As Bases Farmacológicas da Terapêutica-ANESTÉSICOS GERAIS

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NESTESICOS GERAIS 
Alex S. Evers e C. Michael Crowder 
O s anestésicos gerais são uma classe de fánnacos usados para deprimir o sistema nervoso central em gran suficiente para 
permitir a realização de cirurgias e autros procedimentos nocivos 
ou desagradáveis. Não surpreende que os anestésicos gerais tenham 
indices lerapêuticos bastante baixos e portanto sejam perigosos. 
exigindo grande cuidado para sua administração. Na realidade. 
uma especialidade completa da medicina se desenvolveu em torno 
da administração dessa classe de fármacos. Os anestésicos gerais 
podem ser adminislrados por meio de diferentes vias. mas prefere-se 
a administração intravenosa ou inalataria, pois as doses eftcazes 
podem ser administradas com maior precisao e o tempo de ação 
pode ser conirolado de modo mais cauteloso. Enquanto lodos os 
anestésicos gerais provocam um estado aneslesico relativamente 
semelhante, os fármacos são relativamente diferentes nas suas a-
ções secundárias (efeitos colaterais) em outros sistemas orgânicos. 
A escolha dos fánnacos e vias de administração especiftcos para 
anesiesia geral baseiam-se nas propriedades farmacocinéticas e 
nos efeitos secundários dos vúrios fármacos. no contexto da idade 
do paciente, de sua fisiopatologia e do uso de medicamentos. Neste 
capitulo, vamos rever os aspectos básicos da ação dos anestésicos 
e em seguida nos concentraremos nas propriedades especiftcas dos 
anestésicos inalatórios e intravenosos, bem como nos aspectos prá-
ticos de seu uso. 
INTRODUÇÃO 
Definição de estado anestésico 
Os anestésicos gerais são uma classe de fármacos estruturalmen-
te variados que provocam um ponto final comum — um estado 
comportamental chamado anesiesia geral. No sentido mais amplo. 
a anestesia geral pode ser definida como uma depressão global mas 
reversivel da função do sistema nervoso central (SNC), resultando 
na perda de percepção e resposta a todos os estfmulos externos. 
Embora essa definição seja atraente em sua simpücidade, não é útil 
por 2 razões: em primeiro lugar, é inadequada porque a anestesia 
não é simplesmente um estado de desaferenciação; p. ex., a amnesia 
é um aspecto importante do estado anestésico. Em segundo lugar, 
nem todos os anestésicos gerais resultam em padrões idênticos de 
desaferenciação. Os barbitúricos, p. ex., são bastante eficazes na 
produção de amnesia e perda de consciência, mas não são eficazes 
como analgésicos. 
Uma via alternativa de definição do estado anestésico é consi-
derá-lo como um conjunto de alterações dos "componentes" do 
comportamento ou da percepção. Os componentes do estado anes-
tésico incluem amnesia, imobilidade em resposta à estimulação no­
civa, atenuação das respostas autônomas h estimulação nociva, 
analgesia e inconsciéncia. E importante lembrar que a anestesia 
geral é útil apenas à medida que facilita a realização da cirurgia ou 
de outros procedimentos nocivos. A realização da cirurgia requer 
um paciente imobilizado, sem resposta autônoma excessiva à cirur­
gia (pressão arterial, freqüência cardíaca) e que tenha amnesia após 
o procedimento. Assim scndo, os componentes essenciais do estado 
anestésico são a imobilização, a amnesia e a atenuação das respostas 
autônomas à estimulação nociva. Na realidade. se um aneslesico 
provoca amnesia profunda. pode ser difi'cil. a principio, determinar 
se também acarreta analgesia ou inconsciência. 
Medida da potência anestésica 
Devido à necessidade fundamental de que um anestésico geral 
deixe o paciente imobilizado, sem se mover em resposta à estimu-
lação cirúrgica. a potência dos anestésicos gerais é medida habitual-
mente por meio da determinação de sua concentração que impede o 
movimento em resposta à estimulação cirúrgica. Como descrito no 
Cap. 13, a potência anestésica é medida em unidades CAM, sendo 
uma CAM definida como a concentração alveolar minima que im­
pede o movimento em resposta à estimulação cirúrgica em 50% dos 
indivíduos. Os aspectos positivos da CAM como medidas são que 
(1) ela pode ser monitorada continuamente por meio da medida da 
concentração anestésica expiratória final ulilizando-se a espectros-
copia infravermelha ou a espectrometria de massa; (2) ela fornece 
um correlato direto da concentração livre do anestésico em seus 
locais de ação no sistema nervoso central; (3) é um ponto final fácil 
de ser medido e que refiete um importanie objelivo clinico. Oulros 
aspectos definitives além da imobilização também podem ser usa­
dos para medir a potência anestésica. Por exemplo, a capacidade de 
responder a comandos verbais (CAMacordadc) (Stoelting et al., 1970) 
e de formar memórias (Dwyer et al., 1992) também foram correla-
cionadas com a concentração anestésica alveolar. É interessante o 
fato de que a resposta verbal e a formação da memória são ambas 
suprimidas com certa fração da CAM. Além disso, as proporções 
das concentrações anestésicas necessárias para causar amnesia e 
imobilidade variam significativamente entre os diferentes anestési-
cos inalatórios (óxido nitroso versus isoflurano, Quadro 14.1), su-
gerindo que os anestésicos podem provocar esses pontos finais do 
comportamento por meio de mecanismos celulares e moleculares 
diferentes. A potência dos anestésicos intravenosos é relativamente 
mais difi'cil de ser medida, pois não há um método disponível para 
medir continuamente a concentração anestésica no plasma ou san-
gue e a concentração livre do fármaco no seu local de ação não pode 
ser determinada. Geralmente, a potència dos agentes intravenosos é 
definida como a concentração livre no plasma (no equilibrio) que 
acarreta perda de resposta à incisão cirúrgica (ou outros pontos 
finais) em 50% dos individuos (Franks e Lieb. 1994). 
Mecanismos da anestesia 
Os mecanismos moleculares pelos quais os anestésicos gerais 
exercem seus efeitos permanecem um dos maiores mistérios da 
farmacologia. Durante a maior parte do século XX, acreditou-se na 
teoria de que todos os anestésicos atuam por meio de um mecanismo 
comum (a teoria unitdria da anestesia) e que a anestesia seja pro-
duzida por meio do transtorno das propriedades fi'sicas das membra-
nas celulares. Tal hipótese baseava-se em grande parte nas observa-
257 
258 Seção III fÂRMACOS QUE AGEM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
Q u a d r o 14.1 Propr iedades dos anestésicos inalatórios 
ANESTÉSICO 
CAM.' 
(%) 
C A M -
ACORDADO,' 
i-:r.„ 
SUPRESSÀO 
DA MEMÓRIA 
PRESSAO 
DE VAPOR. 
mmHg a 
20°C 
COEF1CIENTE DE PARTIÇÃO A 37°C 
Sangue:gás Cérebro.-sangue Tecido adiposo.-sangue 
RECUPERADO 
COMO 
METABÓLITOS 
(*) 
Halolano 
(soflurano 
Enflurano 
Sevoflurano 
Desflurano 
Óxido nilroso 
Xenônio 
0.75 
1.2 
1.6 
2.0 
6,0 
105.08 
71.0 
0.41 
0,4 
0,4 
0,6 
2.4 
60.0 
32.6 
0.24 
52.5 
243 
250 
175 
160 
664 
Gás 
Gás 
2.3 
1.4 
1.8 
0,65 
0,45 
0,47 
0,12 
2.9 
2,6 
1,4 
1.7 
1,3 
1.1 
51 
45 
36 
48 
27 
2.3 
20.0 
0.2 
2.4 
3.0 
0,02 
0.004 
0 
" CAM i a conccmracSo 
• CAM-aeordado í a cor 
' EC50 c a conccmração 
SA Valor do CAM maio 
— N5o disponívcl. 
alveolar minima. 
ccnlração na qual são pcrdidas as rcsposias apropriadas aos comandos. 
t|uc produ/ suprcssão da rnemória em 50% dos pacicnles. 
r que 100% significa que seriam ncccssarias condiçõcs hipcrbáricas para aleançar I CAM. 
ções realizadas no fim do século XIX, de que a potência de um gás 
como anestésico se correlacionava com sua solubilidade em azeite 
dc oliva. Essa correlação, cliamada de regra de Meyer-Overton, 
intcrprelava a dupla camada lipidica como o provável alvo da ação 
anestésica. Na ultima década, foram observadas exceções evidenies 
à regra de Meyer-Overton (Koblin el al., 1994). Por exemplo, mos-
trou-se que os anestésicos inalatórios e intravenosos podem ser 
enantiosseletivos em suas ações como anestésicos (etomidato, este-
róide, isoflurano) (Tomlin el al.. 1998; Lysko el al., 1994; Wittmer 
el al.. 1996). O fato de que os enantiômeros exercem ações únicas 
mas têm propriedades físicas idênticas indica que outras proprieda­
des além da altasolubilidade sejam importantes na determinação da 
ação anestésica, percepção que levou a uma busca maior da identi-
ficação dos locais especificos de ligação protéica dos anestésicos. 
Um impedimento para a compreensâo dos mecanismos da anestesia tern 
sido a dificuldade da definição prccisa do que é anestesia. Tornou-se claro 
atualmente que um anestdsico produz componentcs diferentes do estado 
anesldsico por mcio de ações cm diferentes locais anatômicos no sislcma 
ncrvoso e pode exercer esses efeitos por meio dc diferentes ações celulares 
e/ou moleculares. Também eslá sc tornando evidente que os diferentes 
anestésicos podem produzir um componentc especifico da anestesia por 
meio de ações em diferentes alvos moleculares. Com esses conhecimentos, 
a tcoria unitária da anestesia foi amplamcnte descartada. Nesta seç3o, vamos 
nos ceniralizar na identificação de alvos anatômicos, celulares e moleculares 
especificos da ação anestésica. O mecanismo ou mecanismos completos da 
acão anestesica ainda não foi ou foram definidos. O aspecto mais difi'cil é o 
mapeamento dos efeitos dos anestésicos em alvos moleculares especificos 
aos componentes comportamentais complc.xos que formam a anestesia. pro-
blcma especialmcnte inquietantc para os comportamentos pouco compreen-
didos como consciéncia (verCap. 13). 
Locais anatômicos da ação anestésica. Os anestésicos gerais podem. a 
principio. interromper a função do sistema nervoso em vários níveis, incluindo 
os neurònios sensoriais periféricos, a medula espinhal, o tronco cerebral e o 
cortex cerebral. A delineação cxata dos locais anatômicos de ação é difi'cil. pois 
muitos ancstésicos inibem difusamente a atividade elétrica no SNC. Por exem­
plo. o isoflurano na concentração de 2 CAM pode causar silêncio elétrico 
cerebral (Newberg el al., 1983)! Apesar disso, estudos in vitro mostram que as 
vias corticais especificas exibem sensibilidadcs accntuadamente diferentes aos 
anestésicos inalatórios e intravenosos (Maclver e Roth, 1988; Richards e White. 
