Baixe o app para aproveitar ainda mais
Esta é uma pré-visualização de arquivo. Entre para ver o arquivo original
�&�$�3� �̧7�8�/ �2 �� ���������������������1�������������à�����������1���1�� ���������������‡�¤���1�����1������������ VISÃO GERAL DA TRANSDUÇÃO DE SINAL Proteínas e Adaptadores de Sinalização Modular Polimerização e Sinalização do Tipo Príon FAMÍLIA DOS RECEPTORES IMUNOLÓGICOS Características Gerais da Sinalização dos Receptores Antigênicos COMPLEXO RECEPTOR E A SINALIZAÇÃO DE CÉLULAS T Estrutura do Receptor Antigênico das Células T Iniciação do Sinal pelo Receptor das Células T Papel dos Correceptores CD4 e CD8 na Ativação das Células T Ativação de Tirosina Quinases e de Quinases Lipídicas durante a Ativação das Células T Recrutamento e Modificação de Proteínas Adaptadoras Formação da Sinapse Imunológica Vias de Sinalização da Proteína Quinase Ativada por Mitógeno em Linfócitos T Vias de Sinalização Mediadas por Cálcio e Proteína Quinase C em Linfócitos T Ativação de Fatores de Transcrição que Regulam a Expressão Gênica das Células T Modulação da Sinalização da Célula T por Tirosina Fosfatases Proteicas Sinalização de Receptores Coestimuladores nas Células T Alterações Metabólicas durante a Ativação das Células T O COMPLEXO RECEPTOR ANTIGÊNICO DO LINFÓCITO B Estrutura do Receptor Antigênico das Células B Iniciação do Sinal pelo Receptor das Células B Papel do Receptor do Complemento CR2/CD21 como Correceptor das Células B Vias de Sinalização Downstream ao Receptor das Células B ATENUAÇÃO DA SINALIZAÇÃO DOS RECEPTORES IMUNOLÓGICOS Receptores Inibidores das Células Natural Killer, Células B e Células T Degradação Ubiquitina-Dependente de Proteínas Sinalizadoras RECEPTORES DE CITOCINA E SINALIZAÇÃO Classes de Receptores de Citocinas Sinalização por Janus Quinases, Transdutores de Sinal e Ativadores de Transcrição Vias de Ativação do NF-κB RESUMO �� �1���� �������1�� ���1���� ���1�����1���•���� �������1���„�� �1���������� �����������1�� ���1���� �� ������� �̇������1������ ����� �̇� �������1���� �� �� ���� ���� �1�������1������������ �����1�� �����1���������� �������1���¡�������� �����1�����1������������ ���� �1�� ���1�� �� �1�� ���� ���� �� �� ���� ���������1�� ���1���� �� �� �������������1�� ���� ������ ���ï�1������ ���1�� �� ���������� �ð�1���� �1���� ���1���������������1�� �� ������ �������1�����������������1�� �� ������������ ���1���� �1�W� �̂_�]�ð�1������ ���������� �1�����1���� ������������ �����1�� ���1���� �� ������� �̇����� �� �����1���•���� �������1���� �� �� �����ð�1���� ���1���������� �� �������� �1�����1���� ��� �̇����� �����1���1���� �������� ���� �1���1���•���� ���� ���� �� �� ���1���1���������������1�� �������1�� ���1�� ������ ���1���� ������������ ���ï�1�� ���1���������� �����������1�� ���1���� �� ������� �̇����� �������� �������1�� �������1�� ������ �â�� �������1���������� �1�� ���������������������1�� �� ���������1�� �•������ �����1�� �������1�������� ���ð�1�� �� �������� �� �� ���1�� �������� ���1�� ���1���•���� �����1�� �� �ð�1�� �����1������ �1���� �������1�� ���1���� ���� ������ �����‡�¤���1�� ���� ���������� �����������1���� �������„�� ���������1���� �1������ ���à�����������1�� ���1���� � �̇������1�� �����1���� �����1�W�_� �̂V�ï Os receptores de superfície celular atuam em várias funções essenciais, incluindo a indução da sinalização intracelular que leva à ativação celular, à adesão célula-célula ou célula-matriz extracelular, e à internalização de moléculas e células extracelulares.�1�� �1�������� ���� �� �‡�¤���1�� �� ������ �����1�������������,�����1���� �� ������ ���� �����1�¥���1���������1���������� � �̇� ���������1���� �������������� �����������1���� ���1���¤�� ������������ �����1�� �����1���•���� �������1���� �à���1���1���������‡�¤���1�� �����1���������� �������1���1���������� �����������1������ ����� �̇� �������ï�1�� �� �������������ð�1�� �����1�� �¤���1������ �����1�����1���������� �����������1�� ���1������ �������£���‡�¤���ð�1�������⁄ �1�������������£���� �����1�� �� �� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ï�1�� �1������ �������£���‡�¤���1���� ���������� ���1�� �����1�����������1���������� ���������� ������ �������� ���� �����1���� �����������1�� �� ���1���������1�����������à���������1���� �����������ð�1���� ���� �� ���1���1�� �����‡�¤�� ���������� �������� �⁄ ���������1�� ���1���������� �������1���� �1�� ���1�� ��������� �̇� �����1���� ���1���� �������������� �1������ �1���1���������� ������ �� ���� ���1�������1�� ���� ���� ������ ���1���� �£���� ������������ ���� �����ï�1���������1������ �1���������� �„�� �������1���������1�¥�1�����������‡�¤�� ���� �1�������� �����������‡�¤���1�� �� �����������1�� ���1���������������1�� ���1�������� ���������‡�¤���1���� ���1�������¤���1���������� �������1�� ���� ���•���� �������1���� �1������ ���� �����ð�1�������� ���� ���1�� ���1�� �� ���1���������1�� �� �����������1���� ���� �� ���1�����1���������������1�� �� �������� ���������‡�¤���1�������� ������������ �1�������������‡�ä�����1�� ���1���¡�� ���������¤���1���„�� �������1�ß�������ï�1�]�ï�W�ü�ï�1�� ������ �� ���� ���������1�� ���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����1���������� �� ������ �1���1�� ������������ ���� ���1�������� �������1���� �1������������ �1�� ���¡���������������1�� ���1�����ƒ�� �� �������1�� ���1���������� �������� ���1������ �1�� ���� �� �� �� ���1�������������‡�¤���1�� ���1���¡�� ���������¤�� ���„�� �������ï�1�� �1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����1�� ���� ���1�������� ���������1���� �1�� ������������ �������1������ �������� �„�� �������� �� �������1���1���•���� �����ð�1���� ������ ���� �� ���1���1������ �������‡�¤���1�� ���1�� ���������1���� �� �‡�ä�����ð�1���1���� �� �� �‡�¤���1�� �� �� ������������ �������‡�¤���ð�1���1������ �� ������ �������� ���� �����1������ �1�� �� ���1������ �� �������� �1������ ����� �̇� �����ð�1�� �� ���������‡�¤���1������ �������1���1�� ���������1�������� �������ð�1���1���� ���������‡�¤���1�� ���1�������� �����������1�� ���������������������������1���1�� �� �������������� ���� �����ð�1���1���1���� �� �� �‡�¤���1�� ���1�������������1�� ���1�����������1�������� �������1���� �1�� ���1�� ���������1�� ���� ���� ���� ���������ï �)�,�* �8�5�$�������� �$���V�L�Q�D�O�L�]�D�o�m�R���R�U�L�J�L�Q�D�G�D���Q�D���V�X�S�H�U�I�t�F�L�H���F�H�O�X�O�D�U �H�Q�Y�R�O�Y�H���I�D�V�H�V���F�L�W�R�V�y�O�L�F�D�V���H���Q�X�F�O�H�D�U�H�V�� Um receptor genérico que ativa uma tirosina quinase não receptora após sua ligação ao ligante é mostrado. Na fase de sinalização citosólica, a quinase não receptora fosforila um resíduo-chave de tirosina na cauda citoplasmática do receptor e, como resultado, a cauda do receptor contendo fosfotirosina consegue recrutar uma enzima downstream que é ativada quando recrutada. Na fase citosólica, essa enzima downstream ativada modifica de maneira pós-traducional um fator de transcrição específico localizado no citoplasma. Nesse exemplo simplificado, a fase citosólica tem apenas um único evento enzimático, mas na verdade muitas vias de transdução de sinal envolvem múltiplos passos. Na fase nuclear, esse fator de transcrição modificado entra no núcleo e induz a expressão de genes-alvo que têm um sítio de ligação no promotor ou em alguma outra região reguladora que pode se ligar a este fator de transcrição modificado e facilitar a transcrição. �� ���1���������� �����������1���� �������„�� ���������1�� �����1������ ���à�����������1�� �1���1�� �1�������¤���1���� �������1�����1�� �⁄ ���� ���� �����1�� �� ������ �������£���‡�¤���1�� �������1������ ������������ �����1������ �� �������� �����1���1�������¤���1�������� �� ���1�� ���������1�� ���1���������1�� �������� ������ � �̇��� �����ï�1�������� ������������ �����1�� �� ���1�������¤���1�����������1���� �� �����1�� ���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����ð �������� ���� ���1�� �����1�� �� ���1�� �������� �����¤���1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�� ���� ������ ���1�� �����1���������� ���������� ���� �������„�� ���������1�� �������������� � �̇� �����1�������� ������ ���� �����1���� �1������ ���à�����������ï�1�� �� ������ �����1���1�� �������� �����¤�� �����������1�����1���������� �����������1���� �������„�� ���������1�� �����1���•���� �������1�� �1���1�� �ð�1���¡���� ���� �������� �����1���1�� ���� �����1�� �� ���� ���������1���������� �����������ð�1���� ������ ���� �� ���1�����1���� ���� ���� �����1���������������� �����������1���1���� ���������1�������������� ���� ������ ���1���������� �����������1�������������� �� ������ ���������ð�1�����1���� �������1������������������ �1���� �1���� �� ���� ������ �1�� �����������‡�¤���1�� ���1������ ���à�����������1�� �������1���������� �������1���� �������„�� �������ï�1������ ���•�� �1�� �������� ���������� �����1�� �� ���� �����1�� ���1���������� �����������1���� �������� ���������1���� �1���•���� �������1�� �ð�1�� �1���1���������������1�������������1�ß�� � �ü�1�� ������ ������ ������������ �����1 �� ������������ �������1 ���������������������1 �� ���1 ���������� �����������1 �� ���1 �������������� �����1 �� �� �������� ������ �����1�� ���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����1���� ���������� �����1�� �����1�����������1���������� �����������ï ������ ������ ���� �����ð�1�� �������1������ �����������1�����1�� �����������1�� ���1�����������‡�¤���1�� ���1�� �� �1�����������1�� ���1�������� ���������‡�¤�� �� ����������� �̇� �������ð�1���¡���� ���� �������� �����1���1�������1���� ���1���������1�¥�1�����������‡�¤���1�� ���1�� ���,���� �ð�1�� �� �1�����������1�� �� �������� ���������‡�¤���1�������������� �����1������ �����1�� �������1���1���� �� �� ���� ���� ���1���� �������1���� ���� �����1�� �������1�� ���� �� �� ���� ���� ���1���� ���� �������������ï �9�L�V�m�R���* �H�U�D�O���G�D���7�U�D�Q�V�G�X�o�m�R���G�H���6�L�Q�D�O �� ���1���������� �����������1���� ���1���� ���������� �1�����1�������� �����������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���¤���1������������ ���� ���� �� ��������� �̇� �����1���� ���������������1�� ���1�� ���� �������� ���1�� ���������� �������1�� ���1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ð�1���� �� �� ������ ���1�� ���� � �̇� �������1���¡�������������� �����������1���������� �� �������� �1���������� �������1�������ł ���������1���������������� �����1���� ���������� ���� �������1���� ���1�������¤���1���������� �����1�¥�1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������1�� ���1�� �� ���1���•���� �����1�����£���� �� �� ���� �1�¥�1�� ���������£�1���¡�������������� �������ï�1�� �� �������1�������������������1�� ���1���������� �����������ð�1�����1���������� ���������� �� �� ���������������ð�1���¤���1���������������1�� ���1�������� ���������‡�¤���1���� �������������� �����������1������������ �����1�� �����1���������� ������ ������ �����������ł ���������1���� ���1�� ���� ���� �1���������������������1���1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ï A iniciação da sinalização de um receptor da superfície celular pode necessitar do agrupamento ligante-induzido das proteínas do receptor, chamado ligação cruzada, ou pode envolver uma alteração conformacional do receptor induzida pela sua associação ao ligante. �� �� �������1�����1�� �������� ������ �����1�� ���1���� ���������‡�¤���1�� ���1������ �����1������ �������� ���� �����1�������� �������� �1�� �� ���������‡�¤���1�� ���1�� �� ���1�� �������1�������� ���1�������� �•�����������1�� ���1�� �����‡�¤���1�����������à���������1�� ���1���������� ������ ���� ���1�� ������ �������1���� ���������‡�ä�����1������ �1���� ���������1�� �����•���� �������1������ �������£���� ���������ï Um evento inicial comum na transdução de sinal é a adição enzimática de um resíduo de fosfato à cadeia lateral de uma tirosina, serina ou treonina, na porção citosólica de um receptor ou de uma proteína adaptadora.�1�� ���1���� �£���� �����1���� ���1���� ���������� ���� �1������ �� �����1���������������1�� �����1������ ���������1���������������� �� ���1���� ���� ���⁄ ������ �����1���¤���1���� ���� ���� �����1�� ���1�� ��������� �̇� �����1�� �� ���� ���������ï�1�� �� ���������1�� �����1�������� ������ �� ���1���� ���������‡�¤���1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�� �����1������ ���à�����������1�� ���� ���� �� ���� �1�� ���1�� ��������� �̇� �����1���� ���� �������� ���� ���1�������������������� �1������� �̇� �� �����1�� ���1�������������� ���1������ ����� �̇� �������1���1�����������1���� �£���� �����1���¤���ð �� ���������� �����ð�1 ���� ���� ���� �����1 �������������� ���1 �� �� ���� ���������1 �� �����������������ï�1 �� �� ���������1 �� ��������� �̇� ���� ���� ���� ���������1���� ���1�������¤���1���� ������������ �����1�� �����1�� ���������� �������1���������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���¤�� ���������� ���&���������� ���� ���1���� ���� ���������ð�1�����1���� �������1�������������������� �1������� �̇� �� �����1�� ���1���������� ���1���� ���������� ���� ���ï�1 �� ������ �� �����1 ���� �£���� �����1 ������������ �����1 ����� �������������� �1 ���1 ������ �������£���‡�¤���1 �� �� ���������� �����������1�������������������� �1���� �����������������1������ � �̇� ���������1���1���¤���ð�1�� ���������� �����ð�1������ �� �������� �����1������ �� �� �� ���� ���������1������ � �̇� ���������ï�1���������1������ ���1�������������������1�� ���1�������� �����1�� ���1�������������������‡�¤���ð�1�� �⁄ ���������������������1������ ����� �̇� �������1�/ �1���� �£���� �����1���� ���1�� ���� ���� �1������ ���������1������� �̇� �� �����1���������������1�� ���������� �1�� ���� �� �������1���1������ �������£���‡�¤���ï�1�� ���������1���������������������1���„�� �1�� �� �1�� ���� �����1���� �� ���������� �����ð ������������ ���� �����1���� �������� �����ð�1�� ���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����ï �� �1�������������������‡�¤���1�� ���1�� ��������� �̇� �����1�� �¤���1�•�1���1�ł �� �������1�� ���� ���� �����‡�¤���1�� �à���,�,�������� �� �������� ���� ���� ���1������ �����������1���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����ï�1�� �� ���������1���� ���������1�� ���� ���� �����‡�ä�����1�� ���� ���� �������������������1�����1�������� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤���ï�1�� �� �1������ ���1�� ���1�� ���� ���� �����‡�¤���1���� �� �� �������������������� �����1���� ������ �����1�� ���������1������ � �̇��� �����1�•�1���1���� ���‡�¤���1�������������� �����1�� ���1�� �����•���� �������1�� �� �� �������� �������� ���1���� ���1������ �����1�� ���������� �1�� ��������� �̇� �����1�� �������1���1�� ���������� ���‡�¤���1���� ���� ���� �� �������������� ���� �1���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����1���� �1�� �� ���������1���•���� �������ð�1���� ������ ���� �� ���1���� ������ ���à�����������ï�1�� �� ���������1�� ��������� �̇� �����1������ �������£���� ���������1���� �� ���������� �������1���¤���1�� ���� ���� ������ ���� �� �������1���� ���‡�¤���1�� ���1������ � �̇� �������1���� ���1�� ���� ���� �1������ �� �����1���1�������������£�⁄ �,�������1�� �������1�� �� ���1���������¤�� ������ �������������£���� ���1�� ���1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ð�1�� ���1�� ���� ���1���� ���1���������1���� �������������� �1�� �� �������� ���1���� �������� �����1������ �1���� ���������1�� �����•���� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���� ���1������ ���•�� �1���¤�� �� �������������� ���� �����1�� �������1���������1�� ���������� ���� � �̇� �����1�� ���1�� ���� �������� ���ï�1�� ������ �� ���1���������������1�� �� �������� ���������‡�¤���1���¤���1���� �� �������� ������ ���� �����1�� ���� ���� ������ �����1�� �����1���������������‡�¤���ð�1���1�����1������ �� �����1�� �, �������� ���� �������1�� �����1�� ���������� �����1�� ���� ���� �1�������1���������������� �����1���1�� ������������ �����1���1�� �� �1�� ���1�� ���� �� ������ ���1���¡�� ���������¤���1���„�� �������ð�1���1������ ���������‡�¤���1�� ���1�� �� �� �1���1�����1�������� �������1�� ���1���������� ������ ���‡�¤���1�� �� �� �� �� �ï Os receptores celulares estão agrupados em várias categorias com base nos mecanismos de sinalização que utilizam e nas vias bioquímicas intracelulares que ativam�1�ß�������ï�1�]�ï�X�ü�æ � �1�� ������ �� ���1���������� �����������1�� ���������£���� �1�������������� ���1�� �� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������ï�1�� �� ������ �� �����1���������� �������� �⁄ �����������1�� �����1�� �������� ���� ��� �̇� �������1�� ���1���������‡�¤���1�����1���������� ���� �� �����������1���������� �����������1�� �¤���1�� �������� ���� �1������������ ���� ���1����������� �̇��������1���� ����� �̇� ���������ð�1�� ���� �� �� ���1�������������� ���1���� ���� �������1���� �������������� �������1������ �������� ���ð�1������ �� �������� ���1������ ���1�� �� �� �������������� ���1���� ���� �������1�� �¤���1���������� ���������ð�1���� ���1�� �������������� ���1�� ���1�����������‡�¤���1�� �� ���������� �������1�� �������1�������������������‡�¤���1�� ���1�� �������������1������ ����� �̇� �������1�� ���1���������� �������1���� �1���� ���� ���������1�� ��������� �̇� �����1���������������� �����1�����1���������� �������1�ß�������ï�1�]�ï�W�ü�ï�1�� �� ���1������ � �̇������1�� �� ���������� �����������1���� ���� ���� �����1���������� �����������1���� �� �� �����à�����������ð�1�������� �� ���1�� �����1���� ������ ���������� �� �������� �1���� ��� �̇����� �����1���� ���� ���� �����1���� ���������1���������� �� �������� �1�����1�� �����‡�ä�����1���� �� ���1���� ������������ �����ð�1�� ������ �1�������������� ���1���� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������1�� �������1���� �����������1�� ������ �������£���‡�¤���ï�1�� ���•�� �1�� ���1������ � �̇������1�� ���1���������� �����������1���� �� �� �����ð�1�������� �� �� ���������� �����������1�� ���1�������������� �����ð�1�� �������� ������ �����1�� �������1���� ������ �����1�� ���������1������ � �̇��� �����ð �� ���������£���� �1�������������� ���1���� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������ï�1�� ���1���� ������������ �����ð�1���������� ���������� �� ���1���� �����¤���1���������� �����������1�����1������������ ���1���� �� �� ���ð�1������ ���•�� �1������ �������£���� �1�� ���� �� �������1�� ���1�����������‡�¤���1�� ���1�������������� ���1���� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������ï � �1�� ���1�������������� ���1�� �� ���� ���������1���������� �����������1�ß�� �� � ���ð�1�� ���1���� �����„���1receptor tyrosine kinases�ü�1���¤���1�� ��������� �̇� �����1���� ���������������1�� ���1�� ���� �������� ���1���� ���1������������ �� �� �1���� �1�� �������1�� ���� � �̇� �������1�������������� ���1���� ���� �������1���� ����� �̇� �����������1�������������£���� �����1�� �� ������ �� ���1���������� �������� �⁄ ���������1�� �����1���������� �����������ð�1���� ���� �� ���1�����������1�������� ���� ���������‡�ä�����1������ �£���� �����1������ �1���������� �������1���¡�������������� �����������1�� �� ���������������� �������ï�1�� �� ���¡���� �� �����1�� ���1�� �� ���1�� �� � �1�������������� �����1�� �������1���1�������� ���‡�¤���1�� ���1���•���� ������ ������ ���� � �̇� �������1�•�1���1�� ��������� �̇� ���1���,� �����ï�1�� �� ���������1���¡���� �� �������1�� ���1�� �� � ���1���� ������ ���� �1�� ���������� �������1�� ���1���� ���� ������ ���ð�1���1���������� �������1�� ���1�����������1�� ���1�������������� ���� ���� ���� ���� �•���� �������1���1���1���������� �������1�� ���1�����������1�� ���1�������������� ���� �����1�� ������������ ���1�� �� �� �������� ���������ï � �1�� ���1���������� �����������1�� �� ���������������1������ �������� ���� �����1�������¤���1�������������£���� �����1���� �1�� ���������� �� �������1���1�� �ł ���������ð�1���� �� ���1������ ���� �1������ ���1���������������1�� ���1�������� ���������‡�¤���ï�1�� �1���������‡�¤�� �� ���1�� �� �1���������� �����1������ �����������ł �������1�����1������ �1���������� �������1�� �� �����������1�������� �������1�� �� ������ �������� ���� ���1�� ���������1�ł �������� ���1�� ���1���� �� �� �£�����1���1�������� ���������‡�¤���1���� �1������ ������ �����1�� ���¡�� ���������¤���1���„�� �������ï�1�� ���1���������� �����������1�� ������ ���� �������1�� �� ���������������ð�1���������1������ ���1�� ���������� �������1�� ���1���������� ���� ���1�� �1���1���1���������� �������1�� ���1���������������������������� ���ð�1�� ���� ���� ���� �� �� ���� ���������1�������� �������1���� ���1���¤���1�� ������ ���1���1�� �������� ������������ ���� �����1�� ���1������������ �� ���� �� �� ���1�����•�1���1���¡�� ���������¤���1�� ���1������ �����1�� ���1�������������� �����ï � �1�� ���1���������� �����������1�������� ������ �����1�¥�1�� ��������� �̇� ���1� �1�ß� ���� �� ���ð�1�� ���1���� �����„���1G protein-coupled receptors�ü�1���¤���1���������� �����������1���� ���1���� �� �������� ���� �1�����������•�� �� ���1�����������‡�¤���1�� ���1�� ��������� �̇� �����1���������� �������1�� ���1� �� �� �1�ß�� ��������� �̇� �����1� �ü�ï�1���¤�� �� �������� ���� ��� �̇� �������1���� ���1�������������������� �1���1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������1���������1�����£�����1���ð �� �����1���������1�� �����������ð�1���¤���1���� ���� ���� �����1�� �� ���������1�����£�����1�� ���1���������� ���������� �������� ���� ������ ���1���� �1���������� �����������1���������,�������� ���� ���� �������� ���ï�1�� �1�� �� �� ���� �‡�� ������ �������� ���������� �����1���� �� �� �£���� ���1�� �������1���������‡�¤���1�� ���1���������� �����1�� ���������1������ ���1�� �� ���������� �������1�� ������ �������1���1�����������‡�¤���1�� ���1�� �� ���1�� ��������� �̇� ���1� �1�� ������������������ �•�������� ���������������� ���ð�1�� �����1�� �������1�� ���1�����������1�� ���1� �� �� �1���������� ���1�� �������1� �� �� �ï�1�� �1�� ��������� �̇� �� � �1������������ ���1���� ���������1�����1�������� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1����� �������������� �ï�1�� �¡���� �� ������ �� ���������1�������������������1�� ���1���������� �����������1���� ���1���¤���1�������������� �������1�¥�1���� �� �� ���� ���� ���1���1�¥ ���� �� ���� ���‡�¤���1���� ������ ���� �1�����1���������� �����������1�� �������1������ �������������� �����ð �� ������������������ �� ���� �����ð�1�� ���������� ���� ���ð�1���������� ���� �������1�� �Y���1���1�� �[���1�� �� ������ �� ������ ���� �����ð�1�� ���� ��� �̇� �������1�������� �����1������������������ �����ð�1������ �� ���������� ���,�W�,���������������1�� ������ �����1�����1���� ���� ���������� �����1�ß�� ���� � �̇��� �����1�Y�ü�ï�1�� ������������ �������1������ �����1�� ���1�� ��������� �̇� �����1� ���������� �����1�¥�1� �� �� �� ���1�� ���������� �������1�� ���� ���� �1�������������1���� �1���� ���������1�� ������������ ������ �����������������1����� �������������� �ï�1�� �� �����1���� �£���� �����1�� ������ ������ �������1���� ���1������������ �1���� � �� �� �� ���1���¤���1���1���� ���� �����������1���������������ð�1���� ���1������ �����������1���1�� �� �� �1�� ���1�� �����•���� ���� ���������������1�� �� �� ���ð�1������ ���£�1�� ���1�������������1�� �� �� �������������1�������� �����������1�������� �����������ð�1���1�� ���������������� �������1�� �ð�1���� ���1������ ���•�� �1�� �������� ������ �������1�� �ł �������� �������1������ �������ð�1������ �� �� �������� ������ ���1���� ������ �����ï � �1�� �� ���������1���������������1�� ���1���������� �����������1���„�� �1������ ���1������ �� �������� �����1�� �������1���� �� �������ƒ�� ������ �� ���1�� �������� ������������ ���� �����1���� ���������� �⁄ �������1���1���� �1�������������1���������� �����1�� ���� �� �������ð�1�� ���� �����1���� �� �‡�ä�����1�� ���1������������ ���1���� �� �� ���1������ ���‡�������� �1���1���� ���������1�� ������ ���������� ������ ���� �����ï�1�� ���1���������� �����������1�� �����������������1�� ���1������ � �̇������1�� �������� �1�������¤�� ���� ������������ �����1�� ���1�� �������� ������������ ���� �����1�� ���1�� �� ���1�������� �� ���1������������ ���� ���1�� �� ������ �•���������ï�1�� �1���������������‡�¤���1�� ���1���������� �������1������ ����� �̇� �������1�������1���������� �����������1�� �������� ������ � �̇������1���������1�¥�1���������������� �1�� ������������� �̇��������1�� ���1���������� �������1���1�¥�1�������� �����������‡�¤�� �� �� �����������1�� ���1�� ���� � �̇� �����1���������� �������� �⁄ ���������1������������ ���1�ß�� �������� �1���� �������������� �������ü�ð�1�� ���� �����1���� �� �������� ���1������ ���1�� �� �1������ �� ���� ���� �����1�� ���1�� �� �1������ �� �����¡���1�� �� �������� ���������‡�¤���ï�1�� ���1�� ��������� �̇� �����1�� �������� �1������ ���������� ���� �1�� �������1���1�� ���������� ���� ���‡�¤�� �� ���1�� ���������� ���1�������� �������1�� �� ������ �����1���1�� �������� ������������ ���� �����1�� ���1������ ���à���������� �ß�� ���� � �̇��� �����1� �̂ü�1���1������ ���•�� �1�� ���� ���� �1���� �� �� ���� ���������1���1�����������‡�¤���1�� ���1������ ���à���������� �� ���� �� �������ï�1�� �� �1������ �� ���1�� ���1���������� �������1�� ���� ���� ���� ���� �����1�� ��������� �̇� �����1�� �� ���1�� ���� �� ���� �� �� ���� ���������1���1������ ������ �����������ï�1�ß�� ���1�� ���� �����1�� ���1�� �� ���������1�� ��������� �̇� ���� ���� ������������ �����1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���¤���1���������� ���� ������ ���� �����1������������ �����1���� �1������ �� ���������1���������� �1�� ���������������������1���1�� �¤���1������ �������� �1���� �����1���� �� �‡�ä�����ð�1�� �����1�������� �� ���������� �����1�����1���������������‡�ä�����1������ �� �� ���� �����1���������������1���1�� �¤���1���������������� �����1������ �� �� ���� �����1������ �� �����������ï�ü�1�� �1������ �������£���‡�¤���1�����������•���1�� ���1���������� ���������� �������� ���� ���� �������� ���1�� �������1�����������1�� ��������� �̇� �����1�� ���� ���1���� �� ���� �������1�����1�� � �̇��������1�� �� �� �,���������� ���� ���ð�1���1���� �����1���� �������1�� ���1�� �ł ���������1���1�����������1���������������1�� ���1�������� ���������‡�¤���1���� �� ������ ���������� ���� �1�� �������1���1�� �������� ������������ ���� �����1�� �����1���•���� �������1�� �1���1�� �ð�1������ �� �� �������� ������ ���1�� ���1�� ���� � �̇��� �����1� �̂ï�1�� �⁄ ���������1���� ���������1���������� �����������1���1���������1�� �� ������ �������£���‡�¤���1�� ���������������������1���� ������������ ���� �����1���� �1�� ���� �� �����‡�ä�����1�� ���1���•���� �������1�� �¤�� ���� �� �� �����1�������¤���1�����������1������ �� ���1�������� �� ���� �����1�� ���1������ �����¡�����1�� ���1�����������������1�� ���� ������ ���à�����������ï�1�� �¤���1������ ���������� �����1�� �����������������1�� ���������� ���� ���� ���� �����1������ �����1���������� ���������1�� ���������1������ � �̇��� ���� �)�,�* �8�5�$�������� �3�U�L�Q�F�L�S�D�L�V���F�D�W�H�J�R�U�L�D�V���G�H���U�H�F�H�S�W�R�U�H�V���G�H���V�L�Q�D�O�L�]�D�o�m�R �Q�R���V�L�V�W�H�P�D���L�P�X�Q�H�� Aqui estão representados um receptor que usa uma tirosina quinase não receptora, uma tirosina quinase receptora, um receptor nuclear que se liga ao seu ligante e pode então influenciar a transcrição, um receptor transmembrana de sete alças acoplado à proteína G (GPCR) e Notch, que reconhece um ligante numa célula distinta e é clivado, produzindo um fragmento intracelular (IC Notch) que pode entrar no núcleo e influenciar a transcrição de genes-alvo específicos. GPCR, receptor acoplado à proteína G; AMPc, AMP cíclico. �3�U�R�W�H�t�Q�D�V���H���$�G�D�S�W�D�G�R�U�H�V���G�H���6�L�Q�D�O�L�]�D�o�m�R���0�R�G�X�O�D�U As moléculas de sinalização são muitas vezes compostas por módulos distintos, cada qual com uma função específica de ligação ou catálise.�1�� ������ �����������1�� ���1�� �����•���� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�� ���� �� �������1������ �1������ ���1������ ���������� ���1�� ������ �������� �� ���1�� �����1�������������� ���1���� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������ï�1�� �1�� ���� �à���������1�������� �������1�� �� �� ��������� �̇� ���1�� ���1�������� ���������� ���‡�¤���1�� ���1��� �̇��� ���1�� ���1������������ ���1�� ���1�� ���� ���ð�1���� ���� ���� ���1���,�������ð�1�• ���1�� �������à������ ���1�� ���1�� �� ���1������ � �̇������1���� �� �� ���������������� ���� �����1���� �� ���������� �����1�� ���1�������������� �� ���� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������1������ �� �������� ���1������ ���1�� �� ���� ���������1�� ���1������ � �̇������1�� �����ï�1�� �1���,������ ������ ���•�� �1�� ���������������1�� ���� � �̇� �������1�� ���������� �������ð�1�� �������1�� �����1���� �������1���� ���� ���� �����1�� ���� � �̇� ������ �� �����1�� ���� �������������1�X�1�ß��� �X�ü�1���1�� �����1�� ���� �������������1�Y�1�ß��� �Y�ü�ð�1���� ���1�� ���� �������� �1���1���������‡�¤���1�� ���� ���������1�� ��������� �̇� �����1�� ���1������ �������£���‡�¤���ï�1�� �1���,�������1������ ���•�� �1������ ���•�� �1�� �� �1�� ���� � �̇� ���� �������������� ���1���� ���� �������1����������� �̇��������1���1�� �� �1�� ���� � �̇� �����1������ � �̇� �������1�� �,�������� ���� �����1���� ���������� �����1���� �� �����������������1���1���� ���‡�¤���1�������������� �����1�� ���1�� �� ���1�� �����•���� �����1�� ���1�⁄ ������ ���1�� ����� �̇����������1�¥�1�� ��������� �̇� ���ï �� �1�� �����������������1���� �¡���������1���1�� �������������� ���� ���� �����1�� �����1���� ���� ���������1�� ���1������ � �̇������1�������1�� �������1�� �� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ï�1�� ���1���������� ���� �������1�� ���� �� �����������1�� �����1���� ���� ���������1�� ���1������ � �̇����� �������ð�1���������� �1������ ���1�� ���1�� �� �����1���� ���������1������ � �̇��������1�� ���1�������������� ���1���� ���� ���������1�� �������� ������ ���� �� ������������������ ���� �����1���� ���1���¤���1���� �� ���������� �������1�� �������1���1������������ ���1���� �� �� ���ð�1�������¤�� ������ ���������� ������ �����1�� ���1�������� �����1�]�ï�Y�ï �)�,�* �8�5�$�������� �( �V�W�U�X�W�X�U�D���P�R�G�X�O�D�U���G�H���W�L�U�R�V�L�Q�D���T�X�L�Q�D�V�H�V���T�X�H �L�Q�I�O�X�H�Q�F�L�D�P���D���D�W�L�Y�D�o�m�R���G�H���O�L�Q�I�y�F�L�W�R�V�� Os módulos incluem domínios SH2 que se ligam a polipeptídeos específicos contendo fosfotirosina, domínios SH3 que reconhecem trechos polipeptídicos ricos em prolina, domínios PH que reconhecem PIP3 ou outros lipídeos derivados de fosfatidilinositol, e domínios de homologia Tec encontrados em tirosina quinases da família Tec. As famílias de tirosina quinases representadas são as quinases