� ������
�� ���1���� ���������‡�¤���1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�� �����1������ ���à�����������1�� ���� ���� �� ���� �1�� ���1�� ��������� �̇� �����1���� ���� ��������
���� ���1�������������������� �1������� �̇� �� �����1�� ���1�������������� ���1������ ����� �̇� �������1���1�����������1���� �£���� �����1���¤���ð
�� ���������� �����ð�1 ���� ���� ���� �����1 �������������� ���1 �� �� ���� ���������1 �� �����������������ï�1 �� �� ���������1 �� ��������� �̇� ����
���� ���� ���������1���� ���1�������¤���1���� ������������ �����1�� �����1�� ���������� �������1���������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���¤��
���������� ���&���������� ���� ���1���� ���� ���������ð�1�����1���� �������1�������������������� �1������� �̇� �� �����1�� ���1���������� ���1����
���������� ���� ���ï�1 �� ������ �� �����1 ���� �£���� �����1 ������������ �����1 �����  �������������� �1 ���1 ������ �������£���‡�¤���1 �� ��
���������� �����������1�������������������� �1���� �����������������1������ � �̇� ���������1���1���¤���ð�1�� ���������� �����ð�1������ �� �������� �����1������ ��
�� �� ���� ���������1������ � �̇� ���������ï�1���������1������ ���1�������������������1�� ���1�������� �����1�� ���1�������������������‡�¤���ð�1�� �⁄
���������������������1������ ����� �̇� �������1�/ �1���� �£���� �����1���� ���1�� ���� ���� �1������ ���������1������� �̇� �� �����1���������������1��
���������� �1�� ���� �� �������1���1������ �������£���‡�¤���ï�1�� ���������1���������������������1���„�� �1�� �� �1�� ���� �����1���� �� ���������� �����ð
������������ ���� �����1���� �������� �����ð�1�� ���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����ï
�� �1�������������������‡�¤���1�� ���1�� ��������� �̇� �����1�� �¤���1�•�1���1�ł �� �������1�� ���� ���� �����‡�¤���1�� �à���,�,�������� �� �������� ����
���� ���1������ �����������1���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����ï�1�� �� ���������1���� ���������1�� ���� ���� �����‡�ä�����1�� ���� ����
�������������������1�����1�������� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤���ï�1�� �� �1������ ���1�� ���1�� ���� ���� �����‡�¤���1���� ��
�� �������������������� �����1���� ������ �����1�� ���������1������ � �̇��� �����1�•�1���1���� ���‡�¤���1�������������� �����1�� ���1�� �����•���� �������1�� ��
�� �������� �������� ���1���� ���1������ �����1�� ���������� �1�� ��������� �̇� �����1�� �������1���1�� ���������� ���‡�¤���1���� ���� ����
�� �������������� ���� �1���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����1���� �1�� �� ���������1���•���� �������ð�1���� ������ ���� �� ���1����
������ ���à�����������ï�1�� �� ���������1�� ��������� �̇� �����1������ �������£���� ���������1���� �� ���������� �������1���¤���1�� ���� ���� ������ ����
�� �������1���� ���‡�¤���1�� ���1������ � �̇� �������1���� ���1�� ���� ���� �1������ �� �����1���1�������������£�⁄ �,�������1�� �������1�� �� ���1���������¤��
������ �������������£���� ���1�� ���1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ð�1�� ���1�� ���� ���1���� ���1���������1���� �������������� �1�� ��
�������� ���1���� �������� �����1������ �1���� ���������1�� �����•���� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���� ���1������ ���•�� �1���¤��
�� �������������� ���� �����1�� �������1���������1�� ���������� ���� � �̇� �����1�� ���1�� ���� �������� ���ï�1�� ������ �� ���1���������������1�� ��
�������� ���������‡�¤���1���¤���1���� �� �������� ������ ���� �����1�� ���� ���� ������ �����1�� �����1���������������‡�¤���ð�1���1�����1������ �� �����1�� �,
�������� ���� �������1�� �����1�� ���������� �����1�� ���� ���� �1�������1���������������� �����1���1�� ������������ �����1���1�� �� �1�� ���1�� ���� �� ������
���1���¡�� ���������¤���1���„�� �������ð�1���1������ ���������‡�¤���1�� ���1�� �� �� �1���1�����1�������� �������1�� ���1���������� ������ ���‡�¤���1�� ��
�� �� �� �ï
Os receptores celulares estão agrupados em várias categorias com base
nos mecanismos de sinalização que utilizam e nas vias bioquímicas
intracelulares que ativam�1�ß�������ï�1�]�ï�X�ü�æ
�
 �1�� ������ �� ���1���������� �����������1�� ���������£���� �1�������������� ���1�� �� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������ï�1�� ��
������ �� �����1���������� �������� �⁄ �����������1�� �����1�� �������� ���� ��� �̇� �������1�� ���1���������‡�¤���1�����1����������
����
�� �����������1���������� �����������1�� �¤���1�� �������� ���� �1������������ ���� ���1����������� �̇��������1���� ����� �̇� ���������ð�1�� ����
�� �� ���1�������������� ���1���� ���� �������1���� �������������� �������1������ �������� ���ð�1������ �� �������� ���1������ ���1�� �� ��
�������������� ���1���� ���� �������1�� �¤���1���������� ���������ð�1���� ���1�� �������������� ���1�� ���1�����������‡�¤���1�� ��
���������� �������1�� �������1�������������������‡�¤���1�� ���1�� �������������1������ ����� �̇� �������1�� ���1���������� �������1���� �1����
���� ���������1�� ��������� �̇� �����1���������������� �����1�����1���������� �������1�ß�������ï�1�]�ï�W�ü�ï�1�� �� ���1������ � �̇������1�� ��
���������� �����������1���� ���� ���� �����1���������� �����������1���� �� �� �����à�����������ð�1�������� �� ���1�� �����1���� ������
���������� �� �������� �1���� ��� �̇����� �����1���� ���� ���� �����1���� ���������1���������� �� �������� �1�����1�� �����‡�ä�����1����
�� ���1���� ������������ �����ð�1�� ������ �1�������������� ���1���� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������1�� �������1���� �����������1��
������ �������£���‡�¤���ï�1�� ���•�� �1�� ���1������ � �̇������1�� ���1���������� �����������1���� �� �� �����ð�1�������� �� ��
���������� �����������1�� ���1�������������� �����ð�1�� �������� ������ �����1�� �������1���� ������ �����1�� ���������1������ � �̇��� �����ð
�� ���������£���� �1�������������� ���1���� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������ï�1�� ���1���� ������������ �����ð�1���������� ����������
�� ���1���� �����¤���1���������� �����������1�����1������������ ���1���� �� �� ���ð�1������ ���•�� �1������ �������£���� �1�� ����
�� �������1�� ���1�����������‡�¤���1�� ���1�������������� ���1���� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������ï
�
 �1�� ���1�������������� ���1�� �� ���� ���������1���������� �����������1��� �� �
 ���ð�1�� ���1���� �����„���1receptor
tyrosine kinases�ü�1���¤���1�� ��������� �̇� �����1���� ���������������1�� ���1�� ���� �������� ���1���� ���1������������
�� �� �1���� �1�� �������1�� ���� � �̇� �������1�������������� ���1���� ���� �������1���� ����� �̇� �����������1�������������£���� �����1�� ��
������ �� ���1���������� �������� �⁄ ���������1�� �����1���������� �����������ð�1���� ���� �� ���1�����������1�������� ����
���������‡�ä�����1������ �£���� �����1������ �1���������� �������1���¡�������������� �����������1�� �� ���������������� �������ï�1�� ��
���¡���� �� �����1�� ���1�� �� ���1�� �� �
 �1�������������� �����1�� �������1���1�������� ���‡�¤���1�� ���1���•���� ������
������ ���� � �̇� �������1�•�1���1�� ��������� �̇� ���1���,�
 �����ï�1�� �� ���������1���¡���� �� �������1�� ���1�� �� �
 ���1���� ������ ���� �1��
���������� �������1�� ���1���� ���� ������ ���ð�1���1���������� �������1�� ���1�����������1�� ���1�������������� ���� ����
���� ���� �•���� �������1���1���1���������� �������1�� ���1�����������1�� ���1�������������� ���� �����1�� ������������ ���1�� ��
�� �������� ���������ï
�
 �1�� ���1���������� �����������1�� �� ���������������1������ �������� ���� �����1�������¤���1�������������£���� �����1���� �1�� ����������
�� �������1���1�� �ł ���������ð�1���� �� ���1������ ���� �1������ ���1���������������1�� ���1�������� ���������‡�¤���ï�1�� �1���������‡�¤��
�� ���1�� �� �1���������� �����1������ �����������ł �������1�����1������ �1���������� �������1�� �� �����������1�������� �������1�� ��
������ �������� ���� ���1�� ���������1�ł �������� ���1�� ���1���� �� �� �£�����1���1�������� ���������‡�¤���1���� �1������ ������ �����1��
���¡�� ���������¤���1���„�� �������ï�1�� ���1���������� �����������1�� ������ ���� �������1�� �� ���������������ð�1���������1������ ���1��
���������� �������1�� ���1���������� ���� ���1�� �1���1���1���������� �������1�� ���1���������������������������� ���ð�1�� ���� ����
���� �� �� ���� ���������1�������� �������1���� ���1���¤���1�� ������ ���1���1�� �������� ������������ ���� �����1�� ���1������������ ��
���� �� �� ���1�����•�1���1���¡�� ���������¤���1�� ���1������ �����1�� ���1�������������� �����ï
�
 �1�� ���1���������� �����������1�������� ������ �����1�¥�1�� ��������� �̇� ���1�	 �1�ß�	 ���� �� ���ð�1�� ���1���� �����„���1G
protein-coupled receptors�ü�1���¤���1���������� �����������1���� ���1���� �� �������� ���� �1�����������•��
�� ���1�����������‡�¤���1�� ���1�� ��������� �̇� �����1���������� �������1�� ���1�	 �� �� �1�ß�� ��������� �̇� �����1�	 �ü�ï�1���¤��
�� �������� ���� ��� �̇� �������1���� ���1�������������������� �1���1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������1���������1�����£�����1���ð
�� �����1���������1�� �����������ð�1���¤���1���� ���� ���� �����1�� �� ���������1�����£�����1�� ���1���������� ����������
�������� ���� ������ ���1���� �1���������� �����������1���������,�������� ���� ���� �������� ���ï�1�� �1�� �� �� ���� �‡��
������ �������� ���������� �����1���� �� �� �£���� ���1�� �������1���������‡�¤���1�� ���1���������� �����1�� ���������1������ ���1�� ��
