Carcinogênese: Processo de Desenvolvimento do Câncer

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Carcinogênese
É um processo complexo, multifásico e depende de
fenômenos genéticos e epigenéticos que culminam no
surgimento de clones de células imortalizadas que
adquirem a capacidade de se multiplicar
autonomamente, de invadir os tecidos vizinhos e de dar
metástases.
O câncer é considerado uma doença genômica de
células somáticas resultante de alterações na expressão
de certos genes, especialmente daqueles que regulam a
proliferação e a diferenciação celulares.
As células lábeis são células que durante toda a vida do
indivíduo, elas estão em constante multiplicação e
renovação. Ex: células da pele, dos epitélios de
revestimento.
Células estáveis não estão em constante renovação,
mas se houver uma demanda para que elas voltem a se
multiplicar, elas têm ainda essa capacidade. Ex: células
do tecido ósseo.
Células perenes são muito mais estáveis, uma vez
danificadas, elas não têm mais capacidade de serem
renovadas.
O câncer é uma doença genética, para que ele se
desenvolva, é necessário que haja uma alteração
naqueles genes, sobretudo os que controlam o ciclo
celular, mas ela não é obrigatoriamente uma doença
hereditária, a maioria não é. As causas ambientais são
responsáveis por até 65% dos desenvolvimentos dos
cânceres, enquanto os fatores hereditários apresentam
26% a 42% para o risco de câncer.
O Tabagismo é associado sobretudo aos cânceres dos
pulmões, da boca, laringe, esôfago e bexiga.
A dieta rica em gorduras, especialmente em relação ao
carcinoma colorretal.
A obesidade, associada ao adenocarcinomas do
esôfago, do endométrio, do pâncreas e da mama.
Alimentos processados, em 2015, a OMS incluiu carnes
processadas entre os produtos sabidamente
carcinogênicos.
Alcoolismo, particularmente quanto aos cânceres da
laringe, faringe, esôfago e fígado (neste também por
causa da associação com cirrose).
Infecções, em especial por algum vírus (ex: HPV)
Exposição a carcinógenos ambientais, como radiações
(UV, ionizantes) e alguns compostos químicos (ex:
asbestos)
Grupo 1: quando há evidências suficientes de que o
agente é carcinogênico (ou seja, cancerígeno) para
humanos. Exemplos: tabaco e tabagismo passivo,
bebidas alcoólicas, vírus HIV, carnes embutidas e
radiação solar.
Grupo 2A: quando existem evidências suficientes de
que o agente é carcinogênico para animais e evidências
limitadas ou insuficientes de que ele é carcinogênico
para humanos. Exemplos: anabolizantes, carne
vermelha, emissões dos motores a diesel e inseticida
Grupo 2B: quando existem evidências limitadas de que
o agente é carcinogênico para humanos e evidências
suficientes de que ele é carcinogênico para animais ou
quando não há evidências suficientes em ambos os
casos, mas há dados relevantes de que ele possa ser
carcinogênico. Exemplo: cafeína, gasolina e alguns
herbicidas.
Grupo 3: quando as evidências não são adequadas
para afirmar que aquele agente é carcinogênico a
humanos e animais ou quando o agente não se encaixa
em nenhum outro tipo. Exemplo: ácido acrílico,
iluminação fluorescente e mercúrio.
O câncer se inicia como um desequilíbrio no mecanismo
de proliferação celular.
A proliferação das células normais é regulada:
- De modo inibitório pelas proteínas codificadas
pela expressão dos Genes Supressores de
Tumores (controle negativo).
- De modo estimulatório pelas proteínas
codificadas pela expressão dos
proto-oncogenes (controle positivo)
- De modo inibitório por genes que condicionam a
morte celular programada ou apoptose (controle
negativo)
- De modo estimulatório por genes que regulam a
mobilidade celular e a produção de Fatores do
Crescimento (controle positivo)
Os primeiros genes que sofrem alteração são os do
controle positivo, os proto-oncogenes.
Os proto-oncogenes são genes ativos e importantes
para as células, em sua forma nativa e quando
regulados, atuam no controle da proliferação celular
normal. Proto-oncogenes podem tornar-se oncogenes
quando: há alteração na estrutura do gene (mutação),
resultando em produto anormal (oncoproteína) e quando
ocorre aumento da expressão gênica (função
exacerbada).
Os oncogenes são normalmente encontrados nas
células (proto-oncogene), mas quando afetados por
mutações (dominantes) ou translocações, codificam
proteínas superexpressas que desviarão a cascata de
eventos que controlam a proliferação celular, no sentido
de uma proliferação incontrolada. Quando uma célula
produz o seu próprio fator de crescimento, ela adquire
autonomia.
Os genes supressores de tumor estão envolvidos no
controle da multiplicação e da diferenciação celular,
evitando reprodução descontrolada das células
(comportam-se como “freios” da divisão celular). Em
conjunto, tais genes atuam como um sistema
coordenado e eficaz que impede a proliferação celular
desordenada após agressões.
Genes da Mobilidade Celular: genes normalmente
encontrados nas células, mas normalmente somente
expressados nas células móveis por natureza. Quando
expressos nos oncócitos, permite que estes produzam
substâncias (Ex: hialuronidase, TAF) que irão dissolver
as barreiras tissulares e permitir invasão de outros
tecidos e vasos sanguíneos (invisibilidade).