da família Src, que incluem c-Src, Lyn, Fyn e Lck; as quinases da família Syk, que incluem a Syk e ZAP-70; e as quinases da família Tec, que incluem Tec, Btk e Itk. PH, homologia a plecstrina; SH, Src homologia. �� ���1�� ���� � �̇� �������1��� �X�1���¤���1������ �� �����������1�� �����1�����������1�� ���1�W�V�V�1���� ���� ���⁄ ������ �����1�� ���������� ���� ���� �1�� �� ���1������ �������� ���‡�¤���1�� ������������ �������1���1�����1���������� �1���1�� ���� ��� �̇� �������1������ ������ �� �� ������������������������ ���1���� �1�������������1�� ��������� �̇� �����ï�1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�� ���1���������� �������1���� �������„�� �������ð�1���� ���� ���� ���������1�� ���1������ � �̇������1�������1�������������������� �1������� �̇� �� �����1�� ���1�������������� ���1�� ���������� �������1���� �� �������������1�� ������������ �����������1�� �����1������ �� �����1���������� �������� �⁄ �����������1�� ���1�� ��������� �̇� �����1���� ���1�����£���� �� ���������1�� ���1������ �� �����¡���1���������� �������1�ß�� ���������������1���� ������ �����ü�ï�1�� ���������1�� �������������1�� �� ������������������������ ���1�� ���1������ �� �����¡���1���������� �������1���� �������„�� �������1���� ���¤���1���� �� �������� ���� �1������ ���1��� �̇������� �� ���1���������‡�¤���1�� �������1�����1�� ���� � �̇� �������1��� �X�1�� ���������� �������1���� �1�������������� ���1���� ���� ���������1�� ���1������ � �̇����� ���¢���ð�1���������1������ ���1���¢���1���1�� �� �� �,�]�V�1�ß�������ï�1�]�ï�Y�ü�ï�1�� �1���������� ������ ���� �����1�� ���1�� �� ���1���� ���� �������1�� �� ������ � �̇������1�� ���1���¢���1�� �������1�� �� �1���������� �������1���� �������„�� �������1�� �����1�� �������1�� ���1���� ���������‡�¤�� ������ ����� �̇� �����1�� ���1�� �� �1�� ���� � �̇� �����1������������������������ ���1�� ���1��� �X�1�•�1�� �� �1�� ���������1���������� ���������1�� �� �����������‡�¤���1�� ���1������ ���à���������1���� �� �� �£���� ���1�� �������1���� ��� �̇����� ���ï�1�� ���1�� ���� � �̇� �������1��� �Y�1������ ���•�� ���„�� �1�����������1�� ���1�W�V�V�1���� ���� ���⁄ ������ �����1�� ���1������ �� ������ ���� �����1���1���� �¡���������� �1���1�� ���� �����‡�¤���1�� �� ���� ���������‡�ä�����1�� ��������� �̇� ���,�� ��������� �̇� ���1�� �������1���������‡�¤���1�� ���1���������� �����1�����������1���� �1�� ���������� ���ð�1�� ���� �� �¤���1�������������������� �����ð�1���� �1�������������1�� ��������� �̇� �����ï�1�� �� �������1������ ���1�� ���1�� ���� � �̇� �����1�� ���� �� �������ð ���� ���� ���� ���1�� ���� � �̇� �����1�� ���1�� ���� �������������1���1�� ���������������� ���1�ß�� � �ü�ð�1�� ���� ���1���������� �� �������� ���������������� � �̇� �������1������ ����� �̇� �������ï�1�� ���1�� ���� � �̇� �������1�� � �1���� �1�� ���������������1�� �����•���� ������ ������ �������£���� ���������ð�1���� ������ ���� �� ���1���1�������������� ���1���� ���� �������1�� �����1�� ���1������ � �̇������1�� �� �� �ð�1���������� �� �������� ���1���������������� �������� �������������1���������������������1�ß�� ���� �Y�ü�ð�1�� �� ���1�� �����‡�¤���1������ � �̇� �������1�� ���������� �����1�� �� ������ ���� ���1���� �������� ���1�� ���1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ï �� ���1�� ��������� �̇� �����1���� ���� ������ ���������1������ ���� �1������ ���1�����¡�����1�� ���������� �����������1�� �� ���1���������� �� ���������� ���� �����1�� ������������ �������1���� �£���� �����1���1�� ������ �������� �1���1�� ���� ���������� �1�� ���1������ �� �����¡���� �� ���1�� �����•���� �������1������ �������£���� ���������ï�1�� ���1���� ���� ������ ���������1�� ���� ���� �1�������1�� ��������� �̇� �����1���� �������������� �� ���1�� ���� �������� ���ð�1���������1������ ���1�� �� �� �1�ß�� ���1���� �����„���1�������������1�������1�������1���������������������1�����1�� �1�����������ü �ß�������ï�1�]�ï�Z�ü�ð�1���� �1�� ���� ���� �1�������1�� ��������� �̇� �����1�����������à�����������ð�1���������1������ ���1�� �� �� � �1�ß�� ���1���� �����„���ð�1�� ���������1�������������ü�ð�1���� �� �,�]�\�1�ß�� ���1���� �����„���ð�1��� �X�1������ �������,���������������������1�������������1���������������1�����1�]�\�1���� �ü�ð ���1� �� �� ���1�ß�� ���1���� �����„���ð�1� �����,�X�,���������������1���������������1���������������1����� �������������� �1�����1�������ü�ï�1�� �� ���� ���� ������ �����1��� �̇� �������1�� �������1������ �������1�������� �� ���1�� ���� � �̇� �������1������ ����� �̇� �������1���� ���1�� ���� �������� �1���� ���� ���������‡�ä�����1�� ��������� �̇� ���,�� ��������� �̇� ���ð�1���������1������ ���1�����1�� ���� � �̇� �������1��� �X�1���1��� �Y�ð�1�� ���� ������ ���� ���������1 �ß���¡���������� �1 �� �� �������1 �� �������1 ������ �����1 �� ���1 �� ���� � �̇� �������1 �� ���� �� �����������1 �� �¤�� �� ���� �������� ���� �����1������ ���ü�ï�1�� ���1���� ���� ������ ���������1���������� ���� ������ ���� �����1������ ���„�� �1�������� �� �� ���������� �����1�����������1���� �1�� ���������� ���1���� ���1�� ���� ���� �1�����1�����������1���1���� ���������1�� ��������� �̇� �����1������ ������ �� ���1���� �� ���� � �̇� �������1��� �Y�1���1�� ������ ������ ���� �����1������ ���•�� �1������ ���„�� �1������� �̇� �� �����1�� ���1�������������� ���1���� �� �� ���� ���� �1�������1�������������������� �����1�� ���������1�������������� ���1���� ���� ���������1���1���� �� �������� ���� �1������ ���1��� �̇��������1�� �� ���� �������������� �1�� �������1���� ���������1�� �����•���� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤���ï�1�� ���1������� �̇� �� �����1�� �� ���� ���� ���⁄ ������ �����1���� ���1�������¤���1�� ���à�¡���� �����1���1�� �� �1�� �����������1�� ���1�������������� ���1�������������������� �� �� ���������� ���� ���� �1���� �������1�� ���� � �̇� �������1��� �X�1������ ����� �̇� �������1�� ���� ���� �1�����1�����������1���1���������1��� �̇������ï �� �����1���¡���� �� �����ð�1�� �� ���1�������������� ���1���� ���� �������1�� ���� ���1���������������������1�� �� �1�� �����������1�� �¡�¡�� �1�ß���� �� �� �� �1������ ���������� �����1�������������� ���ð�1�� �1������ ���������� �����1�� ���������� ���� ���1���1�¡�1�������������,�����1���1���� �������� ���� ���� ���� ���⁄ ������ ���ü�1���� �1�� �� ���1�� ��������� �̇� ���1���� ���� ������ �������ð�1���1���������1�� ������ ���������⁄ �1���1���������‡�¤���1�� �� �� �� �1�� ���� � �̇� �����1��� �X�1�¥�1���� ���� �������1������ � �̇� �������1���������������� �������� �������������,�Y�,���� ���� �������1�ß�� ���Y�, ���� ���� �������ü�ï�1�� �� �1���������� ���1���������1���� �1�� ���������� ���1�� ���1�� ������ ���1�� ��������� �̇� ���1���� ���� ������ �������1�� ���� �� �����1�����������1���1�� �� �1�� ���� � �̇� �����1��� �Y�1���� �1�� �� ���1�������������� ���1���� ���� �������1�� ���������� �����ï�1�� �������� �ð�1�� �������������������‡�¤���1�� ���1�������������� ���1�� ���1���� ���� ������ �����1�� ���� ���1�������� ���������1���� �1�� �� ���1�������������� �� ���� ���� �������1���1���1�� ���Y�,���� ���� �������1������ �� ���1���������� ������ �����1�� �� ���1�� ���à�¡���� ���1�� ���1���� �������ð�1������ �� �� ������ ���1������ �������� �„�� �������1���1�������������������‡�¤���1���1�����������‡�¤���1�� ���1�� ���Y�,���� ���� �������ï�1�� �1�������� ���� �� �‡�¤�� �� ���1������ �����1�� ���� ���ð�1�� ���������� �����ð�1�������1�������� �������£���� ���1������ ���1�� �� ���1������ �•�������1�� ���1�������� �â�� ���� �� �� �����1������ �����1�����������������ï�1�� �� �1������ �����1���� �����������1�ß�������������������‡�¤���1�� ���1�������������� ���ð�1�� �����1���¡���� �� �����ü �������� �������1���� �1�� ��������� �̇� �����1������ �� ���1���� �����¡���� ���� �����1�� �� �����1�� �����1���� ���������1�� �������1�������������1�����¡���� ���� �� �������� �����1�ß���� ���� ������ ���������ü�ð�1�������� �������� �� ���1�� ���1�����������‡�¤���1�� ���1���� �£���� �����1������ ����� �̇� ������ ���� ���ð�1�������� ���� ������ ���� �����ð�1���� �� �� ���� �������� �1���1�������������£���‡�¤���1�� �� �����������1���� �1������������ ���� ���1�� �� ���������������1�� ���1�������� ���������‡�¤���1������ ����� �̇� �������1����� �������������� �ð�1���� �1������ �� ���1���� �� �� �£���� �1���� �������� �������� �������1�������� �����������ð�1���������1������ ���1���1�� �������� �������£���‡�¤���1�� ���1���������� ���ï �)�,�* �8�5�$�������� �$�G�D�S�W�D�G�R�U�H�V���V�H�O�H�F�L�R�Q�D�G�R�V���T�X�H���S�D�U�W�L�F�L�S�D�P���G�D �D�W�L�Y�D�o�m�R���G�H���O�L�Q�I�y�F�L�W�R�V�� À esquerda, LAT, uma proteína integral de membrana que funciona como um adaptador, e dois adaptadores citosólicos, GADS e SLP- 76, são mostrados em uma célula T não ativada. À direita, após a ativação da célula T, LAT é fosforilada em sua tirosina e recruta a PLCγ (a qual se liga simultaneamente ao fosfolipídeo da membrana fosfatidilinositol trifosfato, ou PIP3) e o adaptador GADS, ambos contendo domínios SH2. Uma sequência de aminoácidos rica em prolina na SLP-76 associa-se a um domínio SH3 de GADS, e a SLP-76 com suas tirosinas fosforiladas recruta a Vav. LAT, do inglês linker for the activation of T cells; PH, homologia a plecstrina; SH, Src homologia. �3�R�O�L�P�H�U�L�]�D�o�m�R���H���6�L�Q�D�O�L�]�D�o�m�R���G�R���7�L�S�R���3�U�t�R�Q �� �� ���1�������� ���1�� �¤���1�� ���� �����1�� ���1�� ������ �������‡�¤���1�� ���1������ �����1�� ���1������������ ���1���� �� �� ���1������ �� �������������������1������ �1���������1�� ���1������ �� �������� ���� �����1�����������1�� ������ �‡�����1�� ���� ������ �������� ���������������� ������ ������ �����1�� �����1�� ��� �̇��� ���ð�1���� ���1���¤���1�� ��������� �̇� �����1���� ������ �������1������ ���£�����1�� ���1�� ������ �������� �������������‡�ä�����1������ �������� ���������� �������1���1���� ���������1�� �����•���� �������1�� ���1�� ������ ���1�� ��������� �̇� ���ï�1�� �� �� ��������� �̇� �����1�� ��� �̇��� �1���¡���������� �1���� �1�� �� ���1������ �������� ���‡�¤���1�� ���1�� �,�� �•���������1�������ł �������1���� �� ���� ���¤���1�����1�� ���������1���������� ������ ���� �����1�������� ���� �� ���1�������������� �����1�����������1���� �1�� �,�������� ���ï�1�� �������� �������������� �����1������������������ �1���1�������������‡�¤���1������ �������� ���������� �����1�� ���1���� ���������1�� �����•���� �������1������ �1�� ������ �������� ���‡�¤���1������������ �����1�� ���1�� �,�� �•���������1�������ł �������1�� ���1������ �� ���� �����‡�¤���1�� �,�������� ���ï�1�� ������ �� �������� ������ ���1 ���� ������������ �����1 �� ���1 �� �� ���1 �� ��������� �̇� ���1 �������ł �������1 ������ �� �� ������ �������� ���������� ������ ���� �����1�������������� ���1���� �1�� �� ���1�� �������1���� ������ ������ �����⁄ �������1���� ���1�����������������1�� �������������‡�¤���1������ �������� ���������� �����1���1���1���������� ������ ���� �����1�� ���1�� �������1�� �����•���� �������1�������ł ���������1�� �� �� ��������� �̇� ���1������������ �����1�•�1�� ������ ���1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�� ���1���� �� �� ���� ���� ���1���� �������ï�1�� ������ ���¡���� �� �������1���¤���1���1�� ��������� �̇� ���1�� ���� �1�� �����1���� �� ���� ���������� �����1�� �� �� �� �Y�ð�1���1���1�� �� �� ���1�� ���1������ �� ���1�� ��� �,���1�ß�� ���� � �̇��� �����1�Z�ü�ò�1���� �������ð�1�� ���� �1���1�� �� �� ���ð�1������ ���� �1������ ���1�� ��� �̇��� ���1�����⁄ �������������ï �� �1�������� ���‡�¤���1�� ���1�� ���������1�� ���� �1�� �������������� ���1���1�������� ���‡�¤���1�� ���1���� �� ���� ���������� ���1�� �� �� �� �Y�1�� �� ������ �� �‡�¤���1�� ���1���� �,�W�ð�1���� ���� ���� �����1���1�������� ���‡�¤���1�� ���1�� �������1�� �� �� ���1���� �à���1���1���������‡�¤���1�� �� �� ���� �� �� �1�¥�1�� ��� �,���1�� �������������� ���1���1�� ������ �� �‡�¤���1�� ���1���� ���������������� �1�� ���1������ ���1���1���� �1�������� �������� �������1�⁄ ������ �����1�� �� ���������������1�������������ï �)�D�P�t�O�L�D���G�R�V���5�H�F�H�S�W�R�U�H�V���,�P�X�Q�R�O�y�J�L�F�R�V Os receptores imunológicos são uma família única de complexos receptores, tipicamente composta de proteínas integrais de membrana da superfamília de imunoglobulinas (Ig) que estão envolvidos no reconhecimento do ligante, associado a outras proteínas transmembrana de sinalização que possuem motivos únicos contendo tirosina em suas caudas citoplasmáticas.�1 �� �� ���� ���� �����1 �����1 ������ �� ���� ���� �������1 �� ���1 ������ �������£���‡�¤�� ������������ ���� �����1 ���¤���1 �� ��������� �̇� �����1 ������ �������� �����1 �� ������ ���������1 ���� ������������ �����1 �� �� ���������� �� �������� ���� �����1�� ���1���������� �����ð�1���� �1�������� �� ���1�� ���� ���������1�� ���1������ � �̇������ð�1���1���������� �������1�• ������ ���������� � �̇� ���1�� �����1�� �� ���1�ł �� �������1������ �������1�� ���1���� �����1���1�� ���� � �̇� �����1���¡�������������� �������1�������⁄ ���� ������������ ���1�� ���1���������� �� �������� ���� �����1�� ���1���������� �����1���1���1������ �� ���1���������� �������� �⁄ ���������1������ ���•�� ������� �̇� �� �����1�� ���1�������������� ���1���� ���1������ ���������� ���� �1�� �������1���1������ �������£���‡�¤���ï�1�� ���1�� ��������� �̇� �����1�� �� ������ �������£���‡�¤���1�� ���1������ � �̇������1�� ���1���������� �����������1���� �� �� �����à�����������1�������¤���1���������� ���� ������ ���� ���� �� �������������� ���� �����1�� ���à�¡���� �����1�¥���1�������������� ���1���� ���� ���������1�� �¤���1���������� �����������1�� ���1������ � �̇������1�������ð �����1���� �������1�� �������� ���� �1�ƒ�� �����������1������ � �̇� ���������1�� �,�������� ���� �������ð�1���� ���1�����1�� �¡���� �1�¥�1������ ���� �� ���� �������� ���1�� ���1�� ���� �������� ���1�� �������� �⁄ ���������ï �� ���1 �� �������������1 ���������� �������� �⁄ �����������1 ������ ������ �� ���1 �������������� ���1 �� �����1 �� ��������� �̇� �����1 �� �� ������ �������£���‡�¤���1�� ���1������ � �̇������1�� ���1���������� �����������1���� �� �� �����à�����������1���¤���1������������ ���� �����1�� ���1�� ������ ������ �����1�� ������������ �������ð�1�� �� �1������ �� ���1�� �����������1�� ���1�����������‡�¤���1���1���� �������1�� ���1���� �������‡�¤���ï�1�� ������������ �� ���1�����������‡�¤���1�� ���������� �����1�� ���1�������������� ���1�� ���1���� �� �� �������������� �������1�ß���� �� �� ���ð�1�� ���1���� �����„�� immunoreceptor tyrosine-based activation motifs�ü�1���¤���1���� ������ �������� �����1���� ���������� �����������1���� ������������ �����1�� ���1�����������‡�¤���1�������� �������1���1���„�� �1���1�������� �„�� �������1�� �¡�¡�� �&���ß�¡�ü�\�, � �̂� �¡�¡�� �&���ð�1���� �� ���1�� �1������ ���������� �����1�� �� �1������� �̇� �� ���1�� ���1�������������� ���ð�1�� �1������ ���������� �����1������ ������ ���ð�1�� ������ ���������� �����1������������ ������ ���1���1�¡�1�������������,�����1���1���� �������� �����1���� ���� ���⁄ ������ ���ï�1�� �� �������1���� ������� �̇� �� �����1�� ���1�������������� ���1�� �����1�� �������������1������ �� �1�� ���� ���� �1�������1�������������������� �����1�� ���� ���� ���� ���������1�� ���1������ � �̇������1�������1���� ���� �� ���1�����1���������� �����������1���� �� �� �����à�����������1���¤���1������������ �����ï �� ���1������ �� ���1������ �1�������������� ���1�������������������� ���1���������� ������ �1�� �� ���1�������������� ���1���� ���� �������1�� �� ������ � �̇������1���¢���&�� �� �� �,�]�V�ð�1���1���� �����1������ ���•�� �1�� ���� � �̇� �������1��� �X�1���� �1�������� �„�� �������1���� ���1���� ���������� �1���1������ ���1�� �� �1�� �����1�� �������1�� �������������1�� �¡�¡�� �&���1�������������������� �����1�� ���1������ �� �ï�1�� �1���������‡�¤�� �� �����1���� ���� ���������1���¢���1���� �1�� �� �� �,�]�V�1���1�� �� �1������ �� �1�������������������� ���1�� �������������1�� �� �� �� �� �� ���� �‡���1������ �������� ���������� �����1���� ���1�����������1���1���� ���� �������ð�1���������� �� ���1���1�������� �������1���� ���������� ������ �� ���1������ �������£���‡�¤���1���� ���1�� �������������� ���� �1���1�����������‡�¤���1�� ���1���•���� �������1���� �� �� �����ï�1�� ������ �� �� ���������� �����������1���� �� �� �����à�����������1���� �������� �1�������� �����������1�������� �����������1���1�����1������ ���������1�� �� ������ �������£���‡�¤���1�� �����������1���������� �����������1�� ���� ���� �1�������1�� �� �1�� �����������1������ ������ �� ���1�������������� ���1�� �� �� ���� �����1�� ������������ �����ð�1���� ���1�•�1���� ���� ���� ���1�� ���1�� �����������1�� ���1���� ���� ���‡�¤���1�� ���������� ���1�� �� �������������� ���1�� ���1���� �� �� �������������� �������1�ß���� ���� �ð�1�� ���1���� �����„���ð�1immunoreceptor tyrosine- based inhibitory motif�ü�ð�1���1���� �����1�� �������� ���1���1�������� �„�� �������1�� ���1������ ������ ���� �� �&�� �&���¡�� �¡�¡�� �ð�1���� �� ���1���1�� �1�������������,�����1���1���������� ���ï�1�� ���1���� ���� ���1�������������������� �����1���������� ������ �������������� ���1���������������������1���� �1�����1���������������������1������ � �̇� ���������1�� ���1���� �������������ð�1���� �£���� �����1���� �� ������ �������� �1�����1������� �̇� �� �����1���������������1�� ���1�� �����‡�¤���1������������������������ ���1���� �1�� ���1�� ���������� ���� ���� ���� �����������������1������ � �̇� ���������1���ð�1���������� �ð�1�� ���� �����������£���� �1���1�����������‡�¤���1�� ���1���������� �������1���� �� �� �����à�������� ������ �1���������1�� ���1������ �� �ï Os membros da família de receptores imunológicos incluem os receptores antigênicos de células B e células T, os receptores Fc em células mieloides e mastócitos, e receptores de ativação e de inibição em células NK, células T e células B�1�ß�������ï�1�]�ï�[�ü�ï�1�� ���1���������� �����������1���� �� �� �����à�����������1�� ���1�����������‡�¤�� �� ������ ������ ���� �����1 �������� ���� �1 ������ �� �����¡�����1 ������ �1 �� ��������� �̇� �����1 ������ ������ �� ���1 ������ �� ���� ������������ �����1�� ���1�������� ���� �� �‡�¤���1�� ���1������ �����ï�1�� ���������1�� ��������� �̇� �����1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���� ������ ���� ���1������ �������1���1���1�� ��������� �̇� �����1�� �� �Y�1�� ���1������ �� �����¡���1���������� �������1�� ���1���•���� �����1�� �1�ß�� �� �� �ü�ð�1������ �1�� ������ �1���������������� �����1�������1���������� �����������1���� �������„�� ���������1�� �����1���•���� �������1�� �1���1������ �� ���� ���� �������1�� �� �� ���������������1���������� �����������1�����1���1�� ���1���������� �������1������������ �����1�� � � �X�� �1���� �1���•���� �������1�� � �ß�� ���� � �̇��� �����1�Z�ü�ï�1�� �� ���������1���������� �����������1���� �������� ���������ð�1���� ������ ���� �� ���1�� �� �,�W�1���� �1���•���� �������1�� �ð �� �� �X�X�1���� �1���•���� �������1�� �ð�1������ �� ������ �1���� �1���•���� �������1�� �1���1���� ���������1���•���� �������ð�1���1�����1���������� ���������� ���� �������� ���������1 �� �����1 ���•���� �������1 �� � �ð�1 ������ ���„�� �1 ���� ���� ���1 ���� �1 ������ ���1 �� ���� � �̇� ������ ���������� �������� �⁄ �����������ï �)�,�* �8�5�$�������� �0�H�P�E�U�R�V���V�H�O�H�F�L�R�Q�D�G�R�V���G�D���I�D�P�t�O�L�D���G�H���U�H�F�H�S�W�R�U�H�V �L�P�X�Q�H�V�� Cinco membros selecionados da família de receptores imunes estão representados. Tipicamente, receptores imunes que ativam células do sistema imunológico possuem cadeias polipeptídicas separadas para o reconhecimento e cadeias polipeptídicas associadas que contêm ITAMs citosólicos. Os exemplos mostrados aqui incluem o receptor de células B (BCR), o receptor de células T (TCR), e receptor de alta afinidade para IgE (FcɛRI). Os receptores inibidores no sistema imunológico tipicamente possuem motivos ITIM na porção citosólica da mesma cadeia que usa o seu domínio extracelular para o reconhecimento do ligante. O FcγRIIB é um receptor inibidor encontrado em células B e células mieloides. O PD-1, um receptor inibidor encontrado em células T, também possui uma troca do motivo com base na imunotirosina (ITSM) em sua cauda citoplasmática (não mostrado). �&�D�U�D�F�W�H�U�t�V�W�L�F�D�V���* �H�U�D�L�V���G�D���6�L�Q�D�O�L�]�D�o�m�R���G�R�V���5�H�F�H�S�W�R�U�H�V �$�Q�W�L�J�r�Q�L�F�R�V A sinalização�1�� ��� �� ������������ �1de receptores antigênicos das células T e B é caracterizada por uma sequência semelhante