���������� �������1�� ������ �������1���1�����������‡�¤���1�� ���1�� �� ���1�� ��������� �̇� ���1�	 �1�� ������������������ �•��������
���������������� ���ð�1�� �����1�� �������1�� ���1�����������1�� ���1�	 �� �� �1���������� ���1�� �������1�	 �� �� �ï�1�� �1�� ��������� �̇� ��
�	 �1������������ ���1���� ���������1�����1�������� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�����  �������������� �ï�1�� �¡���� �� ������
�� ���������1�������������������1�� ���1���������� �����������1���� ���1���¤���1�������������� �������1�¥�1���� �� �� ���� ���� ���1���1�¥
���� �� ���� ���‡�¤���1���� ������ ���� �1�����1���������� �����������1�� �������1������ �������������� �����ð
�� ������������������ �� ���� �����ð�1�� ���������� ���� ���ð�1���������� ���� �������1�� �Y���1���1�� �[���1�� ��
������ �� ������ ���� �����ð�1�� ���� ��� �̇� �������1�������� �����1������������������ �����ð�1������ �� ���������� ���,�W�,���������������1��
������ �����1�����1���� ���� ���������� �����1�ß�� ���� � �̇��� �����1�Y�ü�ï�1�� ������������ �������1������ �����1�� ���1�� ��������� �̇� �����1�	
���������� �����1�¥�1�	 �� �� �� ���1�� ���������� �������1�� ���� ���� �1�������������1���� �1���� ���������1�� ������������ ������
�����������������1�����  �������������� �ï�1�� �� �����1���� �£���� �����1�� ������ ������ �������1���� ���1������������ �1����
�	 �� �� �� ���1���¤���1���1���� ���� �����������1���������������ð�1���� ���1������ �����������1���1�� �� �� �1�� ���1�� �����•���� ����
���������������1�� �� �� ���ð�1������ ���£�1�� ���1�������������1�� �� �� �������������1�������� �����������1�������� �����������ð�1���1��
���������������� �������1�� �ð�1���� ���1������ ���•�� �1�� �������� ������ �������1�� �ł �������� �������1������ �������ð�1������ ��
�� �������� ������ ���1���� ������ �����ï
�
 �1�� �� ���������1���������������1�� ���1���������� �����������1���„�� �1������ ���1������ �� �������� �����1�� �������1���� �� �������ƒ�� ������
�� ���1�� �������� ������������ ���� �����1���� ���������� �⁄ �������1���1���� �1�������������1���������� �����1�� ���� �� �������ð�1��
���� �����1���� �� �‡�ä�����1�� ���1������������ ���1���� �� �� ���1������ ���‡�������� �1���1���� ���������1�� ������
���������� ������ ���� �����ï�1�� ���1���������� �����������1�� �����������������1�� ���1������ � �̇������1�� �������� �1�������¤��
���� ������������ �����1�� ���1�� �������� ������������ ���� �����1�� ���1�� �� ���1�������� �� ���1������������ ���� ���1�� ��
������ �•���������ï�1�� �1���������������‡�¤���1�� ���1���������� �������1������ ����� �̇� �������1�������1���������� �����������1�� ��������
������ � �̇������1���������1�¥�1���������������� �1�� ������������� �̇��������1�� ���1���������� �������1���1�¥�1�������� �����������‡�¤��
�� �� �����������1�� ���1�� ���� � �̇� �����1���������� �������� �⁄ ���������1������������ ���1�ß�� �������� �1���� �������������� �������ü�ð�1��
���� �����1���� �� �������� ���1������ ���1�� �� �1������ �� ���� ���� �����1�� ���1�� �� �1������ �� �����¡���1�� ��
�������� ���������‡�¤���ï�1�� ���1�� ��������� �̇� �����1�� �������� �1������ ���������� ���� �1�� �������1���1��
���������� ���� ���‡�¤��
�� ���1�� ���������� ���1�������� �������1�� �� ������ �����1���1�� �������� ������������ ���� �����1�� ���1������ ������������
�ß�� ���� � �̇��� �����1� �̂ü�1���1������ ���•�� �1�� ���� ���� �1���� �� �� ���� ���������1���1�����������‡�¤���1�� ���1������ ���à����������
�� ���� �� �������ï�1�� �� �1������ �� ���1�� ���1���������� �������1�� ���� ���� ���� ���� �����1�� ��������� �̇� �����1�� �� ���1�� ���� ��
���� �� �� ���� ���������1���1������ ������ �����������ï�1�ß�� ���1�� ���� �����1�� ���1�� �� ���������1�� ��������� �̇� ����
���� ������������ �����1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���¤���1���������� ���� ������ ���� �����1������������ �����1���� �1������ ��
���������1���������� �1�� ���������������������1���1�� �¤���1������ �������� �1���� �����1���� �� �‡�ä�����ð�1�� �����1��������
�� ���������� �����1�����1���������������‡�ä�����1������ �� �� ���� �����1���������������1���1�� �¤���1���������������� �����1������ ��
�� ���� �����1������ �� �����������ï�ü�1�� �1������ �������£���‡�¤���1�����������•���1�� ���1���������� ����������
�������� ���� ���� �������� ���1�� �������1�����������1�� ��������� �̇� �����1�� ���� ���1���� �� ���� �������1�����1�� � �̇��������1�� ��
�� �,���������� ���� ���ð�1���1���� �����1���� �������1�� ���1�� �ł ���������1���1�����������1���������������1�� ���1�������� ���������‡�¤���1���� ��
������ ���������� ���� �1�� �������1���1�� �������� ������������ ���� �����1�� �����1���•���� �������1�� �1���1�� �ð�1������ ��
�� �������� ������ ���1�� ���1�� ���� � �̇��� �����1� �̂ï�1�� �⁄ ���������1���� ���������1���������� �����������1���1���������1�� ��
������ �������£���‡�¤���1�� ���������������������1���� ������������ ���� �����1���� �1�� ���� �� �����‡�ä�����1�� ���1���•���� �������1�� �¤��
���� �� �� �����1�������¤���1�����������1������ �� ���1�������� �� ���� �����1�� ���1������ �����¡�����1�� ���1�����������������1�� ����
������ ���à�����������ï�1�� �¤���1������ ���������� �����1�� �����������������1�� ���������� ���� ���� ���� �����1������ �����1����������
���������1�� ���������1������ � �̇��� ����
�)�,�* �8�5�$�������� �3�U�L�Q�F�L�S�D�L�V���F�D�W�H�J�R�U�L�D�V���G�H���U�H�F�H�S�W�R�U�H�V���G�H���V�L�Q�D�O�L�]�D�o�m�R
�Q�R���V�L�V�W�H�P�D���L�P�X�Q�H��
 Aqui estão representados um receptor que usa uma tirosina quinase
não receptora, uma tirosina quinase receptora, um receptor nuclear
que se liga ao seu ligante e pode então influenciar a transcrição, um
receptor transmembrana de sete alças acoplado à proteína G
(GPCR) e Notch, que reconhece um ligante numa célula distinta e é
clivado, produzindo um fragmento intracelular (IC Notch) que pode
entrar no núcleo e influenciar a transcrição de genes-alvo
específicos. GPCR, receptor acoplado à proteína G; AMPc, AMP
cíclico.
�3�U�R�W�H�t�Q�D�V���H���$�G�D�S�W�D�G�R�U�H�V���G�H���6�L�Q�D�O�L�]�D�o�m�R���0�R�G�X�O�D�U
As moléculas de sinalização são muitas vezes compostas por módulos
distintos, cada qual com uma função específica de ligação ou catálise.�1��
������ �����������1�� ���1�� �����•���� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�� ���� �� �������1������ �1������ ���1������ ���������� ���1�� ������
�������� �� ���1�� �����1�������������� ���1���� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������ï�1�� �1�� ���� �à���������1�������� �������1�� ��
�� ��������� �̇� ���1�� ���1�������� ���������� ���‡�¤���1�� ���1��� �̇��� ���1�� ���1������������ ���1�� ���1�� ���� ���ð�1���� ���� ���� ���1���,�������ð�1�•
���1�� �������à������ ���1�� ���1�� �� ���1������ � �̇������1���� �� �� ���������������� ���� �����1���� �� ���������� �����1�� ���1�������������� ��
���� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������1������ �� �������� ���1������ ���1�� �� ���� ���������1�� ���1������ � �̇������1�� �����ï�1�� �1���,������
������ ���•�� �1�� ���������������1�� ���� � �̇� �������1�� ���������� �������ð�1�� �������1�� �����1���� �������1���� ���� ���� �����1�� ���� � �̇� ������
�� �����1�� ���� �������������1�X�1����
 �X�ü�1���1�� �����1�� ���� �������������1�Y�1�ß���
 �Y�ü�ð�1���� ���1�� ���� �������� �1���1���������‡�¤���1��
���� ���������1�� ��������� �̇� �����1�� ���1������ �������£���‡�¤���ï�1�� �1���,�������1������ ���•�� �1������ ���•�� �1�� �� �1�� ���� � �̇� ����
�������������� ���1���� ���� �������1����������� �̇��������1���1�� �� �1�� ���� � �̇� �����1������ � �̇� �������1�� �,�������� ���� �����1���� ���������� �����1���� ��
�����������������1���1���� ���‡�¤���1�������������� �����1�� ���1�� �� ���1�� �����•���� �����1�� ���1�⁄ ������ ���1�� ����� �̇����������1�¥�1�� ��������� �̇� ���ï
�� �1�� �����������������1���� �¡���������1���1�� �������������� ���� ���� �����1�� �����1���� ���� ���������1�� ���1������ � �̇������1�������1�� �������1��
�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ï�1�� ���1���������� ���� �������1�� ���� �� �����������1�� �����1���� ���� ���������1�� ���1������ � �̇�����
�������ð�1���������� �1������ ���1�� ���1�� �� �����1���� ���������1������ � �̇��������1�� ���1�������������� ���1���� ���� ���������1�� �������� ������ ����
�� ������������������ ���� �����1���� ���1���¤���1���� �� ���������� �������1�� �������1���1������������ ���1���� �� �� ���ð�1�������¤��
������ ���������� ������ �����1�� ���1�������� �����1�]�ï�Y�ï
�)�,�* �8�5�$�������� �( �V�W�U�X�W�X�U�D���P�R�G�X�O�D�U���G�H���W�L�U�R�V�L�Q�D���T�X�L�Q�D�V�H�V���T�X�H
�L�Q�I�O�X�H�Q�F�L�D�P���D���D�W�L�Y�D�o�m�R���G�H���O�L�Q�I�y�F�L�W�R�V��
 Os módulos incluem domínios SH2 que se ligam a polipeptídeos
específicos contendo fosfotirosina, domínios SH3 que reconhecem
trechos polipeptídicos ricos em prolina, domínios PH que
reconhecem PIP3 ou outros lipídeos derivados de fosfatidilinositol, e
domínios de homologia Tec encontrados em tirosina quinases da
família Tec. As famílias de tirosina quinases representadas são as
quinases da família Src, que incluem c-Src, Lyn, Fyn e Lck; as
quinases da família Syk, que incluem a Syk e ZAP-70; e as
quinases da família Tec, que incluem Tec, Btk e Itk. PH, homologia a
plecstrina; SH, Src homologia.
