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&EÇÃO V Q^ARMACOS QUE AFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR 567 29 IURETICOS Edwin K. Jackson O s diuréticos aumentam ofluxo urinário e a excreção de sódio e são ulilizados para ajusiar o volume e/ou a composição dos Uquidos corporais em várias situações clínicas que incluem taper- lensão, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, síndrome nefró- tica e cirrose. O presenie capíiulo lem porobjetivofornecerao leitor conceitos unificadores relativos aos mecanismos através dos quais os rins funcionam e ao modo pelo qual os diuréticos modificam a função renal. Começa com nma descrição da anaiomia e dafisiolo- gia renais, vislo seressa informação um pré-requisilo para qualquer discussõo da farmacologia dos dinrélicos. São iniroduzidas as cale- gorias de diuréticos, e. em seguida, esses fármacos são descritos cm relação à sua química, mecanismo e local de ação, efeiios sobre a composição urinária e sobre a hemodinâmica renal. Mais adiante. a farmacologia dos diuréiicos é inlegrada a uma análise dos meca nismos daformação de edema e do papel dos diurêticos na medicina clínica. As aplicações terapêuticas dos diurélicos são consideradas cm mais deialhes nos Caps. 33 (hiperlensão) e 34 (insuficiência cardiaca). ANATOMIA E FISIOLOGIA RENAIS Anatomia renal. Os principals ramos da artéria renal dSo origem, no hilo renal, às anérias segmcntarcs que. por sua vez, subdividem-se para formar as arlérias imerlobares que peneiram no parcnquima renal. As artérias intcrlobares curvam-sc na margeni da medula e do cortex renais, formando vasos semelhanics a arcos. conhecidos como anérias arqueadas. As artérias arqueadas dão origem a ramos pcrpendiculares. denominados artériax inter- lobulares, que peneiram no cortex renal c fornccem sangue as arten'olas aferentes. Uma unica arteriola aferente peneira no glomérulo de cada néfron e sofre exlcnsa ramificação. formando o nexo capilar glomerular. Esses ramos coalescem para formar a arteriola eferenie. As arten'olas eferenies dos glomérulos superficiais ascendem para a supeificie dos rins antes de se dividirem em capilares pcritubulares. que suprem os elementos lubulares do cortex renal. As arten'olas eferenies dos glomérulos juslamedulares descem na medula e dividem-se para formar os vasos retos descendenles. que forne- cem sangue aos capilares da medula. O sangue que reloma da medula através dos vasos rclos ascendentes drena direlamenle nas veias arqueadas. enquamo o sangue dos capilares peritubulares do cortex passa para as veias interlobu- lares que. por sua vez, conectam-se com as veias arqueadas. As veias arquea das drenam nas veias intcrlobares que, por sua vez, drenam nas veias seg- mcntares, c o sangue deixa os rins através da principal veia renal. A unidadc biisica formadora de urina dos rins é o néfron, que consiste em um aparclho de fillração. o glomérulo, coneclado a uma longa porção tubular que reabsorve e condiciona o ultrafiltrado glomerular. Cada rim humano é composto de cerca de I milhão de néfrons. A nomenclature dos segmentos da porçâo tubular do néfron tomou-se cada vez mais complexa à medida que os fisiologisias renais subdividiram o néfron em segmentos cada vez mais curtos, aos quais dcram nomes cspecificos. No inicio. essas subdivisões baseavam-se na localização axial dos segmentos. mas começaram a basear-se cada vez mais na morfologia das células epiteliais que revestem os vários segmentos do nc- fron. A Fig. 29.1 ilustra a subdivisão atualmente aceita do néfron em 14 subsegmenlos. São incluidos os nomes comumentc utilizados que se referem a esses subscgmcntos e suas combinações. FUtração glomerular. Nos capilares glomerulares. uma porção da água plasmática é impelida através de um fillro constitufdo por ires componentes básicos: as células endoteliais capilares fenestradas. uma mcmbrana basal situada logo abaixo das células endoteliais e os diafragmas em fenda de filtração formados pclas células epiteliais que revestem a membrana basal em sua face voltada para o cspaço urimírio. Os solulos de pequcno tamanho fluem com a água llltrada (dragagem de solvente) no espaço urinário (de Bowman), enquan- to os elementos figurados do sangue e as macromolcculas são rctidos pela barreira de filtração. Para cada unidade de néfron, a laxa de filtração (laxa de filtração