1975; Nicoll, 1972), sugerindo que os anestésicos podem produ/.ir componen­
tcs especificos do estado ancstésico por meio de ações em locais especificos no 
SNC. De acordo com essa possibilidade. os estudos realizados por Rampil 
(1994) e Antognini e Schwartz (1993) demonstraram que a imobilização em 
resposla a uma incisâo cirúrgica (o ponto final utilizado para determinar a 
CAM) resulta da ação dos ancstésicos inalatórios na medula espinhal. E impro-
vávcl que a amnesia ou a inconsciência seja o rcsultado de ações anestésicas na 
medula espinhal; assim sendo, diferentes componentes da anestesia sao produ-
zidos em diferentes locais no SNC. Um aneslésico intravenoso, a dexmedetc-
midina (um agonista do receptor a2 adrenérgico) mostrou causar inconsciência 
por meio de ações no locus cendeus (Mizobc el al.. 1996). Embora os locais em 
que oulros anestésicos intravenosos e inalatórios provocam inconsciência ainda 
não tenham sido identificados, mostrou-se recentemente que os anestésicos 
inalatórios deprimem a excitabilidade dos neurônios talãmicos (Ries e Puil, 
1999). sugerindo que o tálamo seja um local provável para os efeitos sedativos 
dos anestésicos inalatórios, uma vez que o bloqueio da comunicação lalamocor-
tical rcsultaria em inconsciência. Finalmentc. os anestésicos intravenosos e 
inalalórios deprimem a ncurotransmissSo hipocampal (Kendig elal.. 1991), o 
que proporciona um local provável para os efeitos amnésicos dos anestésicos. 
Mecanismos fisiológicos da anestesia. Os ancstdsicos gerais exercem 2 
efeitos fisiológicos importantes em nivel celular. Primeiramente, os anesté-
sicos inalatórios podem hiperpolarizar os neurônios (Nicoll e Madison. 
1982), o que pode ser um efeito importante em neurônios que desempenham 
um papel de marca-passo e em circuitos geradores de padrõcs. Também pode 
ser importante na comunicação sináptica, uma vez que a excitabilidade 
reduzida num neurônio pós-sináptico pode reduzir a probabilidade de que um 
potencial de ação seja iniciado em resposta à liberação do neurotransmissor. 
Em segundo lugar, os ancstésicos inalatórios c intravenosos exercem efeitos 
importantes na função sináptica. Nesse sentido, vale observar que os anesté-
sicos pareccm ter efeitos mínimos na gcração ou propagação do potencial de 
ação em concentrações que rcsultam em efeitos nas sinapses (Larrabee e 
Posternak, 1952). Demonstrou-se que os anestésicos inalatórios inibem as 
sinapses excitatórias e potencializam as sinapses inibitórias em várias 
preparações. Parecc provável que esses efeitos decorrcm das ações pre c 
pós-sinápticas dos aneslésicos inalatórios. Há clara cvidência de que o anes-
tésico inalatório isoflurano pode inibir a liberação do neurotransmissor (Pe-
rouansky el al., 1995; Maclver el al.. 1996). o que pode ser mediado por 
meio de um efeito no mecanismo neurossecretor (van Swinderen el al.. 
1999). Também é bastante evidente que os anestésicos inalatórios podem 
agir na pós-sinapse, alterando a resposta ao neurotransmissor liberado. Acre-
dila-se que essas ações se devam às interações especificas dos anestésicos 
com os receptores dos ncurotransmissores. 
Os anestcsicos intravenosos resullam em uma faixa mais estreita de 
efeitos fisiológicos. Suas ações prcdominantes ocorrem na sinapse. ondeeles 
exercem efeitos profundos porém relativamente especificos na resposta pós-
sináptica ao neurotransmissor liberado. A maioria dos agentcs intravenosos 
age predominantemente por meio do aumenlo da neurotransmissão inibitó-
ria, enquanto a cetamina inibe predominantemente a neurotransmissão exci-
tatória nas sinapses glutamatérgicas. 
Ações moleculares dos ancslésicos gerais. Os efeitos eletrofisiológicos 
dos anestésicos gerais em nivel celular sugerem vários alvos moleculares 
prováveis para a açâo anestésica. Há forte evidência de que os canais iônicos 
abertos por ligantcs sejam alvos importantes da ação anestésica. Os canais 
de cloreto abertos pelo neurotransmissor inibitório chamado ácido y-amino-
butirico (receptores G A B A A ; ver Cap. 17) são sensíveis às conccntrações 
clinicas de uma ampla variedade dc anestésicos. incluindo OS agentes inala-
tórios halogenados e muitos agentes intravenosos (propofol, barbitúricos, 
etomidato e neuroesteróides) (Krasowski e Harrison, 1999). Em concentra-
14 ANESTÉSICOS GERMS 259 
ções clfnicas, os anestésicos gerais aumentam a sensibilidade do receptor 
GABAA ao GABA e dessa forma amplificam a neurotransmissão inibitória 
e deprimem a alividade do sistema nervoso. Parece provável quc a ação dos 
ancstésicos no receptor GABAA seja mediada pela ligação dos anestésicos 
em locais especificos da proteina do receptor GABAA, uma vez que as 
mutaçòes dc ponto no receptor podem eliminar os efcilos do anestésico na 
função do canal de cálcio (Mihic el al.. 1997). Também parece provável que 
existem locais especificos dc ligação para várias classes de aneslésicos, uma 
vez que as mutações cm várias regiões (e subunidades) do receptor GABAA 
alingem seletivamente as ações dc vários anestésicos (Belelli el al., 1997; 
Krasowski e Harrison. 1999). Deve-se observarque nenhum dos anestésicos 
gerais compete com o GABA pelo seu local de ligação no receptor. Os 
componentes da anestesia mediados por ações dos anestésicos nos receptores 
GABAA ainda permaneccm urn assunlo de espcculações, O fato de que 
os GABA-miméticos podem por si só produzir inconsciência sugere um 
papel para os receptores GABAA na mediação dos efeitos hipnóticos dos 
anestésicos gerais (Cheng e Brunner, 1985). 
Também inlimamente relacionados com os receptores GABAA existem 
outros canais iônicos abertos por ligantes, os quais incluem os receptores de 
glicina e receptores neuronais nicotinicos da acetilcolina. As concentrações 
clfnicas dos anestiísicos inalatórios aumentam a capacidade da glicina dc 
ativar os canais dc cloreto abertos pela glicina (receptores de glicina), os 
quais desempenham um papel importante na ncurotransmissão inibitória na 
mcdula espinhale no tronco cerebral. O propofol (Hales e Lambert, 1988), 
os neuroesteróides e os barbilúricos também potencializam as correntes 
ativadas pela glicina, enquanto o etomidato c a cctamina não o fazem (Mas-
cia el al., 1996). Os receptores de glicina podem desempenhar um papel de 
mediadorcs da inibição das rcspostas aos eslfmulos nocivos realizada pelos 
ancstésicos. Concentraçôes subancstésicas dos anestésicos inalalórios ini-
bem algumas classes dc receptores neuronais nicotinicos da acetilcolina 
(Violet el al.. 1997: Flood el al., 1997). Os receptores neuronais nicotinicos 
podem ter um papel em mediar os efeitos analgésicos dos agentes anestésicos 
inalatórios. 
Os únicos anestésicos gerais que não cxercem efeitos significalivos nos 
receptores GABAA ou receptores de glicina são a cctamina, o óxido nitroso 
e o xenônio. Demonstrou-se quc todos esses agentes inibem um tipo diferen-
te dc canal iônico aberto por ligante, o receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) 
(ver Cap. 12). Os receptores NMDA são canais catiônicos abertos por gluta-
mato. sendo relativamente selctivos para o cálcio e estando envolvidos na 
modulação em longo prazo das respostas sinápticas (potencialização em 
longo prazo) c na neurotoxicidadc mediada pelo glutamato. A cetamina inibe 
os receptores NMDA por meio da ligação ao local da fcnciclidina na protei­
na do receptor NMDA (Lodge el al., 1982; Anise/ al., 1983; Zeilhoferei al., 
1992). Pensa-se quc o receptor NMDA seja o principal alvo molecular para 
as açõcs anestésicas da cetamina. Estudos rccentes também mostram que o 
óxido nitroso (Mennerick elal., 1998; Jevotvic-Todorovic elal., 1998) e 
o xenônio (Franks el al., 1998; dc Sousa el al., 2000) são inibidores potentcs 
e scletivos das correntes ativadas por NMDA, sugerindo que também possam 
causar inconsciéncia por meio de ações nos receptores NMDA. 
Os ancstésicos inalatórios têm 2 outros alvos molecularcs identificados 
que podem ser importantcs em algumas de suas ações. Alguns membros dc 
uma classe de canais de potássio conhecidos como canais de dominio de 2 
poros são ativados pelos anestésicos inalatórios (Gray ei al., 1998; Patel 
el al., 1999). Esses canais são importantcs para ajustar o potencial de rcpouso 
da membrana de um ncurônio e podem ser o local molecular através do qual 
esses agentes hiperpolarizam os neurônios. Um segundo alvo é o mecanismo 
molecular envolvido na liberação do neurotransmissor. Evidências rccentes 
mostram que a ação dos anestésicos inalatórios requer um complexo de 
protcinas (sintaxina, SNAP-25, sinaptobrevina) envolvido na liberação do 
neurotransmissor sináptico (van Swinderen elal.. 1999). Essas interações 
molcculares podem explicar a capacidade de os anestésicos inalatórios cau-
sarcm inibição pré-sináptica no hipocampo e poderiam eontribuir para o 
cfcito amnésico dos anestésicos inalatórios. 
Rcsumo. As evidências atuais confirmain a hipótese de que a 
maioria dos anestésicos gerais intravenosos age predoniinantemente 
por meio dos receptores G A B A A e talvez por meio de algumas 
interações com outros canais iônicos abertos por ligantes. Os inala-
tórios halogenados têm vários alvos moleculares. o que está de 
acordo com o estado anestésico completo (todos os componentes) 
que induzem. O óxido nitroso, a cetamina e o xenònio constituem 
uma terceira categoria de anestésicos gerais que provavelmente 
acarreta inconscicncia por meio da inibição do receptor NMDA. 