�� ���1�� ���� � �̇� �������1���
 �X�1���¤���1������ �� �����������1�� �����1�����������1�� ���1�W�V�V�1���� ���� ���⁄ ������ �����1�� ���������� ����
���� �1�� �� ���1������ �������� ���‡�¤���1�� ������������ �������1���1�����1���������� �1���1�� ���� ��� �̇� �������1������ ������ �� ��
������������������������ ���1���� �1�������������1�� ��������� �̇� �����ï�1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�� ���1���������� �������1���� �������„�� �������ð�1����
���� ���� ���������1�� ���1������ � �̇������1�������1�������������������� �1������� �̇� �� �����1�� ���1�������������� ���1�� ���������� �������1����
�� �������������1�� ������������ �����������1�� �����1������ �� �����1���������� �������� �⁄ �����������1�� ���1�� ��������� �̇� �����1���� ���1�����£����
�� ���������1�� ���1������ �� �����¡���1���������� �������1�ß�� ���������������1���� ������ �����ü�ï�1�� ���������1�� �������������1�� ��
������������������������ ���1�� ���1������ �� �����¡���1���������� �������1���� �������„�� �������1���� ���¤���1���� �� �������� ���� �1������ ���1��� �̇�������
�� ���1���������‡�¤���1�� �������1�����1�� ���� � �̇� �������1���
 �X�1�� ���������� �������1���� �1�������������� ���1���� ���� ���������1�� ���1������ � �̇�����
���¢���ð�1���������1������ ���1���¢���1���1�� �� �� �,�]�V�1�ß�������ï�1�]�ï�Y�ü�ï�1�� �1���������� ������ ���� �����1�� ���1�� �� ���1���� ���� �������1�� ��
������ � �̇������1�� ���1���¢���1�� �������1�� �� �1���������� �������1���� �������„�� �������1�� �����1�� �������1�� ���1���� ���������‡�¤��
������ ����� �̇� �����1�� ���1�� �� �1�� ���� � �̇� �����1������������������������ ���1�� ���1���
 �X�1�•�1�� �� �1�� ���������1���������� ���������1�� ��
�����������‡�¤���1�� ���1������ ���à���������1���� �� �� �£���� ���1�� �������1���� ��� �̇����� ���ï�1�� ���1�� ���� � �̇� �������1���
 �Y�1������ ���•��
���„�� �1�����������1�� ���1�W�V�V�1���� ���� ���⁄ ������ �����1�� ���1������ �� ������ ���� �����1���1���� �¡���������� �1���1�� ���� �����‡�¤���1�� ��
���� ���������‡�ä�����1��
��������� �̇� ���,�� ��������� �̇� ���1�� �������1���������‡�¤���1�� ���1���������� �����1�����������1���� �1�� ���������� ���ð�1�� ����
�� �¤���1�������������������� �����ð�1���� �1�������������1�� ��������� �̇� �����ï�1�� �� �������1������ ���1�� ���1�� ���� � �̇� �����1�� ���� �� �������ð
���� ���� ���� ���1�� ���� � �̇� �����1�� ���1�� ���� �������������1���1�� ���������������� ���1�ß�� �
 �ü�ð�1�� ���� ���1���������� �� ��������
���������������� � �̇� �������1������ ����� �̇� �������ï�1�� ���1�� ���� � �̇� �������1�� �
 �1���� �1�� ���������������1�� �����•���� ������
������ �������£���� ���������ð�1���� ������ ���� �� ���1���1�������������� ���1���� ���� �������1�� �����1�� ���1������ � �̇������1�� �� �� �ð�1���������� �� ��������
���1���������������� �������� �������������1���������������������1�ß�� ���� �Y�ü�ð�1�� �� ���1�� �����‡�¤���1������ � �̇� �������1�� ���������� �����1�� ��
������ ���� ���1���� �������� ���1�� ���1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ï
�� ���1�� ��������� �̇� �����1���� ���� ������ ���������1������ ���� �1������ ���1�����¡�����1�� ���������� �����������1�� �� ���1����������
�� ���������� ���� �����1�� ������������ �������1���� �£���� �����1���1�� ������ �������� �1���1�� ���� ���������� �1�� ���1������ �� �����¡����
�� ���1�� �����•���� �������1������ �������£���� ���������ï�1�� ���1���� ���� ������ ���������1�� ���� ���� �1�������1�� ��������� �̇� �����1���� ��������������
�� ���1�� ���� �������� ���ð�1���������1������ ���1�� �� �� �1�ß�� ���1���� �����„���1�������������1�������1�������1���������������������1�����1�� �1�����������ü
�ß�������ï�1�]�ï�Z�ü�ð�1���� �1�� ���� ���� �1�������1�� ��������� �̇� �����1�����������à�����������ð�1���������1������ ���1�� �� �� �
 �1�ß�� ���1���� �����„���ð�1��
���������1�������������ü�ð�1���� �� �,�]�\�1�ß�� ���1���� �����„���ð�1���
 �X�1������ �������,���������������������1�������������1���������������1�����1�]�\�1���� �ü�ð
���1�	 �� �� ���1�ß�� ���1���� �����„���ð�1�	 �����,�X�,���������������1���������������1���������������1�����  �������������� �1�����1�������ü�ï�1�� ��
���� ���� ������ �����1��� �̇� �������1�� �������1������ �������1�������� �� ���1�� ���� � �̇� �������1������ ����� �̇� �������1���� ���1�� ���� �������� �1����
���� ���������‡�ä�����1�� ��������� �̇� ���,�� ��������� �̇� ���ð�1���������1������ ���1�����1�� ���� � �̇� �������1���
 �X�1���1���
 �Y�ð�1�� ���� ������
���� ���������1 �ß���¡���������� �1 �� �� �������1 �� �������1 ������ �����1 �� ���1 �� ���� � �̇� �������1 �� ���� �� �����������1 �� �¤��
�� ���� �������� ���� �����1������ ���ü�ï�1�� ���1���� ���� ������ ���������1���������� ���� ������ ���� �����1������ ���„�� �1�������� �� ��
���������� �����1�����������1���� �1�� ���������� ���1���� ���1�� ���� ���� �1�����1�����������1���1���� ���������1�� ��������� �̇� �����1������ ������ �� ���1����
�� ���� � �̇� �������1���
 �Y�1���1�� ������ ������ ���� �����1������ ���•�� �1������ ���„�� �1������� �̇� �� �����1�� ���1�������������� ���1���� ��
�� ���� ���� �1�������1�������������������� �����1�� ���������1�������������� ���1���� ���� ���������1���1���� �� �������� ���� �1������ ���1��� �̇��������1�� ��
���� �������������� �1�� �������1���� ���������1�� �����•���� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤���ï�1�� ���1������� �̇� �� �����1�� ��
���� ���� ���⁄ ������ �����1���� ���1�������¤���1�� ���à�¡���� �����1���1�� �� �1�� �����������1�� ���1�������������� ���1�������������������� ��
�� ���������� ���� ���� �1���� �������1�� ���� � �̇� �������1���
 �X�1������ ����� �̇� �������1�� ���� ���� �1�����1�����������1���1���������1��� �̇������ï
�� �����1���¡���� �� �����ð�1�� �� ���1�������������� ���1���� ���� �������1�� ���� ���1���������������������1�� �� �1�� �����������1�� �¡�¡�� �1�ß���� �� ��
�� �1������ ���������� �����1�������������� ���ð�1�� �1������ ���������� �����1�� ���������� ���� ���1���1�¡�1�������������,�����1���1���� �������� ����
���� ���� ���⁄ ������ ���ü�1���� �1�� �� ���1�� ��������� �̇� ���1���� ���� ������ �������ð�1���1���������1�� ������ ���������⁄ �1���1���������‡�¤���1�� ��
�� �� �1�� ���� � �̇� �����1���
 �X�1�¥�1���� ���� �������1������ � �̇� �������1���������������� �������� �������������,�Y�,���� ���� �������1�ß�� ���Y�,
���� ���� �������ü�ï�1�� �� �1���������� ���1���������1���� �1�� ���������� ���1�� ���1�� ������ ���1�� ��������� �̇� ���1���� ���� ������ �������1�� ���� ��
�����1�����������1���1�� �� �1�� ���� � �̇� �����1���
 �Y�1���� �1�� �� ���1�������������� ���1���� ���� �������1�� ���������� �����ï�1�� �������� �ð�1��
�������������������‡�¤���1�� ���1�������������� ���1�� ���1���� ���� ������ �����1�� ���� ���1�������� ���������1���� �1�� �� ���1�������������� ��
���� ���� �������1���1���1�� ���Y�,���� ���� �������1������ �� ���1���������� ������ �����1�� �� ���1�� ���à�¡���� ���1�� ���1���� �������ð�1������ �� ��
������ ���1������ �������� �„�� �������1���1�������������������‡�¤���1���1�����������‡�¤���1�� ���1�� ���Y�,���� ���� �������ï�1�� �1�������� ���� �� �‡�¤��
�� ���1������ �����1�� ���� ���ð�1�� ���������� �����ð�1�������1�������� �������£���� ���1������ ���1�� �� ���1������ �•�������1�� ���1�������� �â�� ���� ��
�� �����1������ �����1�����������������ï�1�� �� �1������ �����1���� �����������1�ß�������������������‡�¤���1�� ���1�������������� ���ð�1�� �����1���¡���� �� �����ü
�������� �������1���� �1�� ��������� �̇� �����1������ �� ���1���� �����¡���� ���� �����1�� �� �����1�� �����1���� ���������1�� �������1�������������1�����¡����
���� �� �������� �����1�ß���� ���� ������ ���������ü�ð�1�������� �������� �� ���1�� ���1�����������‡�¤���1�� ���1���� �£���� �����1������ ����� �̇� ������
���� ���ð�1�������� ���� ������ ���� �����ð�1���� �� �� ���� �������� �1���1�������������£���‡�¤���1�� �� �����������1���� �1������������ ���� ���1�� ��
���������������1�� ���1�������� ���������‡�¤���1������ ����� �̇� �������1�����  �������������� �ð�1���� �1������ �� ���1���� �� �� �£���� �1���� ��������
�������� �������1�������� �����������ð�1���������1������ ���1���1�� �������� �������£���‡�¤���1�� ���1���������� ���ï
�)�,�* �8�5�$�������� �$�G�D�S�W�D�G�R�U�H�V���V�H�O�H�F�L�R�Q�D�G�R�V���T�X�H���S�D�U�W�L�F�L�S�D�P���G�D
�D�W�L�Y�D�o�m�R���G�H���O�L�Q�I�y�F�L�W�R�V��
 À esquerda, LAT, uma proteína integral de membrana que funciona
como um adaptador, e dois adaptadores citosólicos, GADS e SLP-
76, são mostrados em uma célula T não ativada. À direita, após a
ativação da célula T, LAT é fosforilada em sua tirosina e recruta a
PLCγ (a qual se liga simultaneamente ao fosfolipídeo da membrana
fosfatidilinositol trifosfato, ou PIP3) e o adaptador GADS, ambos
contendo domínios SH2. Uma sequência de aminoácidos rica em
prolina na SLP-76 associa-se a um domínio SH3 de GADS, e a
SLP-76 com suas tirosinas fosforiladas recruta a Vav. LAT, do inglês
linker for the activation of T cells; PH, homologia a plecstrina; SH,
Src homologia.