glomerular de um único néfron. TFGUN) é uma função da prcssão hidrostática nos capilares glomerulares {PQC), da pressão hidrostátiea no cspaço de Bowman (que pode ser equiparada à pressão cxistcnte no túbulo proximal. Py), da prcssão coloidosmótica media nos capilares glomerulares (TI(x). da pressüo coloidosmótica do tubo proximal (nT) c do coeficicntc de ultrafiltração (K(), de acordo com a seguinte equação: TFGUN = /c, \(PGC - Py) - (nGC -nT)l (29.1) Se PQQ- P-t for definido como a diferença da pressão hidráulica transcapilar (AP), e a n-|- for desprezivel (como é habitualmente o caso, devido à fillração de pouca proteina), tcmos a seguinte cquação: TFGUN = K((AP-nGc) (29.2) Esta ultima cquação cxprcssa de maneira sucinta os 3 principals determinan- tes da TFGUN. Entrctanlo. cada um desses três determinantes pode ser influenciado por diversas outras variâveis. O Kfé detcrminado pelas proprie- dades físico-químicas da membrana llllrante e pela area de supcrficie dispo- nivcl para a filtração. A AP é dcterminada primariamente pela pressão sanguínea arterial e pela proporção da picssão arterial transmitida aos capi lares glomemlares. Esse processo é influenciado pelas resistências relalivas dos vasos pré-glomerulares e pós-glomerulares. A n G C é determinada por duas variáveis, i. e., a conccntração de proteina no sangue arterial que entra no glomérulo e o fluxo sanguineo cm um único néfron ((2A)- O (?Ainfuencia a n G o visto que. à medida que o sangue atravessa o leito capilar glomerular, a filtração concentra proteina nos capilares. determinando uma elevacão da rioccom a distância ao longo do leito glomerular. 0'iando o QA apresenta-se alto, esse efeito é reduzido; entretanto. quando o Q,\ está baixo. a Hçn: pode aumentar até o momento em que ÍIQÇ = AP e a filtração cessa (condição conhecida como equilibria de filiração: ver Dcen el al„ 1972). Função do néfron: princípios gerais. S3o formados cerca de 120 mf/min de ultrafiltrado, embora seja produzido apenas 1 m<7min de uri na. Por conscguinte, mais de 99% do ultrafiltrado glomerular são reabsorvi- dos, a um çusto de energia assombroso. Os rins consomem 7% do suprimen- to de oxigênio corporal total, apesar do fato de constituirem apenas 0,5% do peso corporal, fillram grandes volumes de plasma, reabsorvem as substân- cias que o organismo precisa conservar e deixar para trás e/ou secretam as subslâncias que precisam ser eliminadas. O tubulo proximal é contíguo à cápsula de Bowman c segue um trajeto sinuoso atii formar finalmente uma porção reta que mergulha na medula renal. O tubulo proximal foi subdividido em segmentos SI, S2 e S3, com base na morfologia das células epiteliais que revestem o túbulo. Normalmen- te, ocorre reabsorção de cerca de 65% do Na* filtrado no tubulo proximal, c, como essa pane do túbulo é altamcnte permeávcl à água. a reabsorção 6 essencialmente isotônica. Enlre as faixas externa e interna da medula extcrna, a morfologia do tubulo sofre uma mudança abrupta. transformando-se no ramo dclgado des- cendente (RDD). que ponetra na medula interna. faz uma curva fechada e, em seguida, forma o ramo delgado ascendente (RDA). Na junção entre a 569 570 Seção V FÁRMACOS QUE AFETAM AS FUNÇÒES RENAL E CARDIOVASCULAR Glomérulo ■ O _i W Í I U I U ■ ■ . , - — - ^ co C) & _> C/) I I I Q CC I I I Q < ü LU _l 5 O IIJ H (0 o 1 3 (Faixa externa) 6 (Faixa interna) " " r ^ " CÓRTEX 3 MEDULA INTERNA Segmento S2 Segmenlo P2 Segmenlo S3 Segmento P3 Túbulo conlornado proximal = Convolução proximal = Porção convoluta do lúbulo proximal _= Parte convoluta do túbulo proximal Túbuloreto proximal = Porção reta (PR) do túbulo proximal ■ Parte reta do túbulo proximal r? 4 = 5 = 6 = 7 = Ramo delgado descendente (RDD) Porção descendente do túbulo intermediário Parte descendente do tubulo intermediary Ramo delgado ascendente (RDA) Porção ascendente do túbulo intermediário Parte ascendente do túbulo intermediário Ramo ascendente espesso medular (RAEM) Ramo ascendente espesso medular de Henie (RAEMH) Ramo ascendente medular (RAM) Ramo espesso medular Parte reta medular do túbulo retodistal Parte reta medular do ramo ascendente espesso Ramo ascendente espesso cortical (RAEC) Ramo ascendente cortical (RAC) Ramo ascendente espesso cortical de Henle (RAECH) Ramo espesso cortical Parte reta cortical do túbulo retodistal Parte reta cortical do ramo ascendente espesso 