ANESTÉSICOS PARENTERAIS 
Princípios farmacocinéticos 
Os anestésicos parentcrais são compostos hetcrociclicos ou aro-
máticos substituídos, pequenos e hidrofóbicos (Fig. 14.1). A hidro-
fobicidade é o principal fator que determina a farmacocinética dessa 
classe de fármacos (Bischoff e Dedrick, 1968: Burch c Stanski, 
1983; Shafer e Stanski, 1992). Após um tinico bolo intravenoso, 
cada um desses fármacos se separa preferencialmente nos tecidos 
altamente perfundidos e lipofiiicos do cérebro e da medula espinhal. 
onde causam anestesia dentro de um unico tempo circulatório. Sub-
seqiientemente, os niveis sanguineos caem rapidamente, resultando 
na redistribuição do anestésico para fora do sisiema nervoso central 
e de volta ao sangue. onde o mesmo se difunde em tecidos menos 
perfundidos como os músculos, visceras e numa taxa mais baixa. no 
tecido adiposo pouco perfundido mas bastante hidrofóbico. 0 lér-
mino da anestesia após bolos únicos de ancstésicos parenterais ocor-
re principalmente pela redistribuição para fora do sistema nervoso 
central em vez do metabolismo (p. ex., ver Fig. 14.2). Após a redis-
tribuição. os niveis sanguineos dos anestésicos caem de acordo com 
uma interação complexa entre a taxa metabólica e a quantidade e 
lipofilicidade do larmaco armazenado nos compartimentos periféri-
cos (Hughes el al., 1992; Shafer e Stanski. 1992). Assim sendo, as 
meias-vidas dos anestésicos parenterais são "sensíveis ao contexto" 
e o grau em que uma meia-vida é contextual varia amplamcntc de 
um fármaco para oulro, conforme pode ser previsto com base em 
suas depurações metabólicas e hidrofobicidades acentuadamcnlc di-
ferentes (Quadro 14.2 e Fig. 14.3). Porexemplo . após um bolo uni­
co de tiopental os pacientes em geral acordam da anestesia em 10 
min; entretanto, um paciente pode necessitar de mais de um dia para 
acordar após uma infusão prolongada de tiopental. A maioria da 
variabilidade individual na sensibilidade aos anestésicos parenterais 
pode ser atribuida a fatores farmacocinéticos (Wada el al., 1997: 
Wulfsohn e Joshi, 1969). Por exemplo, nos pacientes com débito 
cardíaco mais baixo, a perfusão relativa e a fração da dose anestési-
ca que chega ao cérebro é mais elevada; assim sendo, os pacientes 
CH3 CH3 r/ \ 
H3C^ CH 3 c f ^ H CH3 OH CH3 
PROPOFOL 
Fig. 14.1 Estruturas dos anestésicos parenlerais. 
260 Seçêo III FÁRMACOS QUE AGEM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
100a 
10: 
1,0: 
0,1+ 
12 
Horas 
16 20 24 
Fig. 14.2 Niveis séricos de liopenlal após uma dose única de indução 
intravenosa. 
• Os nívcis séricos de liopenlal após a injeção de um bolo podcm scr descritos 
por meio de duas constantcs de tempo. / | / j 0 e 'l/2B- A queda inicial é rápida 
(í|/2a < 10 min) e se deve à redislribuição do fármaco do plasma e dos tecidos 
allamente perfundidos do cércbro c da medula espinhal para oulros teci­
dos mcnos perfundidos. como músculos e tecido adiposo. Durante a fase de 
redistribuição, a conccntração sírica de tiopental cai para níveis (AL — nível 
dc dcspertar) nos quais os pacientes acordam (yer inserção •— a concentração 
sérica media de tiopental cm 12 pacicntes após um bolo inlravcnoso de 
6 mg/kg dc tiopental). O metabolismo c a eliminação subscqiicntes são muito 
mais lentos e se caracterizam pela meia-vida (imp) superior a 10 horas. 
(Adaptado com pcrmissão a partir de Burch e Stanski. 1983.) 
em choque séptico c aqueles com miocardiopatia em geral necessi-
tam de doses mais baixas de anestésicos. Os pacientes idosos nor-
malmenie necessitam de uma dose mais baixa de anestésico, princi-
palmentc devido a um menor volume de distribuição inicial (Arden 
el al., 1986; Homer e Stanski, 1985). Conforme descrito adiante, 
principios semelhantes determinam a farmacocinélica dos anestési-
cos inalatórios hidrofóbicos com a complexidade adicional da re-
captação do fármaco por meio da inalação. 
Barbitúrícos 
Química e forniulações. Os anestésicos barbilúricos São derivados do 
ácido barbitúrico (2,4,6-trioxoexaidropirimidina). com um oxigènio ou en-
xofre na posição 2 (Fig. 14.1). Os 3 barbitúricos usados paraanestesiaclínica 
são o liopenlal sódico, o liamilal e o metoexital. O tiopental sódico é o 
barbitúrico mais freqüentementc usado para a indução da anestcsia. Todos os 
3 anestésicos barbilúricos são fornccidos como misturas racêmicas, apesar 
da cnantiossclctividade em suas potências anestésicas (Andrews e Mark. 
1982; Christensen e Lee, 1973; Nguyen elal., 1996). Os barbitúricos são 
formulados como sais de sódio com 6% de carbonato de sódio e reconstituf-
dosem água ou solução salina isotônica para produzir soluções alcalinas de 
1% (metoexital), 2% (tiamilal) ou 2,5% (tiopental) com pH de 10-11. Uma 
vez reconstituídos, os tiobarbilúricos são estávcis em solução por até uma 
semana c o metoexital por aid 6 semanas, caso mantido sob rcfrigeração. A 
mistura com fármacos mais ácidos comumente usados durante a indução 
ancstésica pode resultar em precipitação do barbitúrico como ácido livre; 
assim sendo, a prática padrão é adiar a administração dc outros fármacos 
até que os barbitúricos tenham deixado a tubulação para administração inira-
venosa. 
Farmacocinética. Os parâmetros farmacocinéticos para cada fármaco 
são fornecidos no Quadro 14.2. Como discutido antcriorniente, o principal 
mecanismo que limita a duração da anestesia após doses únicas é a redistri-
buição desses fármacos hidrofóbicos a partir do cérebro para outros tccidos. 
Entretanto, após doses ou infusões múltiplas. a duração da ação dos barbitú-
ricos varia consideravelmente dependendo de suas depuraçõcs. 0 metoexital 
difere dos outros 2 barbittiricos devido à sua depuração muito mais rápida; 
assim sendo, cle se acumula menos durantc infusões prolongadas (Schwilden 
e Stoeckcl, 1990). Infusõcs prolongadas ou doses muito grandes de tiopental 
e tiamilal podem causar inconsciència com duração de vários dias devido à 
lenta climinação e ao grande volume de distribuição (Stanski el al.. 1980). 
Mesmo doses únicas de indução de tiopental e em menor grau do metoexital 
podcm causar dcbilitação psicomotora com duração de até 8 h (Beskow 
el al., 1995; Korttilaei al., 1975). O metoexital era usado freqiientemente em 
pacientes submetidos a procedimentos de caráter ambulatorial nos quais o 
retorno rápido ao estado de alerta é panicularmente desejável. mas esse papel 
foi preenchido amplamente pelo anestésico propofol (ver adiante). Esses 3 
fármacos são eliminados principalmente por metabolismo hepático e excre-
ção renal de mctabólitos inativos (Broadie el al., 1950); uma pequena fração 
do tiopental sofre uma reação de dissulfuração para o hipnótico pcntobarbital 
de ação mais longa (Chan el al.. 1985). Cada fármaco é altamenlc ligado a 
proteinas (Quadro 14.2). A doença hepática ou outros quadros que rcduzem 
as concentrações séricas de proteinas irão reduzir o volume de distribuição e 
portanto aumentar a concentração livre inicial e o efeito hipnótico de uma 
dose de indução (Ghoncim e Pandya, 1975). 
Quadro 14.2 Propriedades farmacológicas dos anestésicos parenterais 
FÁRMACO FORMULAÇÃO 
DOSE DE INDUÇÃO 
INTRAVENOSA 
(mg/kg) 
NfVEL MÍNIMO 
HIPNÓTICO 
(Ug/mf) 
DURAÇAO DA 
DOSE DE INDUÇÃO 
(min) (h) 
CL 
(mf min-'-kg -') 
LIGAÇÃO 
PROTÉ1CA V„ 
(*) («kg) 
Tiopental 25 mg/mf em solução aquosa + 
1.5 mg/mf Na2C03. pH = 10-11 
Metoexital 10 mg/mf em solução aquosa + 
1.5 mg/mf Na2C03; pH = 10-11 
Propofol 10 mg/mf em óleo de soja a 10%, 
gliccrol a 2.25%, fosfolipidio de 
ovo a 1,2%, EDTA a 0.005% ou 
metabissulfeto de Na a 0,025%; 
pH = 4,5-7 
Etomidato 2 mg/mf em propilcnoglicol a 
35%; pH = 6,9 
Cetamina 10. 50 ou 100 mg/mf em solução 
aquosa; pH = 3,5-5,5 
3-5 
1-2 
1.5-2,5 
15.6 
10 
1.1 
5-8 
4-7 
4-8 
12.1 
3,9 
1.8 
3.4 
10,9 
30 
85 
85 
98 
2,3 
2,2 
2,3 
0.2-0.4 
0,5-1.5 
0.3 
I 
4-8 
10-15 
2,9 
3.0 
17,9 
19,1 
76 
27 
2,5 
3,1 
* 'mp = fasc mcia-vida (J; CL = dcpuração; Vss = volume dc distribuiçüo no estado de cquilfbrio: EDTA = ácido eiilcnodiaminotetracético. 
FONTE: dados para o tiopental oblidos dc Clarke el al-, 1968; Burch e Stanski, 1983; Hudson el al.. 1983; Hung el al.. 1992; para o metoexital foram oblidos de Brand el al.. 1963; Clarke 
elal.. 1968; Kay e Stcphcnson. 1981; Hudson elal.. 1983; McMurray el al.. 1986: para o propofol foram oblidos dc Kirkpatrick elal.. 1988; Langley e Heel. 1988; Shafcr el al.. 1988; 
para o etomidato foram oblidos dc Docnickc. 1974; Meuldcrmans c Hcykanls. 1976; Fragen el al.. 1983; Hebron el al., 1983; para a celamina foram oblidos dc Chang c Glazko. 1974: 
Clementse Nimmo. 1981; White elal.. 1982; Dayton «a/.. 1983. 
14 ANESTÉSICOSGERAIS 261 
150 
I 
8 
Diazepam 
100 
! 
Duração da infusão (h) 
Fig. 14.3 Meios-tempos dos anestésicos gerais sensíveis ao contexlo. 
• A duração da ação de doses intravenosas únicas de anestésicos/hipnóticos è 
igualmcme curta para lodos e dctenninada pela redistribuição dos fármacos 
para longc dos seus locais de ação. Enlrctanlo, após infusões prolongadas, as 
meias-vidas dos fármacos e suas durações de ação dcpcndcm de uma intcração 
complcxa cnlrc a vclocidadc dc rcdislribuição do fármaco. a quantidadc dc 
fárniaco acumulada no tecido adiposo e a laxa melabólica do fármaco. Assim 
sendo. as meias-vidas do fármaco variam amplamenle. Esse fenômeno foi 
dcnominado de meio-tempo sensível ao context» (i. e.. o meio-lempo de urn 
fármaco só pode scr cstimado se for conhecido o contexto — a dose total e o 
pcn'odo de tempo em que ocorre a administração do mesmo). Observar que os 
meios-tcmpos de alguns fármacos como o etomidato. o propofol c a cetamina 
aumentam apenas discretamentc com as infusões prolongadas; outros (p. ex.. 
diazepam c tiopcntal) aumentam accntuadamentc. (Rcproduzido com pcrmts-
sãodeRevese/a/., 1994.) 