�3�R�O�L�P�H�U�L�]�D�o�m�R���H���6�L�Q�D�O�L�]�D�o�m�R���G�R���7�L�S�R���3�U�t�R�Q
�� �� ���1�������� ���1�� �¤���1�� ���� �����1�� ���1�� ������ �������‡�¤���1�� ���1������ �����1�� ���1������������ ���1���� �� �� ���1������
�� �������������������1������ �1���������1�� ���1������ �� �������� ���� �����1�����������1�� ������ �‡�����1�� ���� ������ �������� ����������������
������ ������ �����1�� �����1�� ��� �̇��� ���ð�1���� ���1���¤���1�� ��������� �̇� �����1���� ������ �������1������ ���£�����1�� ���1�� ������ ��������
�������������‡�ä�����1������ �������� ���������� �������1���1���� ���������1�� �����•���� �������1�� ���1�� ������ ���1�� ��������� �̇� ���ï�1�� ��
�� ��������� �̇� �����1�� ��� �̇��� �1���¡���������� �1���� �1�� �� ���1������ �������� ���‡�¤���1�� ���1�� �,�� �•���������1�������ł �������1���� ��
���� ���¤���1�����1�� ���������1���������� ������ ���� �����1�������� ���� �� ���1�������������� �����1�����������1���� �1�� �,�������� ���ï�1�� ��������
�������������� �����1������������������ �1���1�������������‡�¤���1������ �������� ���������� �����1�� ���1���� ���������1�� �����•���� �������1������ �1��
������ �������� ���‡�¤���1������������
�����1�� ���1�� �,�� �•���������1�������ł �������1�� ���1������ �� ���� �����‡�¤���1�� �,�������� ���ï�1�� ������
�� �������� ������ ���1 ���� ������������ �����1 �� ���1 �� �� ���1 �� ��������� �̇� ���1 �������ł �������1 ������ �� ��
������ �������� ���������� ������ ���� �����1�������������� ���1���� �1�� �� ���1�� �������1���� ������ ������ �����⁄ �������1���� ���1�����������������1��
�������������‡�¤���1������ �������� ���������� �����1���1���1���������� ������ ���� �����1�� ���1�� �������1�� �����•���� �������1�������ł ���������1�� ��
�� ��������� �̇� ���1������������ �����1�•�1�� ������ ���1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�� ���1���� �� �� ���� ���� ���1���� �������ï�1�� ������
���¡���� �� �������1���¤���1���1�� ��������� �̇� ���1�� ���� �1�� �����1���� �� ���� ���������� �����1�� �� �� �� �Y�ð�1���1���1�� �� �� ���1�� ���1������
�� ���1�� ���	 �,���1�ß�� ���� � �̇��� �����1�Z�ü�ò�1���� �������ð�1�� ���� �1���1�� �� �� ���ð�1������ ���� �1������ ���1�� ��� �̇��� ���1�����⁄ �������������ï
�� �1�������� ���‡�¤���1�� ���1�� ���������1�� ���� �1�� �������������� ���1���1�������� ���‡�¤���1�� ���1���� �� ���� ���������� ���1�� �� �� �� �Y�1��
�� ������ �� �‡�¤���1�� ���1���� �,�W�ð�1���� ���� ���� �����1���1�������� ���‡�¤���1�� ���1�� �������1�� �� �� ���1���� �à���1���1���������‡�¤���1�� ��
�� ���� �� �� �1�¥�1�� ���	 �,���1�� �������������� ���1���1�� ������ �� �‡�¤���1�� ���1���� ���������������� �1�� ���1������ ���1���1���� �1�������� ��������
�������1�⁄ ������ �����1�� �� ���������������1�������������ï
�)�D�P�t�O�L�D���G�R�V���5�H�F�H�S�W�R�U�H�V���,�P�X�Q�R�O�y�J�L�F�R�V
Os receptores imunológicos são uma família única de complexos
receptores, tipicamente composta de proteínas integrais de membrana da
superfamília de imunoglobulinas (Ig) que estão envolvidos no
reconhecimento do ligante, associado a outras proteínas transmembrana
de sinalização que possuem motivos únicos contendo tirosina em suas
caudas citoplasmáticas.�1 �� �� ���� ���� �����1 �����1 ������ �� ���� ���� �������1 �� ���1 ������ �������£���‡�¤��
������������ ���� �����1 ���¤���1 �� ��������� �̇� �����1 ������ �������� �����1 �� ������ ���������1 ���� ������������ �����1 �� ��
���������� �� �������� ���� �����1�� ���1���������� �����ð�1���� �1�������� �� ���1�� ���� ���������1�� ���1������ � �̇������ð�1���1���������� �������1�•
������ ���������� � �̇� ���1�� �����1�� �� ���1�ł �� �������1������ �������1�� ���1���� �����1���1�� ���� � �̇� �����1���¡�������������� �������1�������⁄
���� ������������ ���1�� ���1���������� �� �������� ���� �����1�� ���1���������� �����1���1���1������ �� ���1���������� �������� �⁄ ���������1������ ���•��
������� �̇� �� �����1�� ���1�������������� ���1���� ���1������ ���������� ���� �1�� �������1���1������ �������£���‡�¤���ï�1�� ���1�� ��������� �̇� �����1�� ��
������ �������£���‡�¤���1�� ���1������ � �̇������1�� ���1���������� �����������1���� �� �� �����à�����������1�������¤���1���������� ���� ������ ���� ����
�� �������������� ���� �����1�� ���à�¡���� �����1�¥���1�������������� ���1���� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������1�� ���1������ � �̇������1�������ð
�����1���� �������1�� �������� ���� �1�ƒ�� �����������1������ � �̇� ���������1�� �,�������� ���� �������ð�1���� ���1�����1�� �¡���� �1�¥�1������ ���� ��
���� �������� ���1�� ���1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ï
�� ���1 �� �������������1 ���������� �������� �⁄ �����������1 ������ ������ �� ���1 �������������� ���1 �� �����1 �� ��������� �̇� �����1 �� ��
������ �������£���‡�¤���1�� ���1������ � �̇������1�� ���1���������� �����������1���� �� �� �����à�����������1���¤���1������������ ���� �����1�� ���1�� ������
������ �����1�� ������������ �������ð�1�� �� �1������ �� ���1�� �����������1�� ���1�����������‡�¤���1���1���� �������1�� ���1���� �������‡�¤���ï�1�� ������������
�� ���1�����������‡�¤���1�� ���������� �����1�� ���1�������������� ���1�� ���1���� �� �� �������������� �������1�ß���� �� �� ���ð�1�� ���1���� �����„��
immunoreceptor tyrosine-based activation motifs�ü�1���¤���1���� ������ �������� �����1����
���������� �����������1���� ������������ �����1�� ���1�����������‡�¤���1�������� �������1���1���„�� �1���1�������� �„�� �������1�� �¡�¡�� �&���ß�¡�ü�\�,
� �̂� �¡�¡�� �&���ð�1���� �� ���1�� �1������ ���������� �����1�� �� �1������� �̇� �� ���1�� ���1�������������� ���ð�1�� �1������ ���������� �����1������ ������ ���ð�1��
������ ���������� �����1������������ ������ ���1���1�¡�1�������������,�����1���1���� �������� �����1���� ���� ���⁄ ������ ���ï�1�� �� �������1����
������� �̇� �� �����1�� ���1�������������� ���1�� �����1�� �������������1������ �� �1�� ���� ���� �1�������1�������������������� �����1�� ����
���� ���� ���������1�� ���1������ � �̇������1�������1���� ���� �� ���1�����1���������� �����������1���� �� �� �����à�����������1���¤���1������������ �����ï
�� ���1������ �� ���1������ �1�������������� ���1�������������������� ���1���������� ������ �1�� �� ���1�������������� ���1���� ���� �������1�� ��
������ � �̇������1���¢���&�� �� �� �,�]�V�ð�1���1���� �����1������ ���•�� �1�� ���� � �̇� �������1���
 �X�1���� �1�������� �„�� �������1���� ���1����
���������� �1���1������ ���1�� �� �1�� �����1�� �������1�� �������������1�� �¡�¡�� �&���1�������������������� �����1�� ���1������ �� �ï�1�� �1���������‡�¤��
�� �����1���� ���� ���������1���¢���1���� �1�� �� �� �,�]�V�1���1�� �� �1������ �� �1�������������������� ���1�� �������������1�� �� ��
�� �� �� ���� �‡���1������ �������� ���������� �����1���� ���1�����������1���1���� ���� �������ð�1���������� �� ���1���1�������� �������1���� ���������� ������
�� ���1������ �������£���‡�¤���1���� ���1�� �������������� ���� �1���1�����������‡�¤���1�� ���1���•���� �������1���� �� �� �����ï�1�� ������ �� ��
���������� �����������1���� �� �� ���������������1���� �������� �1�������� �����������1�������� �����������1���1�����1������ ���������1�� ��
������ �������£���‡�¤���1�� �����������1���������� �����������1�� ���� ���� �1�������1�� �� �1�� �����������1������ ������ �� ���1�������������� ���1�� ��
�� ���� �����1�� ������������ �����ð�1���� ���1�•�1���� ���� ���� ���1�� ���1�� �����������1�� ���1���� ���� ���‡�¤���1�� ���������� ���1�� ��
�������������� ���1�� ���1���� �� �� �������������� �������1�ß���� ���� �ð�1�� ���1���� �����„���ð�1immunoreceptor tyrosine-
based inhibitory motif�ü�ð�1���1���� �����1�� �������� ���1���1�������� �„�� �������1�� ���1������ ������ ����
�� �&�� �&���¡�� �¡�¡�� �ð�1���� �� ���1���1�� �1�������������,�����1���1���������� ���ï�1�� ���1���� ���� ���1�������������������� �����1���������� ������
�������������� ���1���������������������1���� �1�����1���������������������1������ � �̇� ���������1�� ���1���� �������������ð�1���� �£���� �����1���� ��
������ �������� �1�����1������� �̇� �� �����1���������������1�� ���1�� �����‡�¤���1������������������������ ���1���� �1�� ���1�� ���������� ���� ���� ����
�����������������1������ � �̇� ���������1���ð�1���������� �ð�1�� ���� �����������£���� �1���1�����������‡�¤���1�� ���1���������� �������1���� �� �� �����à��������
������ �1���������1�� ���1������ �� �ï
Os membros da família de receptores imunológicos incluem os
receptores antigênicos de células B e células T, os receptores Fc em células
mieloides e mastócitos, e receptores de ativação e de inibição em células