8 = 9 = 10 = 11 = 12 = 13 = 14 = Segmento pós-macular do túbulo retodistal Segmento pós-macular do ramo ascendente espesso Túbulo contomado distal (TCD) Porção convoluta do túbulo distal Parte contornada do túbulo distal Túbulo conector (TC) Segmento conector Tiibulo coletor inicial Túbulo coletor cortical (TCC) Ducto coletor medular externo (DCME) Túbulo coletor medular externo (TCME) Ducto coletor medular interno (DCMI) Túbulo coletor medular interno (TCMI) Ducto coletor papilar (DCP) Ductos de Bellini U J D Q . fill* z a F - I 3 H t S g o *è <ã a a 3 m P? LU _ l LU I LU Q < o il ^ ( - 1 Ü U J Fig. 29.1 Anaiomia e nomenclature! do néfron. niedula intema e a externa. a morfologia do túbulo sofre nova alleração, tornando-sc o ramo ascendente espesso. que é constitufdo de 3 segmentos: uma porção medular (ramo ascendente espesso medular. RAEM). uma por- ção cortical (ramo ascendente espesso cortical. RAEC) e urn segmento pos-macular. Em seu conjunto. o túbuio retoproximal, o RDD, o RDA. o RAEM. o RAEC e o segmento pós-macular são conhecidos como alça tie Henle. O RDD é altamente pcrmcâvcl à água. por quanto a sua penncabili- dade ao NaCI e à uréia seja baixa. Por outro lado, o RDA é permeável ao NaCl e à uréia. mas impermeável à âgua. O ramo ascendente espesso reab- sor\'e ativamente NaCl mas é impermeável à água e à uréia. Cerca de 25% do Na+ filtrado são reabsorvidos na alça de Henle, em grande pane no ramo ascendente espesso. quc tcm grande capacidade de reabsorção. 29 DIUKÉTICOS 571 O ramo ascendente cspesso passa emre as arteríolas aferenle e efereme c estabelece contato com a aneríola aferenic por meio dc um gnipo de células cpileliais colunarcs espccializadas, conhecidas como macula deitsa. A macula dcnsa csiá esirategicameme localizada para deicciar as conccntrações de NaCl que deixam a alça de Henlc. Sc a concentração de NaCl for muilo alia, a macula dcnsa envia um sinal quimico (talvcz adenosina) à ancríola aferciue do mesmo néfron, provocando a sua conlração. Por sua vez. esse proccsso causa uma redução da Pcc e QA, e diminui a TFGUN. Esse mecanismo homeostáiico, conhccido como reiroalimenlação tubuloglomerular (RTG). tern por função proteger o organismo das pcrdas de sal e de volume. Além de produzir uma rcsposia de RTG. a macula dcnsa lambém regula a liberação de renina pelas células juslaglomerulares adjacentes na parade da arlen'ola aferenle. A uma dislância dc aproximadamente 0.2 mm da macula dcnsa. a mor- fologia do lubo muda mais uma vcz. tornando-se o lúbulo coniornado disial (TCD). O scgmenlo pós-macular do ramo ascendenie espesso e o lúbulo coniornado disial são freqüenlcmenlc dcsignados como lúbulo distal initial. A semelhança do ramo ascendenie espesso, o TCD transporta alivamenie o NaCl c 6 impermeável à água. Como essas caracleristicas conferem a capa- cidadc dc produzir uma urina diluida. o ramo ascendente espesso e o TCD são, cm conjunio, denominados segments diluidor do néfron, c o Iiquido lubular no TCD é hipolônico, independente do esiado de hidralação. Toda- via, ao contriirio do ramo ascendente espesso, o TCD não conlribui para a hipcrionicidade induzida por contracorrenie do inicrsu'cio medular (ver adianlc). O sisiema de duclos colelores (lúbulo coneclor + lubo coletor inicial + duclo coletor cortical + duclo coletor medular externo e interno) é uma area dc controle prcciso da composição e do volume do ultrafiltrado. É aqui quc são efetuados os ajustes finais na composição dos eletrólitos, processo mo- dulado pclo esteróidc supra-renal, a aldoslcrona. Além disso, a permeubili- dade dessa pane do néfron a água é modulada pelo hormônio antidiurético (ADH:vcíCap. 30). As porçõcs mais dislais do ducto coletor passam pela medula renal, onde o Iiquido imcrslicial é acentuadamenlc hipertònico. Na ausência de ADH. o sistcma dc duclos colctorcs c impermeável à água, ocorrcndo excrcção de urina diluida. Entreianto. na prcsença dc ADH, o sistema de ductos colelores torna-se permeável à água. resultando na sua reabsorção. O movimenlo dc água para fora do liibulo 6 impulsionado pelo gradienlc dc concentração aceniuado quc existc cnire o Iiquido tubular e o intersticio medular. A hipcrionicidade do intersticio medular desempenha papel vital na capa- cidade de concenlraçâo da urina dos mamiferos e das aves e, portanto, constitui uma adaptação fundamental, necessária à