Uso clinico. As doses intravenosas recomendadas para esses 3 
larmacos em um adulto jovem saudávcl são Ibrnecidas no Qua-
dro 14.2. A dose lipica de indução do liopental (3-5 mg/kg) produz 
inconsciência em 10-30 s, com o efeito máximo após 1 min e a 
duração da anestesia sendo de 5-8 min (Dundee el al.. 1982). Neo-
natos e lactentes geralmente necessitam de unia dose de indução 
mais elevada (5-8 mg/kg). enquanto pacientes idosos e gestantes 
necessitam de doses mais baixas (1-3 mg/kg) (Gin el al.. 1997; 
Homer e Stanski, 1985; Jonmarker el al.. 1987). O cálculo da dosa-
gem com base na massa corporal magra reduz a variação individual 
das doses necessárias, que podem ser reduzidas 10-50% após pré-
medicação com benzodiazepínicos, opióides e/ou agonistas de re-
ceptores a2-adrenérgicos devido aos efeitos hipnóticos adilivos des-
ses fármacos (Nishina el al., 1994; Short et al.. 1991; Wang et al., 
1996). O tiamilal é aproximadamente equipotente em todos os as-
pectos e muito semelhante ao tiopental (Tovell ei al., 1995). O 
metoexital é 3 vezes mais potente mas de outra forma semelhante 
ao tiopental quanto ao inicio e à duração de ação (Thornton, 1970; 
Tovell et al.. 1955). O tiopental e o tiamilal causam pouca ou ne-
nhuma dor durante a injeção; o metoexital causa dor de leve inten-
sidade. A irritação venosa pode ser reduzida por meio da injeção em 
veias de maior calibre não localizadas nas mãos e pela injeção 
intravenosa prévia de lidocaina (0,5-1 mg/kg). A injeção intra-arte-
rial de tiobarbitúricos pode induzir uma reação inflamatória grave e 
potencialmente necrótica e deve ser evitada (Dohi e Naito, 1983; 
Waters, 1966). O tiopental freqiientemente causa um paladar seme­
lhante a alho imediatamente antes da indução da anestesia (Nor 
el al., 1996). O metoexital e, em menor grau, os outros barbitúricos 
podem ocasionar fenômenos de excitação como tremor muscular. 
hipertonia e soluços (Clarke, 1981; Thornton, 1970). Para a indução 
de pacientes pediátricos sem acesso intravenoso, esses 3 fármacos 
podem ser administrados por via retal numa dose aproximadamente 
10 vezes maior do que a intravenosa. 
Efeitos colaterais . Sistema nervoso. Além de proporcionarem 
anestesia geral, os barbituricos reduzem, de acordo com a dose, a 
taxa metabólica cerebral conforme pode ser medido pelo consumo 
cerebral de ox igên io (laxa metaból ica cerebral do oxigènio; 
CMRo,)- As doses de indução de tiopental reduzem a CMRo, em 
cerca de 25-30%. com uma redução maxima de 5 5 % ocorrendo com 
doses de indução cerca de 2 a 5 vezes maiores (Pierce et al., 1962; 
Stullken et al., 1977). Como conseqüência da redução na CMRo, . ° 
fluxo sangufneo cerebral e a pressão intracraniana são reduzidos de 
forma semelhante (Pierce et al. 1962;Shapiro et al.. 1973). Como 
causa redução acentuada do metabolismo cerebral, o tiopental foi 
experimentado como um agente protetor contra a isquemia cerebral. 
Pelo menos um estudo em humanos sugere que o tiopental pode ser 
eficaz em melhorar a lesão isquêmica na fase pré-operatória (Nus-
smeier et al., 1986). O tiopental também reduz a pressão intra-ocu-
lar (Joshi e Bruce. 1975). Supostamente devido à atividade depres-
sora do SNC, os barbitúricos são eficazes como anticonvulsivantes 
(yer Cap. 21). O liopental em particular é de valor comprovado no 
tratamento do estado epiléptico (Modica el al., 1990). 
Sistema cardiovascular. Os anestésicos barbitúricos causam 
reduções dependentes da dose na pressão sanguínea. efeito que de-
corre principalmente da vasodilatação, em particular a venodilata-
ção, e em menor grau de uma leve redução direta na contratilidade 
miocárdica (Elder et al., 1955; Etsten e Li, 1955: Fieldman et al., 
1955). Normalmente. a freqüência cardíaca aumenta como uma res-
posta compensatória a uma pressão arterial mais baixa. embora os 
barbitúricos não enfraqueçam o reflexo barorreceptor (Bristow 
el al., 1969). As reduções na pressão arterial podem ser graves nos 
pacientes com capacidade debilitada de compensar a venodilatação, 
como aqueles com hipovolemia, miocardiopatia, doença cardíaca 
valvular, doença coronariana, tamponamento cardiaco ou bloqueio 
do receptor fj-adrenérgico. O liopental não é necessariamente con-
tra-indicado nos pacientes com doença coronariana, pois a taxa de 
fornecimento de oxigénio ao miocârdio durante a demanda parece 
ser adequadamente mantida dentro da faixa de pressão arterial nor­
mal do paciente (Reiz el al., 1981). Nenhum dos barbitúricos de-
monstra ser arritmogênico. 
Sislema respiratório. Os barbitúricos são depressores respirató-
rios. As doses de indução de tiopental reduzem a veniilação/minuto 
e o volume corrente, com uma redução menor e não constante na 
freqiiência respiratória (Grounds et al., 1987). As respostas reflexas 
à hipercarbia e à hipoxia são reduzidas pelos barbitúricos anestési-
cos (Gross et al.. 1983: Hirshman et al., 1975) e a apnéia pode 
ocorrer com doses mais elevadas ou na presença de outros depres­
sores respiratórios como os opióides. Com exceção de reações ana-
filactóides raras, esses fármacos exercem pouco efeito sobre o tônus 
broncomotor e podem ser usados com segurança em pacientes as-
máticos (Kingston e Hirshman, 1984). 
Outros efeitos colaterais. A adminisiração de barbitúricos durante um 
curto período de tempo não apresenta efeitos clinicamente significalivos nos 
sistemas hepático. renal ou endócrino. Uma única dose de indução de tiopental 
não altera o tônus do útero grávido. mas causa depressão leve e transitória da 
atividade do recém-nascido (Kosaka etal., 1969). Alergias verdadeiras aos 
barbitúricos são raras (Baldo etal., 1991); entretanto, observa-se ocasional-
mente a liberaçSo de histamina induzida pelo fánnaco (Hirshman et al., 1982; 
Sprung et al., 1997). Os barbituricos podem induzir crises fatais de porfiria em 
pacientes com porfiria varicgada ou intermitente aguda, cstando contra-indica-
dos nesses pacientes (Dundee et al.. 1962). Diferentes dos anestéxicos inalató-
rios e da succinilcolina, os barbituricos e todos os outros ancstésicos parenterais 
não parecem desencadear hipertemiia maligna (Rosenberg el al.. 1997). 
Propofol 
Química e formulações. Juntanicnte com o tiopental. o propofol & o 
anestésico parenteral mais comumente utilizado. O propofol. 2.6-diisopro-
pilfenol. é essencialmente insolúvel em soluçõcs aquosas e formulado ape-
262 Scção III FÁRMACOS QUE AGEM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
nas para adminislração iniravenosa como uma cmulsão a I % (10 mg/mf) em 
óleo de soja a 10%, glicerol a 2,25% e fosfolipidio de ovo purificado a 1,2%. 
Nos EUA, o EDTA dissódico (0,05 mg/mf) ou o metabissulfito de sódio 
(0,25 mg/mf) é adicionado para inibir o crescimento bacteriano. Eniretanto, 
ainda (em sido relatada contaminação bacieriana significativa de frascos 
abertos e associada a infecçâo grave (Bennett el al., 1995): o propofoi deve 
ser administrado imediatamcnte após scr rctirado da cmbalagcm cstéril ou 
então descartado. 
Karmacocinética. A farmacocinética do propofoi é governada pelos 
mesmos princípios que se aplicam aos barbituricos. O início e a duração da 
anestesia após um bolo único são senielhantes àqueles do tiopental (Langley 
c Heel. 1988). Entrctanto, observa-se que a recuperação após múltiplas doses 
ou infusões é muito mais rápida após o propofoi que após o tiopental ou 
mcsmo o metoexital (Doze el al.. 1986; Langley e Heel, 1988). Arápidataxa 
de recuperaçâo após a infusão de propofoi pode ser explicada pela sua 
depuração bastantc elevada, juntamcnte com a lenta difusão do fármaco do 
compartimento periférico para o central (Fig. 14.3). A rápida depuração 
do propofoi explica a "ressaca" mcnos imensa comparada àquela causada 
pelos barbilúricos e pode permilir que o paciente deixe mais rapidamcnte a 
sala de rccupcração (Bryson el al.. 1995). O propofoi é mctabolizado princi-
palmcntc no figado em mctabólitos mcnos ativos excrctados por via renal 
(Simons ei al.. 1988); eniretanto, sua depuração ultrapassa o fluxo sangufneo 
hepático c já foi demonstrada a ocorréncia de mctabolismo cxtra-hepâtico 
(Vcroli el al., 1992). O propofoi é altamentc ligado as proteínas e sua 
farmacocinética. como a dos barbituricos, pode ser influenciada por quadros 
que alterant os níveis séricos de proteinas (Kirkpatrick el al., 1988). 
Uso clinico. A dose de indução do propofoi em um indivi'duo 
adulto saudável é de 1,5-2,5 mg/kg. O inicio e a duração da aneste­
sia com propofoi são senielhantes àqueles do tiopental (Qua-
dro 14.2). Como os barbituricos. as dosagens devem ser reduzidas 
em pacientes idosos e na presença de oulros sedativos e também 
deve ser aumentada em crianças pequenas (Aun et al.. 1992: Dun­
dee et al.. 1986). O propofoi é freqiientemente ulilizado para manu-
tenção da anestesia, bem como indução. Para os procedimentos de 
curta duração, são eficazes bolos pequenos (10-50% da dose de in-
dução) a cada 5 min ou conforme necessário. Como produzem 
niveis mais estáveis do fármaco, as infusões de propofoi (100-
300 pg/kg/min) são mais apropriadas para manutenção anestésica 
de longa duração. As taxas de infusão devem ser ajusiadas à respos-
ta do paciente e aos niveis de outros hipnóticos. As doses sedativas 
de propofoi são 20-50% daquelas necessárias para a anestesia geral. 
Eniretanto, mesmo com essas doses mais baixas, os profissionais da 
saúde devem estar alentos e preparados para todos os efeitos cola-
terais do propofoi discutidos adiante, especialmente a obstrução das 
vias respiratorias e a apnéia. O propofoi causa dor à injeção, a qual 
pode ser reduzida com lidocafna e a utilização de veias de maior 
calibre no braço e na região antecubital (McCuIloch e Lees, 1985; 
Picard e Tramer, 2000). Os fenômenos excitatórios durante a indu-
ção com o propofoi ocorrem com aproximadamente a mesma fre-
qüência que aquela com o uso de tiopental, mas com uma freqüência 
bem menor do que aquela verificada com o metoexital (Langley e 
Heel, 1988). 