Todo esse processo é dividido em etapas:
Iniciação: a célula precisa sofrer as primeiras
alterações genéticas, que de cara não a transforma em
uma célula maligna, precisa haver um certo acúmulo de
mutações para que essa célula se transforme.
Então essa primeira etapa resulta da exposição das
células a uma dose suficiente de agentes
carcinogênicos (iniciadores); a célula iniciada torna-se
potencialmente capaz de dar origem a um tumor;
isoladamente não é suficiente para a formação do
tumor; provoca dano permanente ao DNA (mutações);
rápida e irreversível, possuindo “memória”.
Exemplos de agentes químicos iniciadores:
benzopirenos (fumaça do cigarro); vírus oncogênicos;
hidrocarbonetos policíclicos e heterocíclicos aromáticos.
Promoção: podem induzir os tumores nas células
iniciadas, mas eles não são tumorigênicos por si
mesmos. Não há formação de tumores quando o agente
promotor é aplicado antes, ao invés de depois, do
agente iniciador. Ex: exposição prolongada a certos
hormônios, tabaco.
Progressão: multiplicação descontrolada e irreversível
das células alteradas. Nesse estágio o câncer já está
instalado, evoluindo até o surgimento das primeiras
manifestações clínicas da doença. Ex: tabaco.
Esses agentes externos são divididos segundo a sua
origem, podem ser carcinógenos: químicos, físicos e
biológicos.
As substâncias químicas que podem causar a iniciação
da carcinogênese podem ser classificadas em duas
categorias: de ação direta e ação indireta. Os de ação
direta não requerem a conversão metabólica para se
tornarem carcinogênicos. Ex: Agentes alquilantes
(ciclofosfamida). Os de ação indireta requerem a
conversão metabólica para um carcinógeno em sua
forma final antes que eles se tornem ativos. Ex:
benzopirenos, hidrocarbonetos policíclicos, anilina.
Na carcinogênese química, a maioria dos
carcinógenos requer ativação metabólica para a
conversão em carcinógenos em sua forma final. Outras
vias metabólicas podem levar à inativação
(destoxificação) dos pró-carcinógenos ou de seus
derivados. Assim, a potência carcinogênica de uma
substância química é determinada não somente pela
atividade inerente de seu derivado eletrofílico, mas
também pelo equilíbrio entre ativação metabólica e
reações de inativação.
Nesse tipo de carcinogênese, existem alvos
moleculares que são o gene RAS e o p53, que são
genes supressores de tumor. Quando o gene RAS está
desativado, ele vai aumentar a proliferação e a
angiogênese. A p53 detecta dano no DNA e
anormalidades cromossômicas, levando a célula a
apoptose ou barrando o ciclo celular, então se há uma
alteração nesse gene ela perde essa capacidade.
Na carcinogênese física, a energia de radiação, quer
seja na forma de raio UV da luz solar ou sob a forma de
ionização eletromagnética e radiação particulada, é um
carcinógeno bem estabelecido. A radiação solar em
relação ao câncer de pele, câncer de boca/lábio e as
radiaçõesionizantes relacionado a vários tipos de
cânceres.
A porção UV do espectro solar pode ser divida em três
grandes gamas de comprimento de onda: UVA (320-400
nm), UVB (280-320 nm) e UVC (200 a 280 nm).
Acredita-se que entre eles, o UVB seja responsável
pela indução dos cânceres de pele. O UVC, apesar
de ser um potente mutagênico, não é considerado
significativo porque é filtrado pela camada de ozônio ao
redor da Terra.
Carcinogênese biológica: poucos vírus foram
associados à carcinogênese humana.
O vírus da Leucemia de Células T Humanas Tipo 1:
linfomas e leucemias
HPV: câncer de colo de útero
EBV: linfomas
HBV: hepatocarcinoma
Herpes vírus B: sarcoma de Kaposi
Foram identificados pelo menos 70 tipos geneticamente
distintos de HPV. Os tipos 1, 2 ,4 e 7 provocam
papiloma escamoso benigno (verrugas em humanos) e
o 16 e 18 foram envolvidos na gênese de diversos
cânceres, principalmente do carcinoma de células
escamosas do colo do útero e da região anogenital.
Pelo menos 20% dos cânceres de orofaringe estão
associados ao HPV.
O potencial oncogênico do HPV pode estar relacionado
ao produto de dois genes virais, E6 e E7. Juntos, eles
interagem com uma variedade de proteínas reguladoras
do crescimento codificadas por proto-oncogenes e por
genes supressores de tumor.
Os tipos de HPV de alto risco expressam proteínas
oncogênicas que inativam os supressores de tumor,
ativam ciclinas, inibem a apoptose e combatem a
senescência celular.
O vírus Epstein-Barr é membro da família herpes, ele
está envolvido na patogenia de diversos tumores
humanos: a forma africana do linfoma de Burkitt; os
linfomas de células B em indivíduos imunossuprimidos;
linfoma de Hodgkin; carcinoma nasofaríngeo e alguns
carcinomas gástricos e formas raras de linfomas de
células T e linfomas de células natural killers.