de eventos�ð�1������ ������������ �� ���1�� ���� �������� ���� �������æ � �1�� �1���������‡�¤���1�����1���������� �������1������ �������� ���� �����1���� �����������1���1�������� �� ���� ���� �����1�� �� ���������� �����������1�� �����1���������� �������1�� �� ���������������� �������1���1�������� �������1�� ���1�����������‡�¤���1�� ���1�� �� �� ���� ���� �������1�� ���1������ � �̇������1�������1���������������� ���ï�1�� �1���������‡�¤���1�����1���������� �������1�� ���� �� ������ ���•�� �1���� �� �� �£�����1���1�� ������ ���������� ���� �����1�� ���1������ �� ���1���������� �������� �⁄ ���������1�� ���1�� �� �� ������ �������1�� �������� ���� ��� �̇� �������1���� ���1�����£�1�� ���������1�� ���1���������� �������ï�1�� �1�������� �����1�� �� �� ������ ���������� ���� �����1�ß���� �1�� �� �� ���� �‡���1������ �������� ���������� �����ü�1�� ���� ���1�� ������ ���������1���� �� ������� �̇� �� �����1�� ���1�������������� ���1�� ������������ ���� �����1���������� �� ���� �����1�� ���1�� �� �1�� �����������1������ �� �����������à���������1�����1�������� ���� �1�� ������ ���� � �̇��������1�� �������1���1�������������������‡�¤���1�� �����1�� �� �� ���� ���� �������1�� ���1������ � �̇������1�������ï � �1�� �� ���1���� ���� �������1�� ���1������ � �̇������1�������1������������ ���ð�1�������������������1�������������� �����1�� ������ ���� � �̇������� �� �����1������ �� ���1�� ���1�� ��������� �̇� �����1������ �������£���� ���������1���� ���1�����£���� �1�� ���������1�� �� ������ �� �����¡���1���������� �������ï � �1�� ���1�� �� �����1�������������� �����1�������������������� �����1���� �1�� �� �1�ł �� �������1������ �� �1���¤���1���������� �� �������� ���� �� �����1�� �� ���1�������������� ���1���� ���� �������1�� ���1������ � �̇������1���¢���1���� ���1�� �������� ���1�� ���� � �̇� �������1��� �X ���� �1�������� �„�� �������ð�1������ ���1���� �����1������ ���£�1�� ���1�����������1���1�� �� ���1������������������������ ���1�� �� ������ �� �ï � �1�� �1���������� ������ ���� �����1�� ���1�������������� ���1���� ���� �������1�� ���1������ � �̇������1���¢���1�� �������1���1������ �� �������������������� ���1�������� �������1�� ���1�����������‡�¤���1�� ���������1���� ���� �������1���1���1���� ���������� ���� ���� �������������������‡�¤���1�� ���1�������������� ���1�� ���1�� ��������� �̇� �����1���� ���� ������ ���������1���1���� �£���� �����1���� �� ������������ �1�� ���������� �������1���������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1����� �������������� �1�� ���1���������� ������ ���� �� �� �����à���������ï �� �������1�������� �„�� �������1�� ���1�������� ���������� ���� �������1�•�1�� ���������������1���� �1�� �������1�� ���������� �����1�� �� ������ �����¡�����1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�� ���1���������� �������1�� ���1���•���� �������1�� �1���1���•���� �������1�� �1�ß�� �� �� �ð�1�� ���1���� �����„�� �� �1���������1�����������������ü�ð�1�� �������1���� ������ �����1�� ���������1������ � �̇��� �����ï As alterações na força de sinalização do TCR e do BCR influenciam as respostas de linfócitos durante seu desenvolvimento e ativação�ï�1�� �� �1���� �������� �� ���������������ð�1���1�� ���������� �‡���1�� ���1�� ������������ �������1�� �ł �� ���������1�� ���1�� �����•���� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤�� ������������ �����1���� �� �� �£���� �����1�� �����1���������� �����������1���������� �����1�����1���� ��� �̇����� ���1�•�1���� �������� ���������� ���1�� �� �������� ���1�� ������������ �����1�� ���������1������ ���à�����������ï�1�� �����1���¡���� �� �����ð�1�� �� ������ �����1���1�� �������� ������������ ���� ���� �� �����1������ ���à�����������ð�1���1������ �������£���‡�¤���1�����������1�� ���1���������� �������1���� �������„�� �������1�•�1�� �����������⁄ �������1�� �������1�� �����������������„�� �������1�� ���1�������� �����1���¡�� ������������ �� ���1���������� �����������1���� �� �������� �������1�ß���������‡�¤�� �� ���������������ü�ð�1���� ���� ���� �� ���1���1������ �������£���‡�¤���1�����������1�•�1�� �����������⁄ �������1�� �������1���� �� �� �£�����1���� ���� �������� �� �����1�������� �����1������ �1���������� �����������1���� �������„�� ���������1���� �����������������������1�ß���������‡�¤���1�� ���������������ü�ï A sinalização do receptor antigênico é ajustada e modulada por três mecanismos que são exclusivos a essa classe de receptores�ï � �1Utilização progressiva do ITAM.�1�� �� ���1�� �����1�� ���� �����������1�� ���������1���� �������1���� �� ������������ �������1���� ���� ������ ���� �����1�� ���1����� �̇� ���1�� ���1������ �����1�� ���� ���� �1�������1���������� �����1�� �������� ���������� �����������1���� �������„�� ���������1�•�1���1�������������������‡�¤���1�� ���1�� ������������ �������1�� �ł �� ���������1�� �� �������������� �����1�� �����1������ �� ���1���� �à���1���1������ �� ���‡�¤���1�� ���1���������� �������ï�1�� �1������ �� �����¡�� �� �� �� �1�� �������� ���1���������1������ ���������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���1�� ���£�1������ �� ���ð�1���1�� �� �1�� �ł �� ������ �������������� �����1�� ���1������ �� ���1�� ���� ���1�������1�������������������� ���1�� �������1���������‡�¤���1�� �������1�����������1���� �� ���������� ������ ���1�� ���1���� ��� �̇����� ���1�����1�� �� �� �ï�1�� �1�� �ł �� �������1�� ���1������ �� ���1�������������������� ���� �� ���� ���ð�1������ �������� ���� ������ ���� �����ð�1�� ������ ������������ �����1�� �� ���1���� �������� ���������‡�¤�� �����������à���������1�� ���1���� �� ���� ���� ���1�� ���1���� ��� �̇����� ���1���� ���1�����1���������1�����1�� �� �� �ð�1������ �� ���1���� �� ���1���� �� ���� ���� ���1�� ���1���� ��� �̇����� ���1�� ���� ���ð�1���������� �ð�1���� �� �� ���� ���������1���1�� ������ �����£���1�� �� �������� ���������1�������� �������1���� �1�� ������������ �������1�������⁄ ���������1�� ���1�� ������������ �������‡�¤���1���1�����������‡�¤���ï �� �1�� �� �� �1�� �������� ���1���� ���� �����1�� �������1������ �� ���ð�1�� �����1�� �� ���1�����£�1���� ���1���������1�� �ł �� ������ ���� �� ���� �����1���� ���� �� ���1�� �ł �������� �������1�� �� �� ���1�����1���������� �1������ �£���� ���� ���� �����1�� ���� ��� �̇����� �����1�� �� ���������������� �������ð�1���1�������� �1�� ���1���������‡�ä�����1������ �£���� �����1�����������£���� ���� �� ���������1���� ��� �̇����� �����1�� ���� ���1�� ���������� ���� �����1���1�� �ł �� �������1�� ���1������ �� ���1���� ���1�� ���� ���1������ �� ���������£���� ���1���ð�1���������� �ð�1�����������1�� ������������ �������1�������� �����������1���1���� ��� �̇����� �����1�� �� �� ������������ �������1���� �� ���� ���� ���1���1�������„�� �������ï � �1Aumento da ativação celular por correceptores.�1�� �� �1���������������� �������1�• �� �� ���1�� ��������� �̇� ���1�� ���1������ �������£���‡�¤���1�������� ���� ���� �������� ���1���� �1�� �� �1������ ���à���������1���� �� �� ���� ���1�������������������1���1�����������‡�¤���1�� ���1���������� �������1���� �������„�� �������1�� �������1���������‡�¤�� ������ �� �����ƒ�� �����1�����1�� ������ ���1������ �� �����¡���1���� �������„�� �������1���� ���1�•�1���������� �� �������� ���1�� ���� ���������1���������� �������ï�1�� �1���������������� �������1�������£�1������ ���������1���� �£���� �����1�� ���1������ �������£���‡�¤�� ���������� �����1�¥�1���� ���1������ �� ���1���������� �������� �⁄ ���������1���1�� ���� ���ð�1�� ���������1�� ���� ���ð�1�������������������1�� �������������������‡�¤���1�� ���1������ �� �1���1���1�����������‡�¤���1�� ���1���������� �������1���� �������„�� �������1���� ���� �� ���1�� ���� ��� �̇����� ���1�����1���� �����¡���� ���1�� ���1�����£���� �� ���� �‡���1�� ���1���������� �������1���� �������„�� �������ï�1�� �� ���������������� �����������1���� �1���•���� �������1�� �1���¤���1�����1�� ��������� �̇� �����1�� �� �Z�1���1�� �� � �̂1���� �� �� �������� �������� �1�� �� �����1���� ���� ���� �� �����‡�ä�����1���� �� �������� ������ ���� �����1�� ���������� �������ï�1�� ���������� �������1�� ���1������ �� ������ ���� �����1������ ���1�X�1�ß�� �� �X�&�� �� �X�W�ü�1�•�1���1���������������� �������1���� ���•���� �������1�� �1�ß�� ���� � �̇��� �����1�W�X�ü�ï � �1Modulação da sinalização por receptores de inibição�ï�1�� �������� ���������� �� ���1���� ���� ���‡�¤���1���������� �����������1���� �1���•���� �������1�� �1���� ������ ���� �1�� �� �� �� �,�Z�1���1�� �� �,�W�ð ���� ���� ���� �����1�����1���������� �����������1�� ���1���� �������‡�¤���1���� �� ���������� �������1���� �1���•���� �������1�� �1���¤�� �� �� �X�X�1���1������ �� ������ �ð�1���� �������1���� ���������ï�1�� ���1���� �� �‡�ä�����1�� �����������1���� �������� ���������1���¤�� �� �������� ������ �����1�� �������1���� ������ �����1�� ���������1������ � �̇��� ���� �� �� ���������� ������ ���� �����ð�1�����1������ �������1�� �����1���������� �����������1���� �������„�� ���������1�� ���� ���� �ð�1���� �������� �� �����1���������� �� �����ƒ�� ���������ð�1�������� ���������1������ �1�����1������ �������1�� ���1�� ��������� �̇� �����1���� ���� ���� ���� ���������� �����������1�������������� �� ������ ���������1���� ���1���� ���������� ���� �1������ �� ���1���� �������1�� � �̇������1�� ���1������ ���������� �����1�� ���������������1�� ���1�����������‡�¤���1�� �����1������ ���à�����������ï�1�� ���1���������� �����������1�������������� �� ������ �������� �������� �������� �1�����1���� ���� ���� �����1�����������������1�������������1�������1������ ���à�����������1�ß���1���������� �� �������� ���� �����1�� �� ���� ��� �̇����� ���1�������� �������1���1�� ������ ���������1������ �����ü�1���1���������� ������ �1���� ���1�����1�������� �����������1���� �� �� ���� ���������� �1�������� ���� ���� �����1���������� ���� �����1�� �����1�� �����à������ �����1���� �������������������1���1���� �������ƒ�� ���������1���� �� �� ���� �������£���� �1�� ���������������� ������ �����ð�1�����1���� �������1���¤���1�����1�������� �������1���� ���1���� �� �� �£���� �1���� ������������ �1 �����1 �������������� �� ������ ���������1 �ß���������ï�1 �Z�ï�W� �̂1 ���1 �_�ï�Y�ü�ï�1 �� ���1 ������ �����⁄ �������1 �� ���� ���������������� �����������ð�1�����1���������� �����������1�������������� �� ������ ���������1�� �¤���1�����1���������� �1���1������ �� ���� ���� ������ �� �����1�� ������ �����1���������� �������1���������� �� �������� �����1�� ���������1���������� �����������1���� �������„�� ���������ï�1������ �������1�� �� ����� �̇� ���1����� �������������� �1�� �����1���������� �����������1�������������� �� ������ ���������1���¤���1���� ������������ �����1������ �1���� ������ �������1�� ������������ �����1�� ���1���������� �������1���� �������„�� �������ð�1���1�����������1������ �� �����1�� ���1������ �������1�������� �������� �� �������1���1������ �� ���������1�����������‡�¤���1�� �����1������ ���à�����������ï�1�� �1�� �������à������ ���1�� ���1���������� ������ �������������� �� ������ �����1�•�1���1�� �� �X� �̂1�� �����1���•���� �������1�� �ð�1���1���� �����1�•�1������������ ���1���� ���� �� ���1���������� �� �� ���������1�� �����•���� �������1�������������� �� ������ ���������1�� �]�,�W�1�ß�� �� � �̂V�ü�1���1�� �]�,�X�1�ß�� �� � �̂\�ü�1���¡�� �������������1���� ���•���� �������1���� ���������� ������ ���������1�� ���1���� ��� �̇����� �����1�ß�� �� �� ���ð�1�� ���1���� �����„���ð�1���������������,�������������������� �����������ü�ï �&�R�P�S�O�H�[�R���5�H�F�H�S�W�R�U���H���D���6�L�Q�D�O�L�]�D�o�m�R���G�H �&�p�O�X�O�D�V���7 �� �1�� �� �� �1�������1�� �������������������1�� ���1���� � �̇������1�� �����1���� �����1�W�_� �̂V�ð�1�� �����1�����������1�� ���1�� ������ ���1�•�� ������ ���� �1���� ���1���1���������� ���� �����1�� ���1������ �� �����¡���1�� ������ ������ �����1�� ���1�� �������������� �� ���������������� ���� ���1�ß�� � �� �ð �� ���1���� �����„���ð�1�� ���������1���������������� �������������������¢�1������ �������¡�ü�1������ �1�� ���� ��� �̇� �������1���������� �����ð�1���� ���������� �������1�� ���1���•���� �������1�� �ð�1�������������� �1������ �� ���1�� ���� �� ���� �����1�ß�� ���� � �̇��� �����1�\�ü�ï�1�� ������ �� �������������������1�������������� �1���� �����1���� �à���1���1���������� �������1���� �������„�� �������1�� ���1���•���� �����1�� �1���1�����1������ ���� �� ���1�����1���������� �1�������������������£���� �����ï�1�� ���1�� �•������ �����1�� ���������£���� �����1�� �������1�� �������� �������1���� �� ��������� �̇� �����1�� ���1�� �� �� �1���1�����1������ �����1���� ���1�����1������ ���� ������ �1���������������� �,�����1�� ���1�� ���������� �� �������� �� ���1���� ���1������������ �1������ ������ ���� �������1�¥���1�� ��������� �̇� �����1���1������ �����1�� ���1�����ï�1���������� �����1�����������1���� �� �����1�� �� ���� �1���¤���1������ ������ ���� �������1�������1���� ������������ �����ð�1�� �����1�� �⁄ �1�� ������������ �‡�����1���� �� ���������� ������ ���� �������1�����������1�� �������1������ �����1�� ���1���������� �����������1���� �������„�� ���������1�ß�������������1�]�ï�W�ü�ï �7�D�E�H�O�D�������� �3�U�R�S�U�L�H�G�D�G�H�V���G�R�V���5�H�F�H�S�W�R�U�H�V���$�Q�W�L�J�r�Q�L�F�R�V���G�R�V���/ �L�Q�I�y�F�L�W�R�V�����5�H�F�H�S�W�R�U���G�H���&�p�O�X�O�D�V���7���H �,�P�X�Q�R�J�O�R�E�X�O�L�Q�D�V �� �������� �������1�� ���1�� �•���� �����1�� �ß�� �� �� �ü ���� �� �� ���� ������ �� ������ ���1�ß�����ü �� ���� �� ���� ���� ������ �� ���� ���������1�� �1���1�� �1�ß�������� ���1�� ������ ������ �� �� �1�� ���1�� �� �� �ü �� ���� ���������1�� �������� ���1���1�������� �� �ł �� �������1�� ���1�� ���� � �̇� �������1���� �� �� �1�� ���� � �̇� �����1�� �1���1�� �� �� ���� � �̇� �����1�� �1���� �1������ �� ������ ������ �� ���� �������1�� �������� ���æ�1�� �� �1�� ���� � �̇� ���� �� �ð�1�����„���1���� �1���� ���������1�� ���� � �̇� ������ �� �� ���� �������1���������æ�1�� �� �1�� ���� � �̇� �����1�� �1�� �� �� �1�� ���� � �̇� �����1�� �� �ł �� �������1�� ���1�� �� �� �� ���� ������������ �����1�� ���1���������‡�¤���1���� ���� ��� �̇����� �� ���������1�ß�����„���1���� �1������ ���1������ �������ü ���������1�ß�����„���1���� �1������ ���1������ �������ü �� �����•���� �������1�� ���1������ �������£���‡�¤�� ���������������� ���� �� �� �Y�1���1�� ������ �1���1������ �� ���� ���� ���� ���1�� �������1���� ��� �̇����� ���1�ß� �� �ü �W�V�,�[�,�W�V�,�]�1�� �W�V�,�]�,�W�V�,�W�W�1�� �������������‡�ä�����1�����à���1���1�����������‡�¤���1�������������� �� ������ �� �‡�¤���1�� ���1�������� ���1���������������� �� �� �¤�� ������ �� ���������1�� ���1������������ �� �� �¤�� ������ �� �� �����‡�ä�����1������ �⁄ ���������� �� �¤�� ������ �(�V�W�U�X�W�X�U�D���G�R���5�H�F�H�S�W�R�U���$�Q�W�L�J�r�Q�L�F�R���G�D�V���&�p�O�X�O�D�V���7 O receptor antigênico das células T auxiliares CD4+�1e T citotóxicas CD8+ (CTLs) restritas ao MHC é um heterodímero que consiste em duas cadeias polipeptídicas transmembrana, designadas TCR α e β, covalentemente ligadas uma à outra por uma ponte dissulfeto entre os resíduos de cisteína extracelulares�1�ß�������ï�1�]�ï�\�ü�ï�1�� ���1���•���� �������1�� �1���� ���1���¡�� ������������ �1���������1�������� ���1�� ���1�� �� �� ���¤���1���� ���� ���� �����1�� ���1���•���� �������1�� �1�� �� �ï�1�� �� �1������ ���1�� ���� �����1������ �� �� �1�� ���1�� �� �� �1�•�1������ �� �������� �� �����1������ ���������1�� �1���1���1�� ���1�� �� �� �1���1�����1���•���� �������1�� �����1���� �������1���¤���1���¡�� �������������1���¤�� ���� ���� ���� �����1���•���� �������1�� �1�� ���ï�1�� ���� ���1������ �������1�� ���1�� �� �� �1�� �1���1�� �1������ �����������1���� �1�� �� �1�� ���� � �̇� ���� �� �,�������� ���� �����1���������⁄ �������1�ß�� �ü�1�� ���1������ ���1�����ð�1�� �� �1�� ���� � �̇� �����1������ �������� �����1�ß�� �ü�1�� ���1������ ���1�����ð �� �� ���1���������¤���1�� ���� �������à���������1�������� ���� ���� �������� ���1���1�� �� ���1���� �������1���������¤���1���������� �������� �⁄ ���������ï �� �������� �ð�1���1�� �����‡�¤���1���¡�������������� �������1�� ���1�� ������������ � �̇� �������1�� �� �� �1�� �� �1�•�1���������� ���� �������� ���� ���� ������ ������ ���� �����1�����1���������� ���� �����1�� ���1���������‡�¤���1�����1���� ��� �̇����� ���1�ß�������ü�1�� ���1�� �� ���1�� �����•���� �����1�� �� �����ð�1���1���� �����1�•�1������ �� ���������1�� �����1���������ä�����1�� �1���1�� �1�� ���1�� �� ���1������ �������1���������ð�1���1�� �����1�� �� �� ���������¤���1�� �1���1���1�� ������ ���������1���������¤���1�� �1�� ���1�� �� ���1������ �������1�� �������� ���1�ß�� ���� � �̇��� �����1�[�ü�ï �)�,�* �8�5�$�������� �( �V�W�U�X�W�X�U�D���G�R���U�H�F�H�S�W�R�U���G�D���F�p�O�X�O�D���7�� O diagrama esquemático do TCR αβ (esquerda) mostra os domínios de um TCR típico, específico para um complexo peptídeo- MHC. A porção de ligação ao antígeno do TCR é formada pelos domínios Vβ e Vα. O diagrama de fita (direita) mostra a estrutura da porção extracelular de um TCR conforme revelado por cristalografia de raios X. As alças dos segmentos hipervariáveis que formam o sítio de ligação peptídeo-MHC estão no topo. (Modificado de Bjorkman PJ: MHC restriction in three dimensions: a view of T cell receptor/ligand interactions, Cell 89:167–170, 1997. Copyright Cell Press.) �� ���1���������ä�����1�� �1�� �����1������ ���������1�� ���1�� �� �� �1�� �1���1�� �1������ ���„�� �1���������� �����1���� ���������1�� �� ���� ���� ���⁄ ������ �����1�� �����1���� �������1���1�������������������� ���� ���1���� �������1�� ������������ �������1�� �� �� ���1�������⁄ ������ ������ �������� ���ð�1�������� ���� �� ���1�����1���������ä�����1�� ���� �������������⁄ ���������1���� �1���������ä�����1�� ���������� ���� ���� ������ �� ���1������ �� ������ ���� ������������ ���� ���1�ß�� �� �� ���ð�1�� ���1���� �����„���ð�1������ �������� ���������������¢�,������������ ���������� ���������������ü�ï�1���� �� �������ð�1�����„���1�� �� �� ���1�� ���1������ �������1�� �1���1�����„���1���������ä�����1������ �������������1�� ���1������ �������1�� �������� ���� �1���1�� �����‡�¤���1�� ���1�� �� �� �1���� ���1���������� �� �������1������ �������� ������ ���� �����1�����1������ �� �����¡���� �� ���� ��� �̇� �����,�� � �� �1�ß�������ï�1�]�ï�]�ü�ï�1�� �1�� ���� � �̇� �����1�� �1�� ���1������ �������1�� �1������ ���•�� �1�� �� ���1���� �������� ���������¤���1�� ���� �������������⁄ �������1���� ���1�� �¤���1�� �������������� ���1�� ���1���������� �� �������� ���� �����1���� �������„�� �������ò�1���� �� ���� �� �‡�¤���1�� �¤���1�������⁄ �1�����������ï�1�� ���� ���1������ �������1�� ���1�� �� �� �ð�1���������� �1������ ���1�����1������ ���������1�� �������� ���� ���1�����������1�� ���1�����ð�1�•�1������ ���� ������ ���1�� �����1�� �ł �������� �������1�������� ���� �������1���„�� ���������1���� ���1���¤���1�� �� ���� ���� �� �� ������ �����1���1�� ������ �����‡�¤���1�� �����1������ ���à�����������1�� �1�ß�� ���� � �̇��� �����1� �̂ü�ï �)�,�* �8�5�$�������� �/ �L�J�D�o�m�R���G�H���X�P���7�&�5���D���X�P���F�R�P�S�O�H�[�R���S�H�S�W�t�G�H�R�� �0�+�&�� Os domínios V de um TCR são mostrados interagindo com uma molécula do MHC de classe I humana, HLA-A2, apresentando um peptídeo viral (em amarelo). �$�� É uma vista de frente e �% é uma vista lateral da estrutura revelada por cristalografia de raios X do complexo trimolecular MHC-peptídeo-TCR. β2m, beta-2 microglobulina. (De Bjorkman PJ: MHC restriction in three dimensions: a view of T cell receptor/ligand interactions, Cell 89:167–170, 1997. Copyright Cell Press.) �� ���1���������ä�����1�� �1�� ���1���� �������1�����1������ ���������ð�1�� �1���1�� �ð�1������ ������ �� ���� �1���� �1���������ä�����1�� �� �� ���������� ���‡�����1���� ���������1������ ������ �� ���1������� �̇� �� �����1�� ���1����������� �̇� ���1���� ���1������ ���������� ���� �1�� �������1�� �� �� �� ���� �����1�� �������� �����������1���� ���1���������1�����1�� �� �����1������ ���������ï�1�� ���� ���1�� ���������� ���‡���1�•�1�������� ���� ���1�� ���� �� �� ���1�� �����‡�¤���1�� ���� �������à���������1�������� ���� ���� �������� ���ð�1�� �� ���1����������������� �̇����������1���� ������ �� �� �1���� �� �•�1���1�� ���������� �‡���1�� ���1������� �̇� �� �����1�� ���1���� ���� ���⁄ ������ �����1���������������� �����1�� ���������������� ���� �����ð ���� ������ ���� �� ���1�� �� �1������� �̇� �� ���1�� ���1���������� ���1�ß�� ���1������ �������1�� �ü�1���� �1�� �� ���1���������� ���1���1�� �� �1������� �̇� �� �� �� ���1���������� ���� ���1�ß�� ���1������ �������1�� �ü�ï�1�� ���������1������� �̇� �� �����1���� �������������� �1������ �1������� �̇� �� ���� ���������������� �����1�� ���������������� ���� �����1�� ���������� �������1�� �����1�� �����‡�ä�����1�������� ���� ���� �������� ���1�� �� ���� ���������1�� �������� ���� ��� �̇� �������1�ß������ ���������1�� ���1������ �� �����¡���1�� �� �Y�1���1���ü�1���� ���1���¤���1�� ���������1�� �� ������ �� �����¡���1�� �� �� �ï�1�� �� �������1�����1������ ���������1�� ���1�� �� �� �1�� �1���1�� �1�� �������� ���� �1������ �� ���� ���������� �������� �⁄ �����������1�����������¡���������� ���� �������1������ ������ �� ���1�[�1���1�W�X�1���� ���� ���⁄ ������ �����1�� �� ������ �� ������ ���� �����ï�1�� ���� ���1�����1�����1�� ���1�� ���� �������� ���1�� �����1���•���� �������1�� �1�ß�������1���� ������ �����ü�ð�1���������� ���������ä�����1���������� �������� �⁄ �����������1���¤���1�� �� �������1���� ���������1�� �������1�������� ���� �� �£�����1������ �������ð�1���1���� �� �����•���� �������1�� ���������� ���� �����1���������������� �����1�����1�� �� �� �1�� �������� ���� �1���� �� �‡�ä�����1�������� ���� �� ���������� �� ���1������ �����1�� ���������1������ �� �����¡���1���������� �������1���� �������„�� �������ï As proteínas CD3 e ζ estão associadas de forma não covalente ao heterodímero TCR αβ para formar o complexo TCR e quando o TCR reconhece o antígeno, essas proteínas associadas transduzem os sinais que resultam na ativação da célula T�ï�1�� ���1������ �� ���� ���� �������1�� ���1������ �� �����¡���1�� �� �� �1���¤�� ������ ���������� �����1�� �����1�������� �������1�]�ï� �̂1���1�]�ï�_�ï�1�� ���1�� ��������� �̇� �����1�� �� �Y�1���1���1������ �������1���1���¤���1���� �„�� ���������� ���� �1������ �����1�����1���•���� �������1�� �ð�1���� �� ���� ���� �� ���� ������ ���� �����1�� ���1������ �������� ������ ���� ���ð�1���1���� ���1�• ������ ������������ �����1������ �1���1������ �1�� ���� �����1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���1�� �¤���1�� ���1���������� �� �������� ���� ���� ���� �������„�� �������ï�1�� ���1�� ��������� �̇� �����1�� �� �Y�1������ ���•�� �1���¤���1�� �����������⁄ ���������1�� �������1���1���¡�� ���������¤���1�� �� ���� �� ������� �̇������1�� ���1������ �� �����¡���1���������� �������1������ �� ���������1�� �����1���•���� �������1�� �ï �)�,�* �8�5�$�������� �&�R�P�S�R�Q�H�Q�W�H�V���G�R���F�R�P�S�O�H�[�R���7�&�5�� O complexo TCR de células T MHC-restritas consiste no TCR αβ não covalentemente ligado ao CD3 e às proteínas ζ. A associação dessas proteínas umas com as outras é mediada por resíduos carregados nas suas regiões transmembrana (não mostrado). �)�,�* �8�5�$�������� �3�D�U�H�V���O�L�J�D�Q�W�H���U�H�F�H�S�W�R�U���H�Q�Y�R�O�Y�L�G�R�V���Q�D���D�W�L�Y�D�o�m�R���G�D�V �F�p�O�X�O�D�V���7�� �$�� As principais moléculas de superfície das células T CD4+ envolvidas na ativação dessas células (os receptores) e as moléculas nas APCs (os ligantes) reconhecidas pelos receptores são mostradas. Células T CD8+ usam a maior parte das mesmas moléculas, exceto que o TCR reconhece os complexos peptídeo- MHC de classe I e o correceptor é CD8, o qual reconhece o MHC de classe I. Os motivos de ativação com base na tirosina do imunorreceptor (ITAMs) são as regiões fosforiladas nos resíduos de tirosina em proteínas sinalizadoras, e tornam-se locais de ancoragem para outras moléculas de sinalização. O CD3 é composto de três cadeias polipeptídicas denominadas γ, δ e ɛ arranjadas em dois pares (γɛ e δɛ) como mostrado na Figura. 7.8; aqui mostramos o CD3 como três cadeias proteicas. Alguns receptores inibidores, tais como PD-1, contêm motivos de inibição baseados na tirosina do imunorreceptor (ITIMs) assim como motivos de “troca” (ITSM, não mostrados). �%�� As moléculas importantes das células T que participam das respostas de ativação ou de inibição aos antígenos, mas que não são receptores antigênicos, são resumidas. APC, célula apresentadora de antígeno; CTLA-4, antígeno-4 do linfócito T citotóxico; ICAM-1, molécula de adesão intercelular 1; LFA-1, antígeno 1 associado à função leucocitária; MHC, complexo principal de histocompatibilidade; PD-1, morte programada-1; PDL-1/2, ligantes 1 e 2 de morte programada; TCR, receptor de células T. �� ���1�� ��������� �̇� �����1�� �� �Y�1�� �ð�1���1���1ɛ�1���¤���1�� ���� �à�����������1���� �������1�����ï�1�� ���1���������ä�����1�� �,�������� ���� ������ ���¡�������������� �����������1�� �����1������ ���������1�� �ð�1���1���1ɛ�1�� ���1�� �� �Y�1������ ���•�� �1������ ���1�� �� �1�ł �� �������1�� ���� � �̇� ���� �� ���1������ ���1�����1���ð�1�� �����1���������1�� �����������ð�1�����������1�����„���1�� ��������� �̇� �����1���¤���1�� ���� ���������1�� �� ���� �� ���������� � �̇������1�� ���1�����ï�1�� ���1�������� ���� �������1�������� ���� ���� �������� ���1�� ���1������ �����1�����1�����„���1������ �������� �� �� �Y�1������ ���„�� �1�� �� �1������� �̇� �� ���1�� ���1�⁄ ������ ���1������ �⁄ �����������1�� ���������������� ���� �����1���������������� ���1���� �� �����1���������1���1������� �̇� �� �����1���������������� �����1�� ���������������� ���� �����1�� �����1�� ���� � �̇� �������1�������� ���� ���� �������� �� �� �����1������ ���������1�� �1���1�� �1�� ���1�� �� �� �ï�1�� ���� ���1������ �� �����¡���1�� �� �� �1������ ���•�� �1�� �� �1�� ������������ � �̇� ������ �� �� �� �1�� �� �1���������������� ���1���1�� �� �1�� ������������ � �̇� �������1�� �� �Y�1��ɛ�ð�1�� �� �1�� ������������ � �̇� �������1�� �� �Y�1��ɛ�1�� �� �� �1�� ���� ���� � �̇� �������1���1���������� ���1�� �����1�� ���� �������1�� �������� �����������ï �� ���1�� ���� � �̇� �������1���������� ���⁄ ���� ���������1�� �����1�� ��������� �̇� �����1�� �� �Y�1�� �ð�1���1���1ɛ�1������������ �1�� ���1�Z�Z�1���1� �̂W ������� �̇� �� �����1�� ���1���� ���� ���⁄ ������ �����1�� ���1������ �� ������ ���� �����1���1������ ���1�� �� �1�� �����������1�� ���� � �̇� ������ ������ ���•�� �1�� �� �1������ �� �ï�1�� �1������ �������1���1������ �1�� �� ���1���������¤���1���¡�������������� �������1���� �������1�� ���1�� ������ ���� ���� ���⁄ ������ �����ð�1�� �� ���1���������¤���1�������� ���� ���� �������� ���1������ ������ �� ���1�� �� �1������� �̇� �� ���1�� ���1�⁄ ������ �� ������ �⁄ �����������1���������������� ���1�� ���������������� ���� �����1�ß������ ������ ���� �����1�¥���1������ ���������1�� �� �Y�ü�1���1�� �� �� ���������¤���1���������� �������� �⁄ ���������1������ �����1�ß�W�W�Y�1���� ���� ���⁄ ������ �����ü�1���� ���1������ ���•�� �1�����„���1������ �� ���ï�1�� ������ �������1���1�•�1�� ������ ������ ���� �����1���¡�� �����������1������ ���1�� �� �1�� ���� ���� � �̇� �������1���1�������⁄ �1���������������� ���1�� ���������� �����������1�� ���1������ �������£���‡�¤���1���� �1���� ���������1������ ���à�����������1���� ���1�� �¤���1�����1���•���� �������1�� �ð�1�������� ������ ���1���1���������� �������1�� ���1������ �1�ß������ �� �������ü�1�� ���1���•���� �������1�� � �ï �,�Q�L�F�L�D�o�m�R���G�R���6�L�Q�D�O���S�H�O�R���5�H�F�H�S�W�R�U���G�D�V���&�p�O�X�O�D�V���7 A ligação dos complexos MHC-peptídeo ao TCR resulta no agrupamento dos correceptores com o receptor antigênico e a fosforilação de resíduos de tirosina do ITAM em proteínas CD3 e ζ.�1 �� �� ���������� ������ ���� �����ð�1 �� ���������� �� �������� ���� �����1�� ���1������ �� �����¡�����1�� ���� ��� �̇� �����,�� � �� �1�� �������1�� �� �� �1�� ���� ���1���� �� �� �£�����1�� �� �� �� �� �� ���� �‡���1������ �������� ���������� �����1�� ���1�� �� �� �ð�1�������� ���� �� ���1�����1������ �� ���1���������������� �����1�����1�� �� �Y ���� �1�¥���1������ ���������1���1�� ������ ���� � �̇��������1�� �������1���1�������������������‡�¤���1�� ���1�������������� �����1�� ���������1���� ���� �������� �� ���1������ � �̇������1�������ï �3�D�S�H�O���G�R�V���&�R�U�U�H�F�H�S�W�R�U�H�V���&�’ �����H���&�’ �����Q�D���$�W�L�Y�D�o�m�R �G�D�V���&�p�O�X�O�D�V���7 CD4 e CD8 são correceptores das células T que se ligam às regiões não polimórficas das moléculas do MHC e facilitam a sinalização pelo complexo TCR durante a ativação das células T�1�ß�������ï�1�]�ï�_�ü�ï�1�� ���������1�� ��������� �̇� ���� ���¤���1���� ���� ���� �����1�� ���1���������������� �����������1�� �������� ���1�����1���������� �1���1�� �����•���� �������1�� ���1�� � �� �1���ð ���������� �ð�1���������� �� �������� �1�� �� ���1�� ���������1�� ���1�� ������ ���1���������� �����1�ß������ �� �����¡�����1�� ���� ��� �̇� �����, �� � �� �ü�1���� ���1���� �������������1������ �1���1�� �� �� �ï�1�� ���1���•���� �������1�� �1�� �� �1�� ���� �� �������1���¡�� ������������ �1�� �� �Z ���� �1�� �� � �̂ð�1�� �����1�� �¤���1���� �������ï�1�� �� � �̂1���1�� �� �Z�1���� �������������� �1������ �1�� �����•���� �������1�� ���1�� � �� �� ���1�������������1���1���1�� ���1�������������1�����ð�1�������� �������������� ���� �����ð�1���1���¤���1�������� ���� ���⁄ ���������1�� �������1�������������‡�¤�� �����1��� �� �1�� ���1�������������1���1���� �1�� ���1�������������1�����1�� �����������1���������������1�� ���1���•���� �������1�� �1�ß�������ï�1�]�ï�_�1�� �� ���� � �̇��� �����1�\�ü�ï �� �1�� �� �Z�1���1���1�� �� � �̂1���¤���1�� ���� ���������1������������ �����������������1�������� ���� ���� �������� ���1�� �� ���� �� ���������� � �̇������1�� ���1�����1�ß�������ï�1�]�ï�W�V�ü�ï�1�� �1�� �� �Z�1�•�1���¡�� �����������1������ ���1�� �� �1�� ���� �â�� �������1�� �� ���� �� ������� �̇������1�� �����1���•���� �������1�� �1�� ���������•�����������1���1������ �à�����������ð�1���1������ ���•�� �1�������⁄ �1�� ���������� �����1���� �� � �̇��������1�� �������1�������¡�����1���� �1�������à�����������1�� ���� ���� �� ���������������1���1�������� �� �����1���•���� ������ �� ���� �� ��� �̇����������ï�1�� �1��� �̇��� ���1�� ���1���� �� �� ���� ���� �����„�� �������1�� �� �� ���� ���1�ß� ���� �ü�1�� ���������£���1���1�� �� �Z ������ ���1���������� �������1�� �������1������ �� �����1�������������1�������1������ ���à�����������1�� �1���1���� ���������1���•���� �������1���� �� �� ���� ���� ���1���¡�� ������������ �1���1�� �����•���� �����ï�1�� �1�� �� �Z�1�� �������� ���1���� ���������1�� ���� � �̇� �������1���¡�������������� ����������
Compartilhar