Efeitos colaterais. Sistema nervoso. Os efeitos do propofoi no 
sistema nervoso central são senielhantes àqueles dos barbituricos. O 
propofoi reduz a CMRo,, o fluxo sangufneo cerebral e as pressões 
intracraniana e intra-ocular aproximadamente na mesma intensida-
de que o tiopental (Langley e Heel, 1988: Ravussin ci al.. 1988: 
Vandesteene et al., 1988). Como o tiopental. o propofoi tern sido 
usado em pacientes com risco de isquemia cerebral (Ravussin e de 
Tribolet. 1993): eniretanto, ainda não foram realizados estudos dos 
resultados em seres humanos para determinar a eficácia do propofoi 
como um neuroprotetor. Os resultados dos estudos dos efeitos anti-
convulsivantes do propofoi tern sido mistos, com alguns dados su-
gerindo até mesmo que esse fármaco tenha atividade pró-convulsi-
vante quandocombinado com outros fármacos (Modica et al., 
1990). Assim sendo, diferente do tiopental, o propofoi não repre-
senta um fármaco com uso comprovado na intervenção aguda em 
casos de convulsões. 
Sistema cardiovascular. O propofoi causa uma redução depen-
dente da dose na pressão arterial significativamente maior do que 
aquela provocada pelo tiopental (Grounds el al, 1985; Langley e 
Heel. 1988). A queda da pressão arterial pode ser explicada pela 
vasodilatação e por depressão leve da contratilidade miocárdica 
(Claeys et al., 1988; Grounds et al., 1985). O propofoi parece mirii-
mizar o reflexo barorreceptor e/ou é direiamente vagotônico, pois 
são observados aumentos menores na freqüência cardíaca para qual-
quer queda na pressão arterial após a administraçâo de doses de 
propofoi (Claeys et al., 1988: Langley e Heel. 1988). Da mesma 
forma que na administração do tiopental, o propofoi deve ser ulili­
zado com cuidado nos pacientes com risco ou intolerantes às redu-
ções na pressão arterial. 
Efeitos respiratórios e outros efeitos colaterais. Em doses 
equianestésicas, o propofoi causa um grau discrelamente maior de 
depressão respiratória do que as doses de tiopental (Blouin et al.. 
1991; Taylor et al.. 1986). Os pacientes que recebem propofoi de­
vem ser monitorados para que sejam garantidas oxigenação e ven-
tilação adequadas. O propofoi parece ser menos provável de causar 
broncospasmo que os barbituricos (Eames et al.. 1996; Pizov et al., 
1995) e não exerce efeitos clinicamente significativos nos sistemas 
orgânicos hepático, renal ou endócrino. Diferente do tiopental, o 
propofoi parece ter uma ação anliemética significativa e é uma boa 
escolha para sedaçâo ou anestesia em pacientes com alto risco de 
nauseas e vômitos (Gan et al., 1996; McCollum et al.. 1988). O 
propofoi provoca reações anafilactóides e liberação de histamina 
aproximadamente com a mesma baixa freqiiência que o tiopental 
(Bryson el al.. 1995; Laxenaire et al., 1992). Embora o propofoi 
cruzc as membranas placentárias. é considerado seguro para uso em 
gestantes e deprime transitoriamente a atividade do recém-nascido 
de forma semelhante ao tiopental (Abboud et al., 1995). 
Etomidato 
Química c formulação. O etomidalo é um imidazo! substituido fome-
cido como isômero D ativo (Quadro 14.1). O etomidato é pouco soliivel em 
água c 6 formulado como uma solução de 2 mg/mf cm propilenoglicol a 
35%. Diferente do tiopental, o etomidato não induz a precipilação de blo-
queadores neuromusculares ou outros fármacos frcqüenicmcnie administra-
dos durante a indução da anestesia (Hadzija e Lubarsky, 1995). 
Farmacocinética. Uma dose de indução de etomidato tern inicio rápido 
c duração de ação limitada pela redistribuição (Quadro 14.2). O metabolismo 
do etomidato ocorrc no figado. ondc o mesmo <S hidrolisado principalmentc 
em composios inativos (Gooding e Corssen, 1976; Heykants el al., 1975). A 
eliminação é por via renal (78%) e biliar (22%). Comparada ao tiopental, a 
duração de aç3o do etomidato aumenta menos com doses repetidas 
(Fig. 14.3). A ligação do etomidato às proteinas plasmáticas 6 alta mas 
menor do que aquela dos barbituricos e do propofoi (Quadro 14.2). 
Uso clinico. O etomidato é usado principalmente para indução 
anestésica em pacientes com risco de hipotensão. As doses de indu-
ção do etomidato (0,2-0,4 mg/kg) tern inicio rápido e duração de 
ação curta (Quadro 14.2). sendo acompanhadas de alta incidência 
de dor à injeção e movimentos mioclônicos (Giese e Stanley. 1983). 
Como na administração do propofoi, a lidocaina reduz de forma 
eficaz a dor à injeção (Galloway et a!.. 1982). Os movimentos mio-
clônicos podem ser reduzidos por meio da pré-medicação com ben-
zodiazepfnicos ou opióides (Zacharias et al.. 1979). O etomidato é 
farmacocineticamente adequado para infusão na manutenção anes-
tésica (10 | ig/kg/min) ou sedação (5 ng/kg/min) (Fragen et al., 
1983); entretanto, as infusões de longa duração não são recomenda-
das por motivos discutidos adiante. O etomidato também pode ser 
administrado por via retal (6,5 mg/kg), com inicio de ação em apro­
ximadamente 5 min (Linton e Thomington, 1983). 
14 ANESTÉSICOSGERAIS 263 
Efeitos colaterais. Sistema nervoso. Os efeitos do etomidato no 
fluxo sanguíneo cerebral, no metabolismo e nas pressões intracra-
niana e intra-ocular são semelhantes àqueles do tiopental (Modica e 
Tempelhoff, 1992: Renou et al„ 1978; Thomson etal., 1982). O 
etomidato foi testado como um agente protetor contra a isquemia 
cerebral (Batjer, 1993). Entretanto, estudos em animais de laborató-
rio não conseguiram mostrar um efeito benéfico constante (Drum-
mond ei al., 1995: Guo et al„ 1995) e não foram realizados estudos 
controlados em seres humanos. Mostrou-se em alguns estudos que 
0 etomidato é um pró-convulsivante e não é um tratamento compro-
vado para as convulsões (Modica ei al., 1990). 
Sislema cardiovascular. A estabilidadc cardiovascular após in-
dução é uma grande vantagem do etomidato com relação aos barbi-
lúricos ou o propofol. As doses de indução do etomidato normal-
mente resultam em pequeno aumento na freqüência cardíaca e 
pouca ou quase nenhuma redução na pressão arterial ou no débito 
cardíaco (Criado etal., 1980; Gooding e Corssen, 1977; Gooding 
el al., 1979). O etomidato exerce pouco efeito na pressão dc perfu-
são coronária e reduz o consumo miocárdico de oxigênio (Kettler 
et al., 1974). Assim sendo, de todos os agentes de indução, o etomi­
dato é o mais adequado para manter a estabilidade cardiovascular 
nos pacientes com doença coronariana. miocardiopatia, doença vas­
cular cerebral e/ou hipovolemia. 
Efeitos respiratórios e outros efeitos colaterais. O grau de de-
pressão respiratória causada pelo etomidato parece ser menor do 
que aquele provocado pelo tiopental (Colvin el al., 1979; Morgan 
etal., 1977). Tal como o metoexital, o etomidato algumas vezes 
induz soluços mas não estimula significativamente a liberação de 
histamina (Doenicke etal., 1973; Zacharias etal., 1979). Apesar 
dos minimos efeitos cardíacos e respiratórios, o etomidato tern 2 
grandes desvantagens. Em primeiro lugar, foi associado a um au­
mento significativo de nauseas e vômitos (Fragen e Caldwell. 
1979). Um segundo problema foi descoberto quando se observou 
aumento na mortalidade dos pacientes em unidade de terapia inten-
siva sedados com infusões de etomidato (Ledingham c Watt, 1983). 
A mortalidade aumentada estava relaeionada com a supressao da 
resposta adrenocortical ao estresse (Ledingham etal., 1983). Na 
realidade. o etomidato inibe algumas enzimas biossintélicas supra-
renais necessárias para a produção de cortisol e alguns outros este-
róides. Mesmo doses únicas de indução de etomidato podem reduzir 
discreta e transitoriamente os niveis de cortisol (Allolio et al.. 1985; 
Fragen et al., 1984; Wagner et al., 1984), mas não foram observa-
das difercnças significativas nos resultados após a administração de 
curta duração mesmo para as variáveis conhecidas especificamente 
por estarem associadas a supressao adrenocortical (Wagner et al., 
1984). Assim sendo. embora o etomidato não seja recomendado 
para a infusão de longa duração, parece ser seguro para indução 
anestésica c apresenta algumas vantagens unicas em pacientes com 
tendência à instabilidade hemodinâmica. 
Cetamina 
Química e formulação. A cetamina é uma aril-cicloexilamina, um congê-
nercda fcnciclidina (Fig. 14.1), fornecida como uma mistura racêmica, apesar 
de o isômero S ser mais potente e ler menos efeitos colaterais que o isômero R 
(White el al.. 1982). Embora seja mais lipofflica que o tiopental, a cetamina é 
solúvel em água e disponível como 10, 50 e 100 mg/m/ em solução de cloreto 
dc sódio junlamente com o conservante cloreto de benzetônio. 
Farmacocinctica. O inicio e a duração da dose de indução da cetamina 
são determinados pelo mecanismo de distribuiçâo/redistribuiçíto válido para 
todos os outros anestcsicos parenterais. A cetamina apresenta metabolização 
hepálica em norcetamina,a qual exerce atividade reduzida no SNC; a norcc-
tamina c postcriormente mctabolizada e excretada na urina e na bile (Chang 
e Glazko, 1974). A cetamina tern grande volume de distribuiç3o e rápida 
depuração. o que a torna adequada para infusão conlínua sem a drástica 
redução na duração de ação observada com o tiopental (Quadro 14.2 e 
Fig. 14.3). A ligaçào proléica é muilo menor com a cetamina do que com 
outros anestésicos parenterais (Quadro 14.2). 
Uso clinico. A cetamina tern propriedades únicas que a tornam 
útil para certos procedimentos pediátricos e para a anestesia de pa­
cientes com risco de hipotensão e broncospasmo. Entretanto, exerce 
efeitos colaterais significativos que limitam sua utilização de rotina. 
A cetamina produz rapidamente um estado hipnótico diferente da-
quele observado com outros anestésicos. Os pacientes obtêm analge­
sia profunda. falta de resposta aos comandos e amnesia, mas podem 
permanecer com os olhos abertos, mover os membros involuntaria-
mente e geralmente apresentam respiração espontânea, estado cata-
léptico chamado de anestesia dissociativa. A cetamina é normalmen-
te administrada por via intravenosa mas também é eficaz pelas vias 
intramuscular, oral e retal. As doses de indução são de 0,5-1,5 mg/kg 
IV. 4-6 mg/kg IM e 8-10 mg/kg VR (White et al„ 1982). O inicio de 
ação após uma dose intravenosa é semelhante àquele de outros anes-
tésicos intravenosos, mas a duração da anestesia de uma dose tinica 
6 mais longa (Quadro 14.2). Para manutenção anestésica. a cetamina 
ocasionalmentc é mantida como uma infusão (25-I00 ng/kg/min) 
(White el al., 1982). A cetamina não causa dor à injeção ou o verda-
deiro comportamento excitatório confonne descrito para o metoexi­
tal. embora os movimentos involuntários produzidos pela cetamina 
possam ser confundidos com a excitação anestésica. 