NK, células T e células B�1�ß�������ï�1�]�ï�[�ü�ï�1�� ���1���������� �����������1���� �� �� �����à�����������1�� ���1�����������‡�¤��
�� ������ ������ ���� �����1 �������� ���� �1 ������ �� �����¡�����1 ������ �1 �� ��������� �̇� �����1 ������ ������ �� ���1 ������ ��
���� ������������ �����1�� ���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����ï�1�� ���������1�� ��������� �̇� �����1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���� ������ ����
���1������ �������1���1���1�� ��������� �̇� �����1�� �� �Y�1�� ���1������ �� �����¡���1���������� �������1�� ���1���•���� �����1�� �1�ß�� �� �� �ü�ð�1������ �1��
������ �1���������������� �����1�������1���������� �����������1���� �������„�� ���������1�� �����1���•���� �������1�� �1���1������ �� ���� ���� �������1�� ��
�� ���������������1����������
�����������1�����1���1�� ���1���������� �������1������������ �����1�� �
 �	 �X�� �1���� �1���•���� �������1�� �
�ß�� ���� � �̇��� �����1�Z�ü�ï�1�� �� ���������1���������� �����������1���� �������� ���������ð�1���� ������ ���� �� ���1�� �� �,�W�1���� �1���•���� �������1�� �ð
�� �� �X�X�1���� �1���•���� �������1�� �ð�1������ �� ������ �1���� �1���•���� �������1�� �1���1���� ���������1���•���� �������ð�1���1�����1���������� ����������
���� �������� ���������1 �� �����1 ���•���� �������1 �� �
 �ð�1 ������ ���„�� �1 ���� ���� ���1 ���� �1 ������ ���1 �� ���� � �̇� ������
���������� �������� �⁄ �����������ï
�)�,�* �8�5�$�������� �0�H�P�E�U�R�V���V�H�O�H�F�L�R�Q�D�G�R�V���G�D���I�D�P�t�O�L�D���G�H���U�H�F�H�S�W�R�U�H�V
�L�P�X�Q�H�V��
 Cinco membros selecionados da família de receptores imunes estão
representados. Tipicamente, receptores imunes que ativam células
do sistema imunológico possuem cadeias polipeptídicas separadas
para o reconhecimento e cadeias polipeptídicas associadas que
contêm ITAMs citosólicos. Os exemplos mostrados aqui incluem o
receptor de células B (BCR), o receptor de células T (TCR), e
receptor de alta afinidade para IgE (FcɛRI). Os receptores inibidores
no sistema imunológico tipicamente possuem motivos ITIM na
porção citosólica da mesma cadeia que usa o seu domínio
extracelular para o reconhecimento do ligante. O FcγRIIB é um
receptor inibidor encontrado em células B e células mieloides. O
PD-1, um receptor inibidor encontrado em células T, também possui
uma troca do motivo com base na imunotirosina (ITSM) em sua
cauda citoplasmática (não mostrado).
�&�D�U�D�F�W�H�U�t�V�W�L�F�D�V���* �H�U�D�L�V���G�D���6�L�Q�D�O�L�]�D�o�m�R���G�R�V���5�H�F�H�S�W�R�U�H�V
�$�Q�W�L�J�r�Q�L�F�R�V
A sinalização�1�� ���  �� ������������ �1de receptores antigênicos das células T e B é
caracterizada por uma sequência semelhante de eventos�ð�1������ ������������ �� ���1�� ����
�������� ���� �������æ
�
 �1�� �1���������‡�¤���1�����1���������� �������1������ �������� ���� �����1���� �����������1���1�������� �� ���� ���� �����1�� ��
���������� �����������1�� �����1���������� �������1�� �� ���������������� �������1���1�������� �������1�� ���1�����������‡�¤���1�� ���1�� �� ��
���� ���� �������1�� ���1������ � �̇������1�������1���������������� ���ï�1�� �1���������‡�¤���1�����1���������� �������1�� ���� ��
������ ���•�� �1���� �� �� �£�����1���1�� ������ ���������� ���� �����1�� ���1������ �� ���1���������� �������� �⁄ ���������1�� ���1�� �� ��
������ �������1�� �������� ���� ��� �̇� �������1���� ���1�����£�1�� ���������1�� ���1���������� �������ï�1�� �1�������� �����1�� ��
�� ������ ���������� ���� �����1�ß���� �1�� �� �� ���� �‡���1������ �������� ���������� �����ü�1�� ���� ���1�� ������ ���������1���� ��
������� �̇� �� �����1�� ���1�������������� ���1�� ������������ ���� �����1���������� �� ���� �����1�� ���1�� �� �1�� �����������1������ ��
�����������à���������1�����1�������� ���� �1�� ������ ���� � �̇��������1�� �������1���1�������������������‡�¤���1�� �����1�� �� ��
���� ���� �������1�� ���1������ � �̇������1�������ï
�
 �1�� �� ���1���� ���� �������1�� ���1������ � �̇������1�������1������������ ���ð�1�������������������1�������������� �����1�� ������ ���� � �̇�������
�� �����1������ �� ���1�� ���1�� ��������� �̇� �����1������ �������£���� ���������1���� ���1�����£���� �1�� ���������1�� ��
������ �� �����¡���1���������� �������ï
�
 �1�� ���1�� �� �����1�������������� �����1�������������������� �����1���� �1�� �� �1�ł �� �������1������ �� �1���¤���1���������� �� �������� ����
�� �����1�� �� ���1�������������� ���1���� ���� �������1�� ���1������ � �̇������1���¢���1���� ���1�� �������� ���1�� ���� � �̇� �������1���
 �X
���� �1�������� �„�� �������ð�1������ ���1���� �����1������ ���£�1�� ���1�����������1���1�� �� ���1������������������������ ���1�� ��
������ �� �ï
�
 �1�� �1���������� ������ ���� �����1�� ���1�������������� ���1���� ���� �������1�� ���1������ � �̇������1���¢���1�� �������1���1������ ��
�������������������� ���1�������� �������1�� ���1�����������‡�¤���1�� ���������1���� ���� �������1���1���1���� ���������� ���� ����
�������������������‡�¤���1�� ���1�������������� ���1�� ���1�� ��������� �̇� �����1���� ���� ������ ���������1���1���� �£���� �����1���� ��
������������ �1�� ���������� �������1���������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�����  �������������� �1�� ���1���������� ������
���� �� �� �����à���������ï
�� �������1�������� �„�� �������1�� ���1�������� ���������� ���� �������1�•�1�� ���������������1���� �1�� �������1�� ���������� �����1�� ��
������ �����¡�����1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�� ���1���������� �������1�� ���1���•���� �������1�� �1���1���•���� �������1�� �1�ß�� �� �� �ð�1�� ���1���� �����„��
�� �1���������1�����������������ü�ð�1�� �������1���� ������ �����1�� ���������1������ � �̇��� �����ï
As alterações na força de sinalização do TCR e do BCR influenciam as
respostas de linfócitos durante seu desenvolvimento e ativação�ï�1�� �� �1���� ��������
�� ���������������ð�1���1�� ���������� �‡���1�� ���1�� ������������ �������1�� �ł �� ���������1�� ���1�� �����•���� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤��
������������ �����1���� �� �� �£���� �����1�� �����1���������� �����������1���������� �����1�����1���� ��� �̇����� ���1�•�1���� �������� ���������� ���1�� ��
�������� ���1�� ������������ �����1�� ���������1������ ���à�����������ï�1�� �����1���¡���� �� �����ð�1�� �� ������ �����1���1�� �������� ������������ ���� ����
�� �����1������ ���à�����������ð�1���1������ �������£���‡�¤���1�����������1�� ���1���������� �������1���� �������„�� �������1�•�1�� �����������⁄ �������1�� �������1��
�����������������„�� �������1�� ���1�������� �����1���¡�� ������������ �� ���1���������� �����������1���� �� �������� �������1�ß���������‡�¤��
�� ���������������ü�ð�1���� ���� ���� �� ���1���1������ �������£���‡�¤���1�����������1�•�1�� �����������⁄ �������1�� �������1���� �� �� �£�����1���� ���� ��������
�� �����1�������� �����1������ �1���������� �����������1���� �������„�� ���������1���� �����������������������1�ß���������‡�¤���1�� ���������������ü�ï
A sinalização do receptor antigênico é ajustada e modulada por três
mecanismos que são exclusivos a essa classe de receptores�ï
�
 �1Utilização progressiva do ITAM.�1�� �� ���1�� �����1�� ���� �����������1�� ���������1���� �������1����
�� ������������ �������1���� ���� ������ ���� �����1�� ���1����� �̇� ���1�� ���1������ �����1�� ���� ���� �1�������1���������� �����1�� ��������
���������� �����������1���� �������„�� ���������1�•�1���1�������������������‡�¤���1�� ���1�� ������������ �������1�� �ł �� ���������1�� ��
�������������� �����1�� �����1������ �� ���1���� �à���1���1������ �� ���‡�¤���1�� ���1���������� �������ï�1�� �1������ �� �����¡��
�� �� �� �1�� �������� ���1���������1������ ���������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���1�� ���£�1������ �� ���ð�1���1�� �� �1�� �ł �� ������
�������������� �����1�� ���1������ �� ���1�� ���� ���1�������1�������������������� ���1�� �������1���������‡�¤���1�� �������1�����������1����
�� ���������� ������ ���1�� ���1���� ��� �̇����� ���1�����1�� �� �� �ï�1�� �1�� �ł �� �������1�� ���1������ �� ���1�������������������� ����
�� ���� ���ð�1������ �������� ���� ������ ���� �����ð�1�� ������ ������������ �����1�� �� ���1���� �������� ���������‡�¤��
�����������à���������1�� ���1���� �� ���� ���� ���1�� ���1���� ��� �̇����� ���1���� ���1�����1���������1�����1�� �� �� �ð�1������ �� ���1���� ��
���1���� �� ���� ���� ���1�� ���1���� ��� �̇����� ���1�� ���� ���ð�1���������� �ð�1���� �� �� ���� ���������1���1�� ������ �����£���1�� ��
�������� ���������1�������� �������1���� �1�� ������������ �������1�������⁄ ���������1�� ���1�� ������������ �������‡�¤���1���1�����������‡�¤���ï