vida no ambicnle terresire. Esse processo é rcalizado airavés da combinação de uma topografia singular da alça de Henle e das caracierislicas cspccializadas de permeabilidade dos subscg- mentos da alça. Embora não sc tenha cstabelecido o mecanismo preciso que dá origem à hipenonicidade medular. a hipótese do multiplicador passivo por contracorrenie de Kokko c Rector (1972) é um modelo intuitivamente atraente, que é qualitativamenlc cxato (ver Sands e Kokko, 1996). De acordo com essa hipótese. o proccsso começa com o transporte ativo no ramo ascendente cspes so. que concenlra o NaCl no intersticio da medula externa. Como esse segmento do néfron é impcrmeável à água. o transporte ativo no ramo ascendente dilui o Iiquido tubular. À medida quc o Iiquido diluido passa pelo sistcma dc ductos colelores. a água só é extraída na presença dc ADH. Como os duclos colelores cortical e medular externo tern baixa permeabilidade à uréia, esta é concenirada no Iiquido tubular. Enlretanto, o ducto coletor medular interno é permeável à uréia, de modo que esta se difunde para a medula intcma, onde é relida pela iroca em coniracorrente nos vasos relos. Como o RDD é impermcâvel ao sal e a uréia, a alta concentração de uréia exisiente na medula intcma cxtrai a água do RDD c concentra o NaCl no Iiquido lubular do RDD. À medida quc o Iiquido lubular penctra no RDA, o NaCl difunde-se para fora do RDA permeá- vcl ao sal. conlribuindo, assim. para a hipenonicidade do inicrsu'cio medular. Mecanismo geral do transporte epitelial renal. A Fig. 29.2 ilusira 7 mecanismos airavés dos quais o soluto atravessa as membranas das células epiteliais renais. Se ocorrer fluxo dc massa de água alravés de uma membra- na, as moléculas de soluto são transfcridas por convecção alravés da mem- brana, processo conhccido como dragagem do solvenle. Os solulos com lipossolubilidade suficiente lambem se dissolvem na membrana e difundem- se alravés dcla ao longo de seus gradientes eleiroqufmicos (difusão simples). Entreianto, muitos solulos tern uma lipossolubilidade limitada, e scus trans- pone baseia-sc em proteinas inlcgrantcs cxistentes na membrana celular. Em alguns casos, a prolefna intcgranie proporciona meramente uma via de con- dução (poro). através da qual o soluio podc sofrcr difusão passiva (difusão mediada por canais). Em oulros casos, o soluio pode ligar-se à prolefna integrante c. devido a uma alteração na configuração da proteina, pode ser transfcrido através da membrana celular ao longo dc um gradiente elctroquf- mico (difusão mediada por transportador onfacililada, lambem denomina- da unipone). Todavia, esse proccsso não resulla em movimenlo final de soluto contra um gradiente eletroquimico.Se o soluto liver de mover-se "para cima" conlra um gradienlc eletroquimico, c necessário um transporte ativo primário ou secundário. No transporte ativo primário. a hidrólise do ATP está direlamenie acoplada a alteraçõcs na configuração da proteina integrante. proporcionando. assim. a energia livre necessária (transporte mediada por ATP). Com freqüência, o transporte mediado por ATP c utili- zado para se criar um gradiente eletroquimico para determinado soluto, e a encrgia livre dessc gradiente do soluto 6 então liberada para impulsionar o transporte "ascendente" de outros solutos. Esse processo cxige um simporte (co-lranspone de espécies de soluto na mesma dircção) ou um anti- porte (contratransporte de espécie de soluto em direções opostas). sendo conhccido como transporte ativo secundiirio. Os lipos de transporte realizados em determinado segmento do néfron dependem principalmenlc dos transportadores existentes e da sua prcscnça CCC fluxo desoluli convectlvo (dragagem de solvente) AAA dilusão simples dilusao mediada p< 4 dilusâo mediada por r Iransportador (facilitada) (uniporle) A ransporte mediado por ATP simporte antiporte co-lransporte) (conltalransporte) ZC BB A Membrana celulai CC BBB AA BB BBBBB BBB '■ Transporte mediado { Transporte passivo Transporte | Transporte ativo primário || ativo secundário Transporte ativo Très A moleculas/g dileremes C Fig. 29.2 Sete mecanismos básicos para o transporte transmembrana de solutos. • I. fluxo convectivo no qual os solutos dissolvidos são "dragados" pelo fluxo dc massa de água; 2. difusão simples de soluto lipofilico alravés da membrana; 3, difusão dc soluio através do poro; 4. transporte do soluio pela proteina transportadora ao longo de um gradienle eletroquimico; 5, transporte do soluto pela proteina transportadora contra um gradiente eletroquimico, cuja força impulsionadora é proporcionada pela hidrólise do ATP; 6 c 7, co-transportc e comralransporte. respeclivamente, de solutos com um soluto apresentando movimento "ascendente" contra um gradiente eletroquimico c o outro soluio com movimento ao longo do gradiente eletroquimico. 