Efeitos colaterais. Sistema nervoso. Conforme mencionado, a 
cetamina apresenta efeitos comportamentais diferentes daqueles de 
outros anestésicos. O estado cataléptico induzido pela cetamina é 
acompanhado de nistagmo. com dilatação pupilar. salivação e/ou 
lacrimejamento e movimentos espontâneos dos membros com au­
mento geral do tônus muscular. Embora a cetamina não produza o 
clássico estado anestésico, os pacientes são anestesiados, uma vez 
que ficam amnésicos e irresponsivos aos estimulos dolorosos. Na 
realidade, a cetamina produz uma analgesia profunda, uma vanta-
gem distinta sobre outros anestésicos parenterais (White et al., 
1982). Diferente de outros anestésicos parenterais, a cetamina au-
menta o fluxo sanguineo cerebral e a pressão intracraniana com 
minima alteração do metabolismo cerebral (Gardner el al., 1971; 
Takeshita etal., 1972; Wyte etal., 1972), efeitos que podem ser 
atenuados pela administração concomitante de tiopental e/ou ben-
zodiazepinicos junlamente com a hiperventilação (Belopavlovic e 
Buchthal, 1982; Mayberg etal., 1995). Entretanto, como outros 
anestésicos na verdade reduzem a pressão intracraniana e o metabo­
lismo cerebral, a cetamina é relativamente conlra-indicada para pa­
cientes com aumento da pressão intracraniana ou aqueles com risco 
de isquemia cerebral. Alguns estudos mostraram que a cetamina 
aumenta a pressão intra-ocular e seu uso para indução anestésica em 
pacientes com lesões oculares abertas é controverso (Whitacre 
e Ellis, 1984). Os efeitos da cetamina na atividade convulsiva 
parecem ser mistos, sem forte atividade pró-convulsivantc ou anti-
convulsivante (Modica etal., 1990). O "delírio de emergência" 
caracterizado por alucinações, sonhos vívidos e ilusões é uma com-
plicação freqiiente da cetamina, podendo resultar em grave insatis-
fação do paciente e complicar o tratamento pós-operatório (White 
et al., 1982). Os sintomas de delírio são mais freqiientes na primei-
ra hora após a recuperação da consciência e menos em crianças 
(Sussman, 1974). Os benzodiazepinicos reduzem a incidência de 
delirio de emergência (Dundee e Lilburn, 1978). 
Sistema cardiovascular. Diferente de outros ancstésicos, as do­
ses de indução de cetamina normalmente elevam a pressão anerial, a 
freqüência cardfaca e o débito cardíaco (Stanley etal., 1968). Os 
efeitos cardiovasculares são indiretos e mais provavelmente media-
dos pela inibição da recaptação de catecolaminas centrais e periféri-
cas (White el al., 1982). A cetamina tern atividade vasodilatadora e 
inotrópica negativa direta, mas esses efeitos em geral são sobrepuja-
dos pela ação simpaticomimética indireta (Pagel el al., 1992). Assim 
sendo. a cetamina é um larmaco útil para pacientes com risco de 
hipotensão durante anestesia. Embora não seja arritmogêniea. a ceta-
264 Srção III FÁRMACOS QUE AGEM NO S1STEMA NERVOSO CEMRAL 
mina aumenta o consumo miocárdico de oxigênio e não é ideal para 
pacientes com risco de isquemia miocârdica (Reves et al., 1978). 
Sistema respiratório. Os efeitos respiratórios da cetamina são 
talvez a melhor indicação para seu uso. As doses de indução de 
cetamina produzem reduções pequenas e transitorias na ventila-
ção/minuto, mas a depressão respiralória é menos grave que aquela 
provocada por outros anestésicos gerais (White el al., 1982). A 
cetamina é urn potente broncodilatador devido a sua atividade sim-
paticomimélica indireta e talvez certa atividade broncodilatadora 
direta (Hirshman el al., 1979; Wanna e Gergis, 1978). Assim sendo. 
a cetamina é especialmente bem adequada para anestesia em pacien­
tes com alto risco de broncospasmo. 
Resumo dos anestésicos parenterais 
Os anestésicos parenterais são os fármacos mais comumente 
usados para indução anestésica em adultos. Suas lipofilicidades jun-
tamente com a perfusão rclativamente elevada do cérebro e da me-
dula espinhal resultam em rápido início e curta duração de ação após 
uma única dose em bolo. Entretanto, estes fármacos posteriormente 
se acumulam no tecido adiposo. prolongando a recuperação do pa-
ciente caso sejam administradas multiplas doses, em especial no 
caso dos fármacos com taxas mais baixas de depuração. Cada anes-
tésico tern seu próprio conjunto de propriedades específicas e efei­
tos colaterais (resumidos no Quadro 14.3). O tiopental e o propofol 
são os 2 agentes parenterais mais comumente utilizados. O tiopental 
tern registros retrógrados de longa data quanto à segurança de sua 
utilização. O propofol é mais vantajoso para os procedimentos em 
que se deseja urn rápido retorno ao estado mental pré-operatório. O 
etomidato geralmente está reservado para os pacientes com risco de 
hipotensão e/ou isquemia miocárdiea. A cetamina é mais bem ade­
quada aos pacientes com asma e/ou em crianças submetidos a pro­
cedimentos dolorosos de curta duração. 
ANESTÉSICOSINALATÓRIOS 
lntrodução 
Uma ampla varicdade de gases e liquidos voláteis pode induzir 
anestesia. O primeiro anestésico inalatório amplamente utilizado foi 
o éter dietflico {ver Cap. 13). Subseqiientemente, vários compostos 
sem relação estrutural foram utilizados como anestésicos inalaló-
rios, incluindo o ciclopropano, o xenônio na forma elementar, o 
óxido nitroso e mais recentemenle os alcanos halogenados de cadeia 
curta e os éteres. As estruturas dos anestésicos inalatórios atualmen-
te utilizados estão mostradas na Fig. 14.4. Uma das propriedades 
problemáticas dos anestésicos inalatórios é sua baixa margem de 
segurança. Os anestésicos inalalórios têm indices terapêuticos 
(LD5(/ED5o) que variam entre 2 e 4. tornando-os os fármacos mais 
perigosos em uso clinico. Sua toxicidade em grande pane é função 
de seus efeitos colaterais e cada anestésico inaiatório tern um perfil 
Quadro 14.3 Alguns efeitos farmacológicos dos anestésicos parenterais'4 
FÁRMACO FSC 
Tiopental 
Etomidato 
Cetamina + + 
Propofol 
CMRo, 
± 
PIC 
+ + 
PAM 
_ 
± 
+ 
FC 
+ 
± 
+ + 
+ 
DC 
_ 
± 
+ 
-
FR 
— 
-
± 
VK 
— 
-
± 
* Efeitos lipicos de uma dose única dc indução cm seres humanos: ver o lexto para obi 
rcferências. 
Bscala qualitaiiva de - -
rcspcclivamcnte: ± indie 
NOTA: FSC. fluxo sanguir 
pressao intracranian:cardiaco: FR. ftcqUE 
: PAM. pres 
icia rcspiralória 
+ + = diminuição ou aumei 
iencia dc altcraçâo significati 
ebral; CMRo2. laxa mci3bóli 
no leve. modcrado ou gravi 
F Br 
F - C - C - H 
F Cl 
Halotano 
F H F 
F - C - C - O - C - H 
1 1 1 F Cl F 
Isoflurano 
F 
F - C - F H 
H - C - O - C - H 
i i 
F - C - F F 
i 
F 
Sevoflurano 
H 
F-
F F F 
- C - C - O - C - H 
Cl F F 
Enflurano 
F H F 
- C - C - O - C - H 
F F F 
Desflurano 
0 / \ 
N = N 
Óxido nitroso 
crcbral do 
ariei al m£di 
nlilaçí 
. FC, 
o/rr 
reqfl 
ito. 
L-ardii 
genio: PIC. 
DC. débito 
Fig. 14.4 Eslniluras dos anestesicos gerais inalatórios. 
• Observar que lodos os anestesicos gerais inalatórios. exceto o óxido nitroso c 
o halotano. são cteres; o flúor substitui progressivamente outros halogcnios no 
desenvolvimento dos agentes halogenados. Todas as difercnças estruiurais 
estão associadas a difcrenças importanles nas propriedades farmacológicas. 
caracteristico de efeitos colaterais. Assim sendo, a escolha de um 
anestésico inalatório baseia-se freqiientemente na combinação da 
ftsiopatologia do paciente com os perfis dos efeitos colaterais do 
fármaco. Os efeitos colaterais especifieos de cada um dos anestési-
cos inalatórios estão enfatizados nas seções adiante. Os anestésicos 
inalatórios também variam amplamente quanto às suas propriedades 
fisicas. No Quadro 14.1 enumeramos as propriedades fisicas impor-
tantes dos anestésicos inalatórios em uso clinico. Tais propriedades 
são importantes. pois determinam a farmacocinética dos inalatórios. 
O anestésico inalatório ideal deve proporcionar indução e recupera-
ção rápidas da anestesia após a interrupção de sua administração. A 
farmacocinética dos inalatórios é revista na seção subseqiiente. 
Princípios farmacocinéticos 
Os anestésicos inalatórios são alguns dos muito poucos agentes 
farmacológicos administrados como gases. O fato de esses agen­
tes se comportarem como gases em vez de liquidos toma necessário 
o uso de diferentes formas farmacocinéticas na análise de sua cap-
tação e sua distribuição. E fundamental entender que os anestesicos 
inalatórios se distribuem entre os tecidos (ou entre o sangue e o gás) 
de forma que o equilfbrio é alcançado quando a pressao parcial do 
anestésico é igual nos 2 tecidos. Quando um individuo inala um 
anestésico inalatório por um intervalo de tempo suficientemente 
longo de modo que todos os tecidos fiquem equilibrados com o 
anestésico, a pressao parcial do anestésico em todos os tecidos será 
igual à pressão parcial do anestésico no gás inspirado. E importante 
observar que, embora a pressao parcial do anestésico possa ser igual 
em todos os tecidos, a concentração do anestésico em cada tecido 
será diferente. Na realidade, os coeficientes de partição do anestési-
co são deftnidos como a proporção da concentração do anestésico 
em dois tecidos quando as pressões parciais do anestésico são iguais 
nesses dois tecidos. Os coeficientes de partição sangue/gás, cére-
bro/sangue e sangue/tecido adiposo para os vârios anestesicos ina-
latórios estão enumerados no Quadro 14.1. Esses coeficientes de 
partição mostram que os anestesicos inalatórios são mais solúveis 
em alguns tecidos (p. ex., tecido adiposo) que em outros (p. ex., 
sangue) e que existe uma faixa significativa de solubilidade dos 
vários anestesicos inalatórios em tais tecidos. 