�� �1�� �� �� �1�� �������� ���1���� ���� �����1�� �������1������ �� ���ð�1�� �����1�� �� ���1�����£�1���� ���1���������1�� �ł �� ������
���� �� ���� �����1���� ���� �� ���1�� �ł �������� �������1�� �� �� ���1�����1���������� �1������ �£���� ���� ���� �����1��
���� ��� �̇����� �����1�� �� ���������������� �������ð�1���1�������� �1�� ���1���������‡�ä�����1������
�£���� �����1�����������£���� ����
�� ���������1���� ��� �̇����� �����1�� ���� ���1�� ���������� ���� �����1���1�� �ł �� �������1�� ���1������ �� ���1���� ���1�� ���� ���1������
�� ���������£���� ���1���ð�1���������� �ð�1�����������1�� ������������ �������1�������� �����������1���1���� ��� �̇����� �����1�� ��
�� ������������ �������1���� �� ���� ���� ���1���1�������„�� �������ï
�
 �1Aumento da ativação celular por correceptores.�1�� �� �1���������������� �������1�•
�� �� ���1�� ��������� �̇� ���1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�������� ���� ���� �������� ���1���� �1�� �� �1������ ���à���������1���� ��
�� ���� ���1�������������������1���1�����������‡�¤���1�� ���1���������� �������1���� �������„�� �������1�� �������1���������‡�¤��
������ �� �����ƒ�� �����1�����1�� ������ ���1������ �� �����¡���1���� �������„�� �������1���� ���1�•�1���������� �� �������� ���1�� ����
���������1���������� �������ï�1�� �1���������������� �������1�������£�1������ ���������1���� �£���� �����1�� ���1������ �������£���‡�¤��
���������� �����1�¥�1���� ���1������ �� ���1���������� �������� �⁄ ���������1���1�� ���� ���ð�1�� ���������1�� ���� ���ð�1�������������������1��
�������������������‡�¤���1�� ���1������ �� �1���1���1�����������‡�¤���1�� ���1���������� �������1���� �������„�� �������1���� ���� �� ���1��
���� ��� �̇����� ���1�����1���� �����¡���� ���1�� ���1�����£���� �� ���� �‡���1�� ���1���������� �������1���� �������„�� �������ï�1�� ��
���������������� �����������1���� �1���•���� �������1�� �1���¤���1�����1�� ��������� �̇� �����1�� �� �Z�1���1�� �� � �̂1���� ��
�� �������� �������� �1�� �� �����1���� ���� ���� �� �����‡�ä�����1���� �� �������� ������ ���� �����1�� ���������� �������ï�1��
���������� �������1�� ���1������ �� ������ ���� �����1������ ���1�X�1�ß�� �� �X�&�� �� �X�W�ü�1�•�1���1���������������� �������1����
���•���� �������1�� �1�ß�� ���� � �̇��� �����1�W�X�ü�ï
�
 �1Modulação da sinalização por receptores de inibição�ï�1�� �������� ����������
�� ���1���� ���� ���‡�¤���1���������� �����������1���� �1���•���� �������1�� �1���� ������ ���� �1�� �� �� �� �,�Z�1���1�� �� �,�W�ð
���� ���� ���� �����1�����1���������� �����������1�� ���1���� �������‡�¤���1���� �� ���������� �������1���� �1���•���� �������1�� �1���¤��
�� �� �X�X�1���1������ �� ������ �ð�1���� �������1���� ���������ï�1�� ���1���� �� �‡�ä�����1�� �����������1���� �������� ���������1���¤��
�� �������� ������ �����1�� �������1���� ������ �����1�� ���������1������ � �̇��� ����
�� �� ���������� ������ ���� �����ð�1�����1������ �������1�� �����1���������� �����������1���� �������„�� ���������1�� ���� ���� �ð�1����
�������� �� �����1���������� �� �����ƒ�� ���������ð�1�������� ���������1������ �1�����1������ �������1�� ���1�� ��������� �̇� �����1���� ���� ���� ����
���������� �����������1�������������� �� ������ ���������1���� ���1���� ���������� ���� �1������ �� ���1���� �������1�� � �̇������1�� ���1������ ����������
�����1�� ���������������1�� ���1�����������‡�¤���1�� �����1������ ���à�����������ï�1�� ���1���������� �����������1�������������� �� ������ ��������
�������� �������� �1�����1���� ���� ���� �����1�����������������1�������������1�������1������ �������������1����1���������� �� �������� ���� �����1�� ��
���� ��� �̇����� ���1�������� �������1���1�� ������ ���������1������ �����ü�1���1���������� ������ �1���� ���1�����1�������� �����������1���� �� �� ����
���������� �1�������� ���� ���� �����1���������� ���� �����1�� �����1�� �����à������ �����1���� �������������������1���1���� �������ƒ�� ���������1���� ��
�� ���� �������£���� �1�� ���������������� ������ �����ð�1�����1���� �������1���¤���1�����1�������� �������1���� ���1���� �� �� �£���� �1����
������������ �1 �����1 �������������� �� ������ ���������1 �ß���������ï�1 �Z�ï�W� �̂1 ���1 �_�ï�Y�ü�ï�1 �� ���1 ������ �����⁄ �������1 �� ����
���������������� �����������ð�1�����1���������� �����������1�������������� �� ������ ���������1�� �¤���1�����1���������� �1���1������ �� ���� ���� ������
�� �����1�� ������ �����1���������� �������1���������� �� �������� �����1�� ���������1���������� �����������1���� �������„�� ���������ï�1������ �������1�� ��
����� �̇� ���1�����  �������������� �1�� �����1���������� �����������1�������������� �� ������ ���������1���¤���1���� ������������ �����1������ �1����
������ �������1�� ������������ �����1�� ���1���������� �������1���� �������„�� �������ð�1���1�����������1������ �� �����1�� ���1������ �������1�������� ��������
�� �������1���1������ �� ���������1�����������‡�¤���1�� �����1������ ���à�����������ï�1�� �1�� �������à������ ���1�� ���1���������� ������
�������������� �� ������ �����1�•�1���1�� �� �X� �̂1�� �����1���•���� �������1�� �ð�1���1���� �����1�•�1������������ ���1���� ���� �� ���1���������� ��
�� ���������1�� �����•���� �������1�������������� �� ������ ���������1�� �]�,�W�1�ß�� �� � �̂V�ü�1���1�� �]�,�X�1�ß�� �� � �̂\�ü�1���¡�� �������������1����
���•���� �������1���� ���������� ������ ���������1�� ���1���� ��� �̇����� �����1�ß�� �� �� ���ð�1�� ���1���� �����„���ð�1���������������,��������������������
�����������ü�ï
�&�R�P�S�O�H�[�R���5�H�F�H�S�W�R�U���H���D���6�L�Q�D�O�L�]�D�o�m�R���G�H
�&�p�O�X�O�D�V���7
�� �1�� �� �� �1�������1�� �������������������1�� ���1���� � �̇������1�� �����1���� �����1�W�_� �̂V�ð�1�� �����1�����������1�� ���1�� ������ ���1�•�� ������
���� �1���� ���1���1���������� ���� �����1�� ���1������ �� �����¡���1�� ������ ������ �����1�� ���1�� �������������� �� ���������������� ���� ���1�ß�� �
 �� �ð
�� ���1���� �����„���ð�1�� ���������1���������������� �������������������¢�1������ �������¡�ü�1������ �1�� ���� ��� �̇� �������1���������� �����ð�1����
���������� �������1�� ���1���•���� �������1�� �ð�1�������������� �1������ �� ���1�� ���� �� ���� �����1�ß�� ���� � �̇��� �����1�\�ü�ï�1�� ������
�� �������������������1�������������� �1���� �����1���� �à���1���1���������� �������1���� �������„�� �������1�� ���1���•���� �����1�� �1���1�����1������ ����
�� ���1�����1���������� �1�������������������£���� �����ï�1�� ���1�� �•������ �����1�� ���������£���� �����1�� �������1�� �������� �������1����
�� ��������� �̇� �����1�� ���1�� �� �� �1���1�����1������ �����1���� ���1�����1������ ���� ������ �1���������������� �,�����1�� ���1�� ���������� �� ��������
�� ���1���� ���1������������ �1������ ������ ���� �������1�¥���1�� ��������� �̇� �����1���1������ �����1�� ���1�����ï�1���������� �����1�����������1���� ��
�����1�� �� ���� �1���¤���1������ ������ ���� �������1�������1���� ������������ �����ð�1�� �����1�� �⁄ �1�� ������������ �‡�����1���� �� ���������� ������
���� �������1�����������1�� �������1������ �����1�� ���1���������� �����������1���� �������„�� ���������1�ß�������������1�]�ï�W�ü�ï
�7�D�E�H�O�D��������
�3�U�R�S�U�L�H�G�D�G�H�V���G�R�V���5�H�F�H�S�W�R�U�H�V���$�Q�W�L�J�r�Q�L�F�R�V���G�R�V���/ �L�Q�I�y�F�L�W�R�V�����5�H�F�H�S�W�R�U���G�H���&�p�O�X�O�D�V���7���H
�,�P�X�Q�R�J�O�R�E�X�O�L�Q�D�V
�� �������� �������1�� ���1�� �•���� �����1��
�ß�� �� �� �ü ���� �� �� ���� ������ �� ������ ���1�ß�����ü
�� ���� �� ���� ���� ������ �� ���� ���������1�� �1���1�� �1��������� ���1�� ������
������ �� �� �1�� ���1�� �� �� �ü
�� ���� ���������1�� �������� ���1���1��������
�� �ł �� �������1�� ���1�� ���� � �̇� �������1���� �� �� �1�� ���� � �̇� �����1�� �1���1�� ��
�� ���� � �̇� �����1�� �1���� �1������ ��
������ ������
�� ���� �������1�� �������� ���æ�1�� �� �1�� ���� � �̇� ����
�� �ð�1�����„���1���� �1���� ���������1�� ���� � �̇� ������
��
�� ���� �������1���������æ�1�� �� �1�� ���� � �̇� �����1�� �1��
�� �� �1�� ���� � �̇� �����1��
�� �ł �� �������1�� ���1�� �� �� ��
���� ������������ �����1�� ���1���������‡�¤���1����
���� ��� �̇����� ��
���������1�ß�����„���1���� �1������ ���1������ �������ü ���������1�ß�����„���1���� �1������ ���1������ �������ü
�� �����•���� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤��
���������������� ����
�� �� �Y�1���1�� ������ �1���1������
�� ���� ���� ���� ���1�� �������1���� ��� �̇����� ���1�ß�
 �� �ü �W�V�,�[�,�W�V�,�]�1�� �W�V�,�]�,�W�V�,�W�W�1��
�������������‡�ä�����1�����à���1���1�����������‡�¤���1��������������
�� ������ �� �‡�¤���1�� ���1�������� ���1���������������� �� �� �¤�� ������
�� ���������1�� ���1������������ �� �� �¤�� ������
�� �� �����‡�ä�����1������ �⁄ ���������� �� �¤�� ������
�(�V�W�U�X�W�X�U�D���G�R���5�H�F�H�S�W�R�U���$�Q�W�L�J�r�Q�L�F�R���G�D�V���&�p�O�X�O�D�V���7
O receptor antigênico das células T auxiliares CD4+�1e T citotóxicas CD8+
(CTLs) restritas ao MHC é um heterodímero que consiste em duas cadeias
polipeptídicas transmembrana, designadas TCR α e β, covalentemente
ligadas uma à outra por uma ponte dissulfeto entre os resíduos de cisteína
extracelulares�1�ß�������ï�1�]�ï�\�ü�ï�1�� ���1���•���� �������1�� �1���� ���1���¡�� ������������ �1���������1�������� ���1�� ���1�� �� ��
���¤���1���� ���� ���� �����1�� ���1���•���� �������1�� �1�� �� �ï�1�� �� �1������ ���1�� ���� �����1������ �� �� �1�� ���1�� �� �� �1�•�1������ �� ��������
�� �����1������ ���������1�� �1���1���1�� ���1�� �� �� �1���1�����1���•���� �������1�� �����1���� �������1���¤���1���¡�� �������������1���¤��
���� ���� ���� �����1���•���� �������1�� �1�� ���ï�1�� ���� ���1������ �������1�� ���1�� �� �� �1�� �1���1�� �1������ �����������1���� �1�� �� �1�� ���� � �̇� ����
�� �,�������� ���� �����1���������⁄ �������1�ß�� �ü�1�� ���1������ ���1�����ð�1�� �� �1�� ���� � �̇� �����1������ �������� �����1�ß�� �ü�1�� ���1������ ���1�����ð
�� �� ���1���������¤���1�� ���� �������à���������1�������� ���� ���� �������� ���1���1�� �� ���1���� �������1���������¤���1���������� �������� �⁄ ���������ï
�� �������� �ð�1���1�� �����‡�¤���1���¡�������������� �������1�� ���1�� ������������ � �̇� �������1�� �� �� �1�� �� �1�•�1���������� ���� �������� ���� ����
������ ������ ���� �����1�����1���������� ���� �����1�� ���1���������‡�¤���1�����1���� ��� �̇����� ���1�ß�������ü�1�� ���1�� �� ���1�� �����•���� �����1�� ��
�����ð�1���1���� �����1�•�1������ �� ���������1�� �����1���������ä�����1�� �1���1�� �1�� ���1�� �� ���1������ �������1���������ð�1���1�� �����1�� �� ��
���������¤���1�� �1���1���1�� ������ ���������1���������¤���1�� �1�� ���1�� �� ���1������ �������1�� �������� ���1�ß�� ���� � �̇��� �����1�[�ü�ï
�)�,�* �8�5�$�������� �( �V�W�U�X�W�X�U�D���G�R���U�H�F�H�S�W�R�U���G�D���F�p�O�X�O�D���7��
 O diagrama esquemático do TCR αβ (esquerda) mostra os
domínios de um TCR típico, específico para um complexo peptídeo-
MHC. A porção de ligação ao antígeno do TCR é formada pelos
domínios Vβ e Vα. O diagrama de fita (direita) mostra a estrutura da
porção extracelular de um TCR conforme revelado por cristalografia
de raios X. As alças dos segmentos hipervariáveis que formam o
sítio de ligação peptídeo-MHC estão no topo. (Modificado de Bjorkman
PJ: MHC restriction in three dimensions: a view of T cell receptor/ligand
interactions, Cell 89:167–170, 1997. Copyright Cell Press.)
�� ���1���������ä�����1�� �1�� �����1������ ���������1�� ���1�� �� �� �1�� �1���1�� �1������ ���„�� �1���������� �����1���� ���������1�� ��
���� ���� ���⁄ ������ �����1�� �����1���� �������1���1�������������������� ���� ���1���� �������1�� ������������ �������1�� �� �� ���1�������⁄
������ ������ �������� ���ð�1�������� ���� �� ���1�����1���������ä�����1�� ���� �������������⁄ ���������1���� �1���������ä�����1�� ���������� ���� ���� ������
�� ���1������ �� ������ ���� ������������ ���� ���1�ß�� �� �� ���ð�1�� ���1���� �����„���ð�1������ �������� ���������������¢�,������������ ����������
���������������ü�ï�1���� �� �������ð�1�����„���1�� �� �� ���1�� ���1������ �������1�� �1���1�����„���1���������ä�����1������ �������������1�� ���1������ �������1��
�������� ���� �1���1�� �����‡�¤���1�� ���1�� �� �� �1���� ���1���������� �� �������1������ �������� ������ ���� �����1�����1������ �� �����¡����
�� ���� ��� �̇� �����,�� �
 �� �1�ß�������ï�1�]�ï�]�ü�ï�1�� �1�� ���� � �̇� �����1�� �1�� ���1������ �������1�� �1������ ���•�� �1�� �� ���1���� ��������
���������¤���1�� ���� �������������⁄ �������1���� ���1�� �¤���1�� �������������� ���1�� ���1���������� �� �������� ���� �����1���� �������„�� �������ò�1���� ��
���� �� �‡�¤���1�� �¤���1�������⁄ �1�����������ï�1�� ���� ���1������ �������1�� ���1�� �� �� �ð�1���������� �1������ ���1�����1������ ���������1�� �������� ����
���1�����������1�� ���1�����ð�1�•�1������ ���� ������ ���1�� �����1�� �ł �������� �������1�������� ���� �������1���„�� ���������1���� ���1���¤���1�� �� ���� ����
�� �� ������ �����1���1�� ������ �����‡�¤���1�� �����1������ ���à�����������1�� �1�ß�� ���� � �̇��� �����1� �̂ü�ï
�)�,�* �8�5�$�������� �/ �L�J�D�o�m�R���G�H���X�P���7�&�5���D���X�P���F�R�P�S�O�H�[�R���S�H�S�W�t�G�H�R��
�0�+�&��
 Os domínios V de um TCR são mostrados interagindo com uma
molécula do MHC de classe I humana, HLA-A2, apresentando um
peptídeo viral (em amarelo). �$�� É uma vista de frente e �% é uma
vista lateral da estrutura revelada por cristalografia de raios X do
complexo trimolecular MHC-peptídeo-TCR. β2m, beta-2
microglobulina. (De Bjorkman PJ: MHC restriction in three dimensions: a
view of T cell receptor/ligand interactions, Cell 89:167–170, 1997. Copyright
Cell Press.)
�� ���1���������ä�����1�� �1�� ���1���� �������1�����1������ ���������ð�1�� �1���1�� �ð�1������ ������ �� ���� �1���� �1���������ä�����1�� ��
�� ���������� ���‡�����1���� ���������1������ ������ �� ���1������� �̇� �� �����1�� ���1����������� �̇� ���1���� ���1������ ���������� ���� �1�� �������1�� �� ��
�� ���� �����1�� �������� �����������1���� ���1���������1�����1�� �� �����1������ ���������ï�1�� ���� ���1�� ���������� ���‡���1�•�1�������� ���� ���1�� ����
�� �� ���1�� �����‡�¤���1�� ���� �������à���������1�������� ���� ���� �������� ���ð�1�� �� ���1����������������� �̇����������1���� ������ �� �� �1���� ��
�•�1���1�� ���������� �‡���1�� ���1������� �̇� �� �����1�� ���1���� ���� ���⁄ ������ �����1���������������� �����1�� ���������������� ���� �����ð
���� ������ ���� �� ���1�� �� �1������� �̇� �� ���1�� ���1���������� ���1�ß�� ���1������ �������1�� �ü�1���� �1�� �� ���1���������� ���1���1�� �� �1������� �̇� �� ��
�� ���1���������� ���� ���1�ß�� ���1������ �������1�� �ü�ï�1�� ���������1������� �̇� �� �����1���� �������������� �1������ �1������� �̇� �� ����
���������������� �����1�� ���������������� ���� �����1�� ���������� �������1�� �����1�� �����‡�ä�����1�������� ���� ���� �������� ���1�� ��
���� ���������1�� �������� ���� ��� �̇� �������1�ß������ ���������1�� ���1������ �� �����¡���1�� �� �Y�1���1���ü�1���� ���1���¤���1�� ���������1�� ��
������ �� �����¡���1�� �� �� �ï�1�� �� �������1�����1������ ���������1�� ���1�� �� �� �1�� �1���1�� �1�� �������� ���� �1������ �� ����
���������� �������� �⁄ �����������1�����������¡���������� ���� �������1������ ������ �� ���1�[�1���1�W�X�1���� ���� ���⁄ ������ �����1�� ��
������ �� ������ ���� �����ï�1�� ���� ���1�����1�����1�� ���1�� ���� �������� ���1�� �����1���•���� �������1�� �1�ß�������1���� ������ �����ü�ð�1����������
���������ä�����1���������� �������� �⁄ �����������1���¤���1�� �� �������1���� ���������1�� �������1�������� ���� �� �£�����1������ �������ð�1���1����
�� �����•���� �������1�� ���������� ���� �����1���������������� �����1�����1�� �� �� �1�� �������� ���� �1���� �� �‡�ä�����1�������� ���� �� ����������
�� ���1������ �����1�� ���������1������ �� �����¡���1���������� �������1���� �������„�� �������ï
As proteínas CD3 e ζ estão associadas de forma não covalente ao
heterodímero TCR αβ para formar o complexo TCR e quando o TCR
reconhece o antígeno, essas proteínas associadas transduzem os sinais que
resultam na ativação da célula T�ï�1�� ���1������ �� ���� ���� �������1�� ���1������ �� �����¡���1�� �� �� �1���¤��
������ ���������� �����1�� �����1�������� �������1�]�ï� �̂1���1�]�ï�_�ï�1�� ���1�� ��������� �̇� �����1�� �� �Y�1���1���1������ �������1���1���¤���1���� �„�� ����������
���� �1������ �����1�����1���•���� �������1�� �ð�1���� �� ���� ���� �� ���� ������ ���� �����1�� ���1������ �������� ������ ���� ���ð�1���1���� ���1�•
������ ������������ �����1������ �1���1������ �1�� ���� �����1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���1�� �¤���1�� ���1���������� �� �������� ���� ����
���� �������„�� �������ï�1�� ���1�� ���������
�̇� �����1�� �� �Y�1������ ���•�� �1���¤���1�� �����������⁄ ���������1�� �������1���1���¡�� ���������¤���1�� ��
���� �� ������� �̇������1�� ���1������ �� �����¡���1���������� �������1������ �� ���������1�� �����1���•���� �������1�� �ï
�)�,�* �8�5�$�������� �&�R�P�S�R�Q�H�Q�W�H�V���G�R���F�R�P�S�O�H�[�R���7�&�5��
 O complexo TCR de células T MHC-restritas consiste no TCR αβ
não covalentemente ligado ao CD3 e às proteínas ζ. A associação
dessas proteínas umas com as outras é mediada por resíduos
carregados nas suas regiões transmembrana (não mostrado).