572 SeçHo V FÁRMACOS QUEAFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR na membrana luminal ou basolaleral. A Fig. 29.3 traz uin modelo geral do (ransporle tubular renal, que pode ser resumido da seguinte maneira: 1. A Na+, K*-ATPasc (bomba de sódio) na membrana basolateral hidrolisa 0 ATP, resullando no Iransporte de Na* para os espaços intercelular e intersticial e no movimenlo de K* para dentro da célula, Embora exisiam outras ATPascs em células cpitcliais rcnais selecionadas, quc atuam no transportc dc solutos específicos (p. ex.. Ca2*-ATPase e H*-ATPase), a' maior pane de todo o Iransporte nos rins decorrc do suprimento abun- danie de Na*. K*-ATPase nas membranas basolaterals das células epite- liais renais. 2. O Na+ pode difundir-se através da mcmbrana luminal para o interior da célula epitelial por meio de canais de Na+ ao longo do gradiente eletro- químico para o Na*. que é estabelecido pelas Na*. K*-ATPascs basola- terais. Além disso, a energia livre disponível no gradiente elctroquímico para o Na* é captada pclas protctnas intcgrantes na membrana luminal. rcsultando no co-transportc de vários solutos contra seus gradientes 3. 4. eletroquímicos por simportadores (p. ex.. Na+-glicose, Na*-Pj, Na*-ami- noácido). Esse processo resulta no movimenlo de Na* e dos solutos co-transportados para fora da luz tubular no interior da célula. Além disso, os antiportadores (p. ex.. Na*-H*) co-transportam o Na* para fora e alguns solutos para dentro da luz tubular. O Na* sai da membrana basolaleral para os espaços intercelular e inlers- ticial através da bomba de Na* ou atraves dc simportadores ou antipor tadores na membrana basolateral. A ação dos simportadores ligados ao Na* na membrana luminal provoca aumento da concentração de substratos desses simportadores na célula epitelial. Esses gradientes eleiroquimicos permitcm cntão a difusão sim ples ou o iransporte mediado (simportadores. antiportadores, uniporta- dores e canais) de solutos nos espaços intercelular e intersticial. O acúmulo de Na* c de outros solutos no cspaço intercelular cria urn pequcno diferencial de prcssão osmótica através da célula epitelial. No epitélio permeável à água, a água movc-se para os espaços intcrcclulares impulsionada pelo diferencial de pressão osmótica. A água move-se Luz tubular Espaço intersticial URINA Fig. 29.3 Mecanismo geral de iransporte da célula epitelial renal (ver o lexlo para delalhes). • S. simponador: A. antiponador; CH, canal de ions; PA, poro de água; U, uniportador; ATPase, Na*. K*-ATPase (bomba de sódio); X e Y, solutos transportados; P. solutos permeáveis à membrana (reabsorviveis); /, solutos impermeâveis à membrana (nSo-rcabsorvfvcis); DP, diferença de potencial através da membrana ou célula indicada. 29 DIURÊTICOS airavés dc poros aquosos nas membranas celulares lanio luminais quanto basolaierais. bcm como através das junções firmes (via paracelular). O fluxo dc massa de água iransporla alguns solutos no cspaço intercelular através da dragagcm do solvenle. 6. O movimenlo de água para o espaço intercelularconcenira outros solutos no líquido tubular, resultando cm um gradiente eleiroquímico para essas substâncias através do epiiélio. Os solutos permeáveis à membrana movem-se então ao longo dc seus gradientes eletroquímicos para o espaço intercelular, atravês das vias transcelular (difusão simples, sim- portadores, antiportadorcs, uniportadores e canais) e paracelular. Os solutos impcrmcávcis à membrana permanccem na luz tubular e são excretados na urina com uma quantidade obrigatória de água. 7. A mcdida quc a água e os solutos acumulam-se no espaço intercelular, a pressão hidrostática aumenta. forncccndo. assim, uma força propulsora para o fluxo de massa de água. O lluxo de massa de água transporta o soluto (convecção do soluto) para fora do espaço intercelular, no espaço intcrsticial c, finalmente, nos capilares peritubulares. O movimento