14 ANESTÉSICOS GERMS 265 
Na prática clínica. pode-se monitorar o equilíbrio de um pacien-
te com o gás anestésico. O equilíbrio é alcançado quando a pressão 
parcial no gás inspirado é igual à pressão parcial no gas ao final da 
expiração normal (alveolar), o que define o equilíbrio, pois é o 
ponto em que não há absorção livre do anestésico a parlir dos 
alvéolos para o sanguc. Quanio aos anestésicos inalatórios que não 
são muito solúveis no sangue ou em qualquer outro tecido, o equi-
líbrio é alcançado rapidamente, conforme ilusirado para o óxido 
niiroso na Fig. 14.5. Caso um agente seja mais solúvel em urn lecido 
eomo o adiposo, o equilíbrio pode demorar várias horas, porque o 
lecido adiposo representa um enorme reservatório para o anestésico, 
preenchido lentamente devido ao baixo fluxo sanguíneo que ehega 
a ele. Tal situação está ilustrada pela lenta aproximação da pressão 
parcial alveolar de halotano à pressão parcial inspirada observada 
na Fig. 14.5. 
Ao considerarmos a farmacocinélica dos anestésicos, um para-
metro importance é a velocidade da indução anestésica. A indução 
anestésica rcquer que a pressão parcial cerebral seja igual à CAM. 
Como o cérebro é bem perfundido, a pressão parcial do anestésico 
no cérebro se torna igual à pressão parcial no gás alveolar (e no 
sangue) após alguns minutos. Assim sendo, consegue-se a anestesia 
logo após a pressão parcial alveolar alcançar a CAM. Como a velo­
cidade de aumento da pressão parcial alveolar é mais lenta para os 
anestésicos altamente solúveis no sangue e em outros tecidos, essa 
limitação na velocidade de indução pode ser superada em grande 
parte pela administração do anestésico sob pressões parciais inspi-
radas mais elevadas. 
A eliminação dos anestésicos inalatórios é em grande parte o 
processo inverso da absorção. Com os agentes com baixa solubili-
dade sanguinea e tecidual, a recuperação da anestesia deve ser se-
melhante à indução anestésica, independentemente da duração da 
administração do anestésico. Para os agentes inalatórios com alta 
solubilidade sanguinea e tecidual, a recuperação irá variar de acordo 
com a duração da administração anestésica. Isso ocorre pois as 
quantidades acumuladas do anestésico no reservatório do tecido 
adiposo irão impedir que as pressões parciais sanguineas (e portanto 
alveolares) caiam rapidamente. Os pacientes poderão acordar quan­
do a pressão parcial alveolar alcançar a CAM a c o r ( j a l | 0 uma pressão 
parcial relativamente mais baixa que a CAM (ver Quadro 14.1). 
1-1 
FA'FI -
0,5-
0 
Oxido nitroso 
s'~~~ Desflurano 
f' ..- ' 
j / / „ - ~ " Isoflurano 
U s ^ ^ _ — ■ 
I y .-̂ —-"—' 
3 . / ^ Halotano 
1 1 1 1 1 1 
10 20 30 
MINUTOS 
Fig. 14.5 Absorçõo de anestésicos gerais inalatórios. 
• O aumenlo na concenlração alveolar do anestésico (FA) em dircção íi concen-
Iração inspirada (F|) é mais rápido com os aneslcsicos mcnos solúveis. óxido 
nitroso c desflurano. e mais lenla com o ancslésico mais solúvel. o haloiano. 
Todos os dados são de estudos em seres humanos. (Reproduzido com pcmiis-
são de Eger, 2000.) 
Halotano 
Química e formulação. O haloiano é o 2-bromo-2-cloro-1.1.1 -Irifluo-
roctano (ver Fig. 14.4), um lfquido volátil em lemperalura ambienlc e que 
deve ser armazenado cm rccipienle lacrado. Como o haloiano é um composto 
fotossensível também sujeito à decomposição esponlânca, é comercializado 
em frascos de cor âmbar com timol como conservante. As misluras dc 
halotano com oxigênio ou ar não são inflamáveis ou cxplosivas. 
Farmacocinética. O halotano lem um coeficientc dc partição san-
gue/gás relativamente alto e um alto cocficicnte de partiçâo sangue/tccido 
adiposo (ver Quadro 14.1). A indução com haloiano portanto é relativamente 
lenta e sua conceniração alveolar pcrmanece substancialmeme mais baixa 
que a concentração inspirada de halotano durantc várias horas de adminisira-
ção. Como o halotano é solúvel no tecido adiposo e cm oulros lecidos do 
organismo, ele acumula durantc a adminislração prolongada. Assim sendo, 
a velocidade da recuperaçâo anestésica com o halotano torna-se mais lenla 
cm função da duração de sua administração (Stoclling e Eger. 1969). 
Aproximadamente 60-80% do haloiano absorvido pelo organismo são 
climinados de forma inalterada pelos pulmões nas primeiras 24 h após a 
adminisiração. Uma quanlidade subslancial dc halotano não eliminada no 
gás cxpirado sofrc biotransformação no figado pelas enzimas citocromo 
P450. O principal melabólito do halotano é o âcido trifluoroacético, formado 
pela rcmoçSo de ions bromo c cloro (Gruenke el al., 1988). O ácido trifluo-
roacético, o bromoe o cloro podem ser deteclados na urina. O trifluoroace-
lilcloreto, um iniermcdiário no meiabolismo oxidativo do halotano. pode 
realizar a irifluoroacelilação de forma covalenie de várias proteínas no figa­
do. Uma reação imune aessas proteinas alleradas pode ser responsável pelos 
casos raros de necrose hepálica fuiminante induzida pelo haloiano (Kenna 
el at., 1988). Há também uma via redulora de menor imporlância que é 
responsável por aproximadamente 1% do meiabolismo do halotano e em 
geral observada apenas em condições de hipoxia (Van Dyke et al.. 1988). 
Uso clinico. O haloiano, introduzido em 1956, foi o primeiro 
dentre os anestésicos inalaiórios halogenados modernos usados na 
prática clínica. É um agente potente que em geral é usado para 
manutenção da anestesia. Não apresenta odor pungente e é portanto 
bem tolerado para indução inalatória da anestesia, mais comumente 
realizada em crianças, nas quais a colocação pré-operatória de um 
cateter intravenoso pode ser dificil. A anestesia é produzida pelo 
halotano em concentrações expiratórias finais de 0,7-1,0% de halo­
tano. A concentração expiratória final de halotano necessária para 
produzir anestesia é substancialmente reduzida quando ele é coad-
ministrado com óxido nitroso. O uso do halotano nos EUA diminuiu 
substancialmente na ultima década devido à introdução de anestési-
cos inalatórios mais modernos e com melhores farmacocinética e 
perils de efeitos colaterais. O halotano continua a ser amplamente 
utilizado em crianças, pois é bem tolerado para indução inalatória e 
os efeitos colaterais graves parecem estar diminuidos nessa faixa 
etária. O halotano tern baixo custo e portanto ainda é amplamente 
utilizado nos paises em desenvolvimento. 
Efeitos colaterais . Sistema cardiovascular. O efeito colateral 
mais previsivel do halotano é uma redução na pressão sanguinea 
dependente da dose. A pressao arterial media diminui cerca de 
20-25% nas concentrações CAM do halotano, sendo o resultado 
principaimente da depressão miocárdica direta levando a uma redu-
ção do débito cardíaco (ver Fig. 14.6). Pensa-se que a depressão 
miocárdica resulte da atenuação transitória do cálcio intracelular 
induzida pela despolarização (Lynch. 1997). A hipotensão induzida 
pelo halotano é gcralmente acompanhada de bradicardia ou uma 
freqüéncia cardíaca normal. Acredita-se que essa ausència de res-
posta taquicárdica (ou contrátil) à redução da pressão arterial ocorra 
devido a uma incapacidade do coração em responder ao braço efetor 
do reflexo barorreceptor. A freqüência cardíaca pode estar aumen-
tada durante a anestesia com halotano devido às catecolaminas exó-
genas ou à estimulação simpaticoadrenal. As reduções da pressao 
arterial e da freqüência cardíaca induzidas pelo halotano em geral 
desaparecem após várias horas de administração constante desse 
266 Seção III FÁRMACOS QUE AGEM NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL 
100-1 
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50 
40 J 
O Desflurano 
Q Sevoflurano 
A Enllurano 
v Halotano 
♦ Isoflurano 
1 1 
0 1 2 
CONCENTRAÇÃO DO ANESTÉSICO 
(UNIDADES CAM) 
Fig. 14.6 Influência dos anestésicos gerais inalatórios na circulação 
sistêmica. 
• Embora lodos os anestésicos inalatórios reduzam a pressão arterial sistêmica 
de maneira relacionada com a dose (porção superior), a figura inferior mosira 
que o débilo cardíaco é bem preservado com o isoflurano e o desflurano e, 
portanto. as causas de hipotensão variam com o agenlc. (Os dados são de 
cstudos cm seres humanos, excelo no caso do sevoflurano. cujos dados são 
provenientes de esludo em sufnos: Bahlman elal., 1972: Cromwell elal.. 
1971; Wciskopf el al.. 1991; Calvcrlcy el al.. 1978; Stevens ei al.. 1971; Egcr 
elal., 1970; Wciskopf elal.. 1988.) 
anestésico. Acrediia-se que isso ocorra devido à estimulação simpá-
tica progressiva (Eger et al., 1970). 
O halotano não causa alteração significativa na resistência vas­
cular sistêmica. Entretanto, resulta em alterações na resistência e na 
auto-regulação de leitos vasculares específicos, levando à redistri-
buição do fluxo sanguíneo. Os leitos vasculares cutâneos e cerebrais 
são diretamente dilatados pelo halotano, levando a um aumento do 
fluxo sanguineo cerebral e da perfusão cutânea. De forma inversa, 
a auto-regulação do fluxo sanguineo renal, esplâncnico e cerebral é 
inibida pelo halotano, levando a uma perfusão diminuída desses 
órgãos diante da redução da pressão arterial. A auto-regulação co-
ronariana é amplamente preservada durante a anestesia com o halo­
tano. Finalmente. o halotano inibe a vasoconstrição pulmonar hipó-
xica, o que aumenta a perfusão das areas pulmonares pouco 
venliladas e o gradiente de oxigênio alveolar/arterial. 
O halotano também tem efeitos significativos no ritmo cardiaco. 
A bradicardia sinusal e os ritmos atrioventriculares ocorrem freqiien-
temente durante a anestesia com o halotano, mas em geral são benig-
nos. Esses ritmos resultam principalmente de um efeito depressor 
direto do halotano na descarga do nodo sinoatrial. O halotano lam­
bent pode sensibilizar o miocárdio aos efeitos arritmogênicos da 
epinefrina (Sumikawa et al., 1983). Contrações ventriculares prema-
turas c taquicardia ventricular sustentada podem ser observadas du­
rante a anestesia com o halotano quando a administração exógena ou 
a produção supra-renal endógena eleva os níveis plasmáticos de epi­
nefrina. Pensa-se que as arritmias induzidas pela epinefrina durante 
a anestesia com halotano sejam mediadas por um efeito sinérgico nos 
receptores cti e pi-adrenérgicos (Hayashi el al., 1988). 
Sistema respiratório. A respiração espontânea é rápida e super­
ficial durante a anestesia com halotano, o que reduz a ventilação 
alveolar, resultando numa elevação da tensão arterial de dióxido de 
carbono de 4 0 mmHg para niveis maiores do que 50 mmHg com I 
CAM (yer Fig. 14.7). O dióxido de carbono elevado não provoca 
um aumento compensatório na ventilaçào, pois o halotano causa 
inibição (dependente da concentração) da resposta ventilatória ao 
dióxido de carbono (Knill e Gelb, 1978). Pensa-se que essa ação do 
halotano seja mediada pela depressão dos mecanismos quimiorre-
ceptores centrais. O halotano também inibe as respostas dos qui-
miorreceptores periféricos à hipoxemia arterial. Assim sendo, as 
respostas hemodinâmicas (taquicardia, hipertensão) e as respostas 
ventilatórias à hipoxemia não são observadas durante a anestesia 
com halotano, o que torna prudente realizar a monitoração direta da 
oxigenação arterial. O halotano também é um broncodilatador eft-
caz, proporcionando relaxamento direto do músculo liso brônquico 
(Yamakage, 1992), e tem sido utilizado eftcazmente como o trata-
mento de ultimo recurso em pacientes com mal asmático (Gold e 
Helrich, 1970). 
Sistema nervoso. O halotano dilata os vasos cerebrais, aumen-
tando o fluxo sanguineo cerebral na maioria das vezes, o que pode 
aumentar a pressâo intracraniana em pacientes com massas intracra-
nianas expansivas, edema cerebral ou hipertensão intracraniana 
preexistente. Por essa razão, o halotano é relativamente contra-indi-
cado em pacientes com risco de pressão intracraniana elevada. 0 
halotano também atenua a auto-regulação do fluxo sanguineo cere-
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© Desflurano 
□ Sevoflurano 
A Enflurano 
V Halotano 
♦ Isoflurano 
O 
1 
CONCENTRAÇÃO ANESTÉSICA 
(UNIDADES CAM) 
Fig. 14.7 Efeitos respiratórios dos anestésicos inalatórios. 
• A ventilação cspontànca com lodos os anestésicos inalatórios halogenados 
reduz o volume/minuto da vcnlilação de mancira dependente da dose (painel 
inferior), o que resulta iiuma tensão arterial aumentada dc dióxido de carbono 
(painel superior). As diferenças entrc os agentcs são modestas. (Os dados são 
de Doi e Ikada. 1987; Lockhartelal.. 1991; Munson eial., 1966; Calverley 
elal.. 1978; Fourcade el al., 1971.) 
14 ANIiSTÉSICOSGERAlS 267 
bral, que pode diminuir quando a pressão arterial sanguínea for 
acentuadamente reduzida. As reduções modestas no fluxo sanguí-
neo cerebral geralmente são bem toleradas porque o halotano tam-
bcm reduz o consumo metabólico cerebral de oxigênio. 
Másculos. O halotano causa um certo relaxamento do músculo 
esquelético por meio dos seus efeitos depressores centrais. O halo­
tano também potencializa as ações dos relaxantes musculares não-
despolarizantes (fârmacos curariformes; ver Cap. 9), aumeniando a 
duração de ação e a magnitude do efeito dos mesmos. O halotano é 
ainda um dos agentes desencadeadores da hipertermia maligna, sin-
drome que se caracteriza por contrações musculares esqueléticas, 
rápido desenvolvimento de hiperteiTnia e aumento maciço na taxa 
mctabólica em pacientes gencticamente suscetfveis, sendo freqüen-
temente fatal e tratada com a interrupção imediata do anestésico e a 
administraçâo de dantroleno. 
O halotano é capaz de relaxar o músculo liso uterino, proprieda-
de útil para a manipulação do feto (versão) no periodo pré-natal e a 
cxpulsão da placenta retida no periodo pós-natal. O halotano, entre-
tanto. inibe as contrações uterinas durante o parto, prolongando o 
trabalho de parto e aumentando a perda de sangue. O halotano 
portanto não é usado como analgésico ou anestésico no trabalho de 
parto e no parto via vaginal. 
Rins. Os pacientes anestesiados com halotano geralmente pro-
duzem um pequeno volume de urina concentrada, em conseqüência 
da redução do fluxo sanguineo renal e da taxa de filtração glomeru-
lar induzida pelo halotano, parâmelros que podem ser reduzidos em 
cerca de 40-50% com 1 CAM (Mazze el al., 1963). As alterações 
induzidas pelo halotano na função renal são lotalmente reversíveis 
e oão estão associadas a nefrotoxicidade em longo prazo. 
Figado e Irato gastrintestinal. O halotano reduz o fluxo sangui­
neo esplàncnico e hepático como conscqiicncia de uma redução da 
pressão de perfusão, con forme discutido anteriormente. Não se de-
monstrou até o momento que essa redução do fluxo sanguineo exer-
ça cfeitos deletérios na função hepática ou gastrintestinal. 
O halotano pode causar necrose hepática fulminante num peque­
no número de pacientes. Essa sindrome geralmente se caracteriza 
por febre, anorexia, nauseas e vômitos que se desenvolvem varies 
dias após a anestesia e podem ser acompanhados de exantema e 
eosinofilia periférica. Há rápida progressão para insuficiência hepá-
tica, com uma taxa de mortalidade de aproximadamente 50%. A 
sindrome ocorre em cerca de I em 10.000 pacientes que recebem 
halotano e é chamada de hepatite pelo halotano (Subcomitê sobre o 
Estudo Nacional do Halotano, 1966). Acredita-se atualmente que a 
hepatite pelo halotano seja o resultado de uma resposta imune a pro-
teínas trifluoracetiladas nos hepatócitos (ver Farmacocinética, ante­
riormente). 
Isoflurano 
Quimica c propricdades fisicas. O isoflurano é o l-cloro-2,2,2-trifluo-
roctil difluoromctil étcr (ver Fig. 14.4). um líquido volátil cm tempcratura 
ambicnte c não-inflamávcl ou explosivo cm misturas com ar ou oxigenio. 
Farmacocinética. O isoflurano tern um cocficientc de partição sanguc/gás 
substancialmente mais baixo que os do halotano ou do enflurano (ver Qua­
dra 14.1). Conseqiienlcmente, a indução da anestesia c a rccuperação pós-anes-
tésica com o isoflurano são relativamente rápidas. As alterações na profundida-
dc ancstésica também podem ser conseguidas mais rapidamente com o 
isoflurano que com o halotano ou o enflurano. Mais de 99% do isoflurano 
inalado Sio excretados de modo inalterado por via pulmonar. Aproximadamen­
te 0,2% do isoflurano absorvido 6 metabolizado de forma oxidativa pelo cito-
cromo P450 2EI (Kharasch et al., 1993). A pequena quantidade de produtos de 
degradaçãodo isoflurano è insuficicnte para produzir qualquer toxicidade renal. 
hepática ou de outro órgão. O isoflurano não parece ser mutagênico. teratogê-
nico ou carcinogcnico (Eger et al.. 1978). 
Uso clinico. O isoflurano é o anestésico inalatório mais comu-
mente usado nos EUA. A indução da anestesia pode ser obtida em 
menos de 10 min com uma concentração inalada de 3 % de isoflura­
no em oxigênio, sendo reduzida para 1,5-2,5% para manutenção da 
anestesia. O uso de outros fármacos como opióides ou óxido nitro-
so reduz a concentração de isoflurano necessária para anestesia ci-
rúrgica. 
Efeitos colaterais. Sistema cardiovascular. O isoflurano causa 
redução da pressão arterial, dependendo da concentração utilizada. 
Diferente do halotano, o débito cardíaco é bem mantido com o 
isoflurano e a hipotensão é o resultado da redução da resisténcia 
vascular sistêmica (ver Fig. 14.6). O isoflurano causa vasodilatação 
na maioria dos leitos vascuiares, com efeitos especialmente pronun-
ciados na pele e nos músculos. O isoflurano é um potente vasodila-
tador coronariano, ocasionando simultaneamente aumento do fluxo 
sanguineo coronariano e redução do consumo de oxigênio pelo 
miocárdio. Teoricamente, isso faz com que o isoflurano seja um 
anestésico especialmente seguro para pacientes com doença cardía-
ca isquêmica. Entretanto, surgiu a preocupação de que o isoflurano 
pode provocar isquemia miocárdica pela indução do "roubo corona­
riano" (i. e., o desvio do fluxo sanguineo de areas pouco perfundi-
das para outras bem pcrfundidas) (Buffington et al., 1988). preocu-
pação não comprovada em estudos subseqiientes realizados em 
animais de laboratório e seres humanos. Os pacientes anestesiados 
com isoflurano em geral apresentam freqüência cardíaca levemente 
elevada e as alterações rápidas na concentração do isoflurano po­
dem resultar em taquicardia e hipertensão transitórias. como conse-
qüência da estimulação simpatica direta induzida pelo isoflurano. 
Sistema respiratório. O isoflurano deprime a ventilação de for­
ma diretamente dependente da sua concentração. Os pacientes res-
pirando espontaneamente isoflurano apresentam freqüência respira-
tória normal, mas um volume correnlc reduzido, resultando em 
redução acentuada da vcntilação alveolar c aumento na tcnsão de 
dióxido de carbono arterial (ver Fig. 14.7). O isoflurano é especial­
mente eFicaz em deprimir a resposta ventilatória à hipercapnia e à 
hipoxia (Hirshman et al., 1977). Embora o isoflurano seja um bron-
codilatador eficaz, também é um irritante das vias respiratórias e 
pode esiimular os reflexos das vias respiralórias durante a indução 
da anestesia, causando tosse e laringospasmo. 
Sistema nervoso. O isoflurano. como o halotano. dilata a vascu-
latura cerebral e aumenta o fluxo sanguineo cerebral, com risco de 
aumento da pressão intracraniana. O isoflurano também reduz o 
consumo de oxigênio no melabolismo cerebral. O isoflurano causa 
menos vasodilatação cerebral que o enflurano ou o halotano. o que 
o torna um agente de escolha para procedimentos neurocirúrgicos 
(Drummond et al.. 1983). Os efeitos leves do isoflurano no fluxo 
sanguineo cerebral podem ser rapidamente revertidos pela hiperven-
tilação (McPherson et al., 1989). 
Músculos. O isoflurano causa certo relaxamento do músculo 
esquelético por meio de seus efeitos cenlrais. Também aumenta os 
efeitos dos relaxantes musculares despolarizantes e não-despolari-
zantes. O isoflurano é mais potente que o halotano na potencializa-
ção dos agentes bloqueadores neuromuscu lares. O isoflurano, como 
outros anestésicos inalatórios halogenados, relaxa o músculo liso 
uteri no e não é recomendado para analgesia ou anestesia no trabalho 
de parto e no parto por via vaginal. 
Rins. O isoflurano reduz o fluxo sanguineo renal e a taxa de fíltração 
glomerular, o que resulta num pequeno volume dc urina concentrada. As 
altcrações na função renal observadas duranie a anestesia com isoflurano são 
rapidamenie rcvertidas c não cxistem seqiielas renais ou toxicidade em longo 
prazo associadas ao isoflurano. 
Figado e trato gastrintestinal. O fluxo