�)�,�* �8�5�$�������� �3�D�U�H�V���O�L�J�D�Q�W�H���U�H�F�H�S�W�R�U���H�Q�Y�R�O�Y�L�G�R�V���Q�D���D�W�L�Y�D�o�m�R���G�D�V
�F�p�O�X�O�D�V���7��
 �$�� As principais moléculas de superfície das células T CD4+
envolvidas na ativação dessas células (os receptores) e as
moléculas nas APCs (os ligantes) reconhecidas pelos receptores
são mostradas. Células T CD8+ usam a maior parte das mesmas
moléculas, exceto que o TCR reconhece os complexos peptídeo-
MHC de classe I e o correceptor é CD8, o qual reconhece o MHC
de classe I. Os motivos de ativação com base na tirosina do
imunorreceptor (ITAMs) são as regiões fosforiladas nos resíduos de
tirosina em proteínas sinalizadoras, e tornam-se locais de
ancoragem para outras moléculas de sinalização. O CD3 é
composto de três cadeias polipeptídicas denominadas γ, δ e ɛ
arranjadas em dois pares (γɛ e δɛ) como mostrado na Figura. 7.8;
aqui mostramos o CD3 como três cadeias proteicas. Alguns
receptores inibidores, tais como PD-1, contêm motivos de inibição
baseados na tirosina do imunorreceptor (ITIMs) assim como
motivos de “troca” (ITSM, não mostrados). �%�� As moléculas
importantes das células T que participam das respostas de ativação
ou de inibição aos antígenos, mas que não são receptores
antigênicos, são resumidas. APC, célula apresentadora de
antígeno; CTLA-4, antígeno-4 do linfócito T citotóxico; ICAM-1,
molécula de adesão intercelular 1; LFA-1, antígeno 1 associado à
função leucocitária; MHC, complexo principal de
histocompatibilidade; PD-1, morte programada-1; PDL-1/2, ligantes
1 e 2 de morte programada; TCR, receptor de células T.
�� ���1�� ��������� �̇� �����1�� �� �Y�1�� �ð�1���1���1ɛ�1���¤���1�� ���� �à�����������1���� �������1�����ï�1�� ���1���������ä�����1�� �,�������� ���� ������
���¡�������������� �����������1�� �����1������ ���������1�� �ð�1���1���1ɛ�1�� ���1�� �� �Y�1������ ���•�� �1������ ���1�� �� �1�ł �� �������1�� ���� � �̇� ����
�� ���1������ ���1�����1���ð�1�� �����1���������1�� �����������ð�1�����������1�����„���1�� ��������� �̇� �����1���¤���1�� ���� ���������1�� ��
���� �� ���������� � �̇������1�� ���1�����ï�1�� ���1�������� ���� �������1�������� ���� ���� �������� ���1�� ���1������ �����1�����1�����„���1������ ��������
�� �� �Y�1������ ���„�� �1�� �� �1������� �̇� �� ���1�� ���1�⁄ ������ ���1������ �⁄ �����������1�� ���������������� ���� �����1���������������� ���1���� ��
�����1���������1���1������� �̇� �� �����1���������������� �����1�� ���������������� ���� �����1�� �����1�� ���� � �̇� �������1�������� ���� ���� �������� ��
�� �����1������ ���������1�� �1���1�� �1�� ���1�� �� �� �ï�1�� ���� ���1������ �� �����¡���1�� �� �� �1������ ���•�� �1�� �� �1�� ������������ � �̇� ������
�� �� �� �1�� �� �1���������������� ���1���1�� �� �1�� ������������ � �̇� �������1�� �� �Y�1��ɛ�ð�1�� �� �1�� ������������ � �̇� �������1�� �� �Y�1��ɛ�1��
�� �� �1�� ���� ���� � �̇� �������1���1���������� ���1�� �����1�� ���� �������1�� �������� �����������ï
�� ���1�� ���� � �̇� �������1���������� ���⁄ ���� ���������1�� �����1�� ��������� �̇� �����1�� �� �Y�1�� �ð�1���1���1ɛ�1������������ �1�� ���1�Z�Z�1���1� �̂W
������� �̇� �� �����1�� ���1���� ���� ���⁄ ������ �����1�� ���1������ �� ������ ���� �����1���1������ ���1�� �� �1�� �����������1�� ���� � �̇� ������
������ ���•�� �1�� �� �1������ �� �ï�1�� �1������ �������1���1������ �1�� �� ���1���������¤���1���¡�������������� �������1���� �������1�� ���1�� ������
���� ���� ���⁄ ������ �����ð�1�� �� ���1���������¤���1�������� ���� ���� �������� ���1������ ������ �� ���1�� �� �1������� �̇� �� ���1�� ���1�⁄ ������ ��
������ �⁄ �����������1���������������� ���1�� ���������������� ���� �����1�ß������ ������ ���� �����1�¥���1������ ���������1�� �� �Y�ü�1���1�� �� ��
���������¤���1���������� �������� �⁄ ���������1������ �����1�ß�W�W�Y�1���� ���� ���⁄ ������ �����ü�1���� ���1������ ���•�� �1�����„���1������ �� ���ï�1��
������ �������1���1�•�1�� ������ ������ ���� �����1���¡�� �����������1������ ���1�� �� �1�� ���� ���� � �̇� �������1���1�������⁄ �1���������������� ���1��
���������� �����������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���� �1���� ���������1������ ���à�����������1���� ���1�� �¤���1�����1���•���� �������1�� �ð�1��������
������ ���1���1���������� �������1�� ���1������ �1�ß������ �� �������ü�1�� ���1���•���� �������1�� �
 �ï
�,�Q�L�F�L�D�o�m�R���G�R���6�L�Q�D�O���S�H�O�R���5�H�F�H�S�W�R�U���G�D�V���&�p�O�X�O�D�V���7
A ligação dos complexos MHC-peptídeo ao TCR resulta no agrupamento
dos correceptores com o receptor antigênico e a fosforilação de resíduos de
tirosina do ITAM em proteínas CD3 e ζ.�1 �� �� ���������� ������ ���� �����ð�1 ��
���������� �� �������� ���� �����1�� ���1������ �� �����¡�����1�� ���� ��� �̇� �����,�� �
 �� �1�� �������1�� �� �� �1�� ���� ���1���� �� �� �£�����1�� �� ��
�� �� �� ���� �‡���1������ �������� ���������� �����1�� ���1�� �� �� �ð�1�������� ���� �� ���1�����1������ �� ���1���������������� �����1�����1�� �� �Y
���� �1�¥���1������ ���������1���1�� ������ ���� � �̇��������1�� �������1���1�������������������‡�¤���1�� ���1�������������� �����1�� ���������1���� ���� ��������
�� ���1������ � �̇������1�������ï
�3�D�S�H�O���G�R�V���&�R�U�U�H�F�H�S�W�R�U�H�V���&�’ �����H���&�’ �����Q�D���$�W�L�Y�D�o�m�R
�G�D�V���&�p�O�X�O�D�V���7
CD4 e CD8 são correceptores das células T que se ligam às regiões não
polimórficas das moléculas do MHC e facilitam a sinalização pelo
complexo TCR durante a ativação das células T�1�ß�������ï�1�]�ï�_�ü�ï�1�� ���������1�� ��������� �̇� ����
���¤���1���� ���� ���� �����1�� ���1���������������� �����������1�� �������� ���1�����1���������� �1���1�� �����•���� �������1�� ���1�� �
 �� �1���ð
���������� �ð�1���������� �� �������� �1�� �� ���1�� ���������1�� ���1�� ������ ���1���������� �����1�ß������ �� �����¡�����1�� ���� ��� �̇� �����,
�� �
 �� �ü�1���� ���1���� �������������1������ �1���1�� �� �� �ï�1�� ���1���•���� �������1�� �1�� �� �1�� ���� �� �������1���¡�� ������������ �1�� �� �Z
���� �1�� �� � �̂ð�1�� �����1�� �¤���1���� �������ï�1�� �� � �̂1���1�� �� �Z�1���� �������������� �1������ �1�� �����•���� �������1�� ���1�� �
 ��
�� ���1�������������1���1���1�� ���1�������������1�����ð�1�������� �������������� ���� �����ð�1���1���¤���1�������� ���� ���⁄ ���������1�� �������1�������������‡�¤��
�����1���
 �� �1�� ���1�������������1���1���� �1�� ���1�������������1�����1�� �����������1���������������1�� ���1���•���� �������1�� �1�ß�������ï�1�]�ï�_�1��
�� ���� � �̇��� �����1�\�ü�ï
�� �1�� �� �Z�1���1���1�� �� � �̂1���¤���1�� ���� ���������1������������ �����������������1�������� ���� ���� �������� ���1�� ��
���� �� ���������� � �̇������1�� ���1�����1�ß�������ï�1�]�ï�W�V�ü�ï�1�� �1�� �� �Z�1�•�1���¡�� �����������1������ ���1�� �� �1�� ���� �â�� �������1�� ��
���� �� ������� �̇������1�� �����1���•���� �������1�� �1�� ���������•�����������1���1������ �à�����������ð�1���1������ ���•�� �1�������⁄ �1�� ���������� �����1����
�� � �̇��������1�� �������1�������¡�����1���� �1�������à�����������1�� ���� ���� �� ���������������1���1�������� �� �����1���•���� ������
�� ���� �� ��� �̇����������ï�1�� �1��� �̇��� ���1�� ���1���� �� �� ���� ���� �����„�� �������1�� �� �� ���� ���1�ß�
 ���� �ü�1�� ���������£���1���1�� �� �Z
������ ���1���������� �������1�� �������1������ �� �����1�������������1�������1������ ���à�����������1�� �1���1���� ���������1���•���� �������1���� �� �� ����
���� ���1���¡�� ������������ �1���1�� �����•���� �����ï�1�� �1�� �� �Z�1�� �������� ���1���� ���������1�� ���� � �̇� �������1���¡�������������� ����������

Teste o Premium para desbloquear

Aproveite todos os benefícios por 3 dias sem pagar! 😉
Já tem cadastro?

Outros materiais