de líquido para dentro dos capilares peritubularcs c regulado pelas mesmas forças de Starling que determinam o movimcnto de líquido transcapilar para qualquer leito capilar. Mecanismo da sccrcção de ácidos orgânicos e bases orgânicas. O rim é um importante órgão envolvido na eliminação de substâncias químicas orgânicas do corpo. As moléculas orgânicas podem penetrar nos túbulos renais através da filtração glomerular de moléculas não-ligadas às proteínas plasmáticas. ou podem sofrer secreção ativa diretamente nos túbulos. O túbulo proximal dispõe de um sistema de transporte altamente eficiente para os ácidos orgânicos e de um sistema de transporte igualmente eficaz. porcm scparado, para as bases orgânicas. Os modclos atuais para esses sistemas de secreção estão ilustrados na Fig. 29.4. Ambos os sistemas obtèm a energia necessária da bomba de sódio na mcmbrana basolatcral. implicam um trans porte ativo secundário e terciário e utilizam uma etapa dc difusão facilitada pouco caracterizada. O antiportador quc troca o a-cetoglutaralo por ácidos orgânicos foi clonado de várias espécies. incluindo seres humanos (Lu et al., 1999). O substrato ideal para transporte pelo mecanismo secretor de ácidos orgànicos é uma molécula com carga negativa ou negativa parcial, separada por 6-7 A dc uma segunda carga negativa, e uma rcgião hidrofóbica de 8-10 A de comprimento. Todavia, existe muita flcxibilidade ao rcdor desse mode- lo ideal, e o sistema transporta uma grandc variedade de ácidos orgânicos. O mecanismo secretor de bases orgânicas é ainda menos discriminador, poden- do cnvolvcr uma familia de mecanismos de transporte relacionados. Essc(s) sistema(s) transporta(m) muitos agentes contendo um nitrogênio amina com carga positiva em pH fisiológico. Processamento renal de ânions c cations especificos. Em geral, a reabsorçâo do Cl~ ocorreapós a rcabsorção do Na+. Nos segmentos do tiihulo com junções intercelularcs dc baixa resistência (i. e., epitélio "que vaza"). tais como o ttibulo proximal c o ramo ascendente espesso, pode ocorrer movimcnlo paracelular de CI-. Quanto ao fluxo transcelular de Cl~, o Cl~ atravessa a membrana luminal através do mecanismo de antiportc com formato c oxalalo (ttibulo proximal), de simporte com Na+/K* (ramo ascen dente espesso), de simporte com Na* (TCD), e de antiporte com HC03~ (sistema de ductos colelorcs). O CT atravessa a membrana basolatcral atra- vés de simporte com K* (ttibulo proximal c ramo ascendente espesso), de antiportc com Na'/HCCV (ttibulo proximal) e dos canais de Cl~ (ramo ascendente espesso, TCD. sistema de ductos coletores). Ocorre reabsorção de 80-90% do K* filtrado no ttibulo proximal (difusâo c dragagcm do solventc) e no ramo ascendente espesso (difusão). cm grandc parte através da via paracelular. Por outro lado, o TCD e o sistema de ductos coletores secrctam quantidades variáveis de K* através de uma via dc con- dução (mediada por canais). A modulação da taxa de secreção de K+ no sislema de ductos coletores. particularmente pela aldosterona, permite que a excreçSo urinária dc K+ seja equivalcnte a sua ingestão dictctica. A diferença de potencial transepitelial (VT), positiva na luz do ramo ascendente espesso e negativa no sistema de ductos coletores, fornece uma importante força propulsora para a reabsorçâo e a secreçüo de K*\ respectivamentc. A maior pane do Ca2+ filtrado (cerca de 70%) é reabsorvida pelo ttibulo proximal através de difusão passiva, provavelmente por uma via paracelular. Ocorre reabsorção de 25% do Ca2+ filtrado pelo ramo ascendente espesso, principalmcnte por uma via paracelular impulsionada pela V-r positiva na luz. cinbora possa cxistir lambcm um componente de reabsorção ativa do Ca2+. O Ca2* remanescentc i reabsorvido no túbulo contornado distal c no ttibulo A Espaço luminal Célula epilelial Espaço perilubular K + ■ j ^ K+ ATPase Difusâo facilitada Na+ Simportador oKG 2 - Antiportador A- B Espaco luminal Célula epitelial Espaço peritubular ATPase Na+ C+ Difusão facilitada Fig. 29.4 Mecanismos de secreção de ticidos orgânicos (A) e bases orgálücas (B) no túbulo proximal. • Os mimcros 1. 2 e 3 refercm-se ao transporte ativo primârio, sccundário e terciãrio. A", ácido orgânico (ânion); C*. base orgânica (cátion); ctKG2'. cc-cetoglutarato. mas também outros dicarboxilatos. conector através de uma via transcelular. quc é modulada pelo paratormônio (PTH; ver Cap. 62). O PTH parece aumentar os canais de Ca2* na membrana luminal, faciliiando. assim. o movimento passivo do Ca2* na célula epitelial. O Ca2*é expulso através da membrana basolatcral por uma Ca2+-ATPase e airavcs dc antiporte Na+-Ca2+. O fosfato inorgânico (P,) é reabsorvido, em grande parte (80% da carga filtrada), pelo ttibulo proximal. Um simportador NaT-Pj utiliza a energia livre do gradiente eletroquimico do Na* para efeluar o transporte ativo sccundário do Pj no interior da célula. O simportador Na+-Pj é inibido pelo PTH. O Pj deixa a membrana basolatcral ao longo do seu gradiente eletroquimico por um sistema de transporte ainda pouco elucidado. Apenas 20-25% do Mg2tsão reabsorvidos no ttibulo proximal, e apenas 5% são reabsorvidos pelo TCD e pelo sistema de ductos coletores. A maior parte do Mg2*é reabsorvida no ramo ascendente espesso através de uma via paracelular impulsionada pela VT positiva na luz. Entretanto, pode ocorrer lambém um movimento transcelular de Mg2+, com saida basolatcral através de um antiporte Na+-Mg2*ou por uma Mg2*-ATPase. Os tiibulos renais desempenham papel extremamente importante na reabsorção dc HCO3- c na secreção de protons (acidificação tubular) e. dessa 574 Seçâo V FÁRMACOS QUE AFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR maneira, participant decisivamente na manutenção do equilíbrio ácido-bási- co. Na scção sobre inibidorcs da anidrasc carbònica, apresentamos uma descrição desses processos. PRINCÍPIOS DA AÇÃO DIURÉTICA Por definição, os diuréticos são fármacos que atimentam a taxa do fluxo de urina; entretanto, os diuréticos clinicamente úteis lam bent aumentam a taxa de excreção de Na+ (natriurese) e de um ânion associado. habitualmente Cl - . O NaCl no organismo é o principal deterntinante do volume de líquido extracelular, e a maioria das aplicações clínicas dos diuréticos visa à redução do volume de Ifquido extracelular ao diminuir o conteúdo corporal total de NaCl. A ocorrência de um desequilíbrio contínuo entre a ingestão dietéiica de Na+ e a sua perda é incompatível com a vida. A ocorrência de um equilfbrio positivo persistente de Na + resultaria em sobrecarga de volume com edema pulmonar, enquanto o equilíbrio negativo per sistente do Na+ levaria a uma depleção de volume e colapso cardio vascular. Embora a administração contínua de urn diurético provo- que um deficit efetivo duradouro do Na+ corporal total, a escala temporal da natriurese é limitada, visto que os mccanismos compen- satórios renais reequilibram a excreção de Na+ com a sua ingestão, fenômeno conhecido como "freio diurético". Esses mecanismos compensatórios ou de freio incluem a ativação do sistema nervoso simpático, a ativação do eixo de renina-angiotensina-aldosterona. a rcdução da pressão arterial (que diminui a natriurese de pressão). a hipertrofia das células epiteliais renais, a expressão aumentada dos iransportadores epiteliais renais e, talvez, alterações nos hormô- nios natriuréticos, lal como o peptídio natriurético atrial. Tradicionalmente, a classificação dos diuréticos era baseada em um mosaico de conceitos, como local de ação (diuréticos de alça), eficácia (diuréticos de alto limiar), estrutura quiniica (diuréticos tia- zídicos), semelhança de ação com outros diuréticos (diuréticos semelhantes aos tiazídicos), efeitos na excreção de potássio (diuré- ticos poupadores de potássio), entre outros. Enlrelanto, como o me- canismo de ação de cada uma dessas principals classes de diuréticos já está razoavelmentc bcm elucidado. hoje é possível um esquema de classificação com base no mecanismo de ação, que é utilizada neste capt'tulo. Os diurélicos não apenas alteram a excreção de Na+ , como tam- bém podem modificar o processamento renal de ouiros cations (p. ex., K+, H+ , Ca 2 + e Mg2 +) , ânions (p. ex., Cl", HCO3- e H 2 P0 4 - ) e ácido úrico. Além disso, os diuréticos podem aiterar indiretamente a hemodinàmica renal. O Quadro 29.1 traz uma comparação dos efeitos gerais das principals classes dos diuréticos. INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÓNICA A aceiazolamida é o protótipo de uma classe de agentes com ulilidade limitada como diuréticos, mas que desempenhou impor- tante papel no desenvolvimento dos conceitos fundamentals da fi- siologia e farmacologia renais. Quiniica. Quando a sulfanilamida foi imrodu/ida como agcnte quimio- terápico. constatou-se a ocorrência dc acidosc mctabolica como cfeito cola- leral. Essa observação levou à realização dc csludos in vitro c in vivo que dcmonsiraram ser a sulfanilamida um inibidor da anidrase carbônica. Poste- riormente, um enorme número de sulfonamidas foi sintelizado e leslado quanlo à sua capacidadc de inibir a anidrase carbônica; desses compostos, a aceiazolamida foi o mais extensamente esludado. O Quadro 29.2 relaciona as cslruturas qufmicas dos três inibidores da anidrase carbônica alualmente disponfveis nos EUA - acctazolamida, diclorfenamiilu c metazolamida. O modelo molecular comum dos inibidores da anidrase carbônica disponíveis é um componente sulfonamida não-subsliluído. Mecan i smo e local de ação . As células epiteliais do túbulo proximal são ricamente doiadas de uma melaloenzima de zinco, a anidrase carbônica, encontrada nas membranas luminal e basolate- ral (anidrase carbônica lipo IV, uma enzima fixada à membrana por uma ligação glicosilfosfatidilinositol), bcm como no citoplasma Quadro 29.1Efeitos excreiores e hemodinâmicos renais dos diuréticos* CATIONS Na' K' / /• ' Ca" Mg" a- ÃNIONS HCOf H2P04- ÁCIDO ÚRICO Aguda Crónica HEMOD1NÂMICA RENAL FSR TFG FF RTG Inibidorcs da anidrase carbônica (o local primário dc açào é o túbulo proximal) Diuréticos osmóticos (0 local primário dc ação é a alça de Hcnlc) Inibidores do simporte de Na*-K+-2CI" (o local primário dc ação é o ramo ascendenle cspesso) Inibidorcs do simporte dc Na*-CI" (o local primário dc ação é o lúbulo conlornado dislal) Inibidores dos canais dc sódio do epilélio renal (os locais primários dc ação são a pane final do lúbulo dislal e o duclo colclor) Aniagonisias dos receplores de mincralocorticóides (os locais primaries de ação são a pane final do lúbulo dislal c o duclo colelor) NA V I + ++ + ++ ++ + V V(+) (+) ++ ++ + +* +* + +* +* + + + + (+) NA + (+) I NA + I + NA I V(+) NA V(-) NA V(-) V(-) NA NA NA NA NA NA NA NA NA * À cxccçáo do acido úrico. as altcraçõcs são para os efeitos agudos dos diuréticos na ausencia dc depleção signillcaiiva do volume, que deflagraría ajustcs fisiologicos complcxos; ++. +. (+). - , NA. V. V(+). V(-) c I indicam. rcspcclivamcntc. aumento accnluado. aumcnlo leve a niodcrado. aumcnlo ligciro. diminuiçâo, nenhuma alicração. efcilo variávcl, aumenlo variávcl. diminuicSo variávcl c dados insuficienlcs. Para os cations e OS ãnions. os efeitos indicados rcfercm-se a allcracfics ahsolulas na cxcrccão fracionária. FSR. Iluxo sanguineo renal; TFG. laxa dc fdlração glomcrular; FF. fraçâo de fdlração; RTG. rciroalimcntação lubuloglomerular. 1 H*. ácido lilulávcl c NI lj*. ^ Em gcral. esses efeitos limilam-sc aos agentes que inihem a anidrase carbônica. Enlretanto. cxistcm notávcis cxccçõcs cm que os inibidorcs do simporte aumentam 0 bicarbonato c o fosfalo (p.cx.. meto/alona. bumctanida) (irr Puschctt c Winavcr. 1992). 29 DIURÉTICOS 575 Quadro 29.2 Inibidores da anidrase carbônica FARMACO Acetazolamida Diclorfenamida Metazolamida ESTRUTURA CH3CONH S S02NH2 Y Y N — N S02NH2 CI y ^ SO2NH2 Cl CH3CON S S02NH, Y Y N — N H 3 C / POTÊNCIA RELATIVA 1 30 > 1 < I 0 DISPONIBIL1DADE ORAL cerca dc 100% DI cercade 100% (HORAS) 6-9 Dl ccrcadc 14 VIADE ELIMINAÇÃO R Dl cerca de 25%R. cerca de 75%M NOTA: R. excrcçao renal do fámiaco inallcrado: M. melabolismo; Dl, dados insuficicntcs. (anidrase carbônica tipo II). Davenport e Wilhelmi (1941) foram os primeiros a descobrir essa enzima nos rins dos mamíferos, e estudos subseqiientes revelaram o papel-chave desempenhado pela anidrase carbônica na reabsorção de NaHCÜ3 e na secreção de ácido (ver Maren, 1967 e 1980). No tilbulo proximal, a energia livre no gradiente de Na+ estabe- lecido pela bomba de Na+ basolateral é ulilizada por um antiporta- dor Na+-H+ (também designado como permutador de Na+-H+ ou NHE) na membrana luminal para o iransporte de H+ na luz tubular em troca de Na* (Fig. 29.5). Na luz, 0 H+ reage com o HCO3- filtrado. formando H2CO3, que rapidamente se decompõe em CO2 e água na presença de anidrase carbônica na borda em escova. Normalmente, a reação entre o CÜ2e a água ocorre lentamente. mas a anidrase carbônica acelera de modo reversivel essa reação eni vários milhares de vezes. O CO2 é lipofílico e sofre rápida difusão atravésda membrana luminal parao interior da célula epitelial, onde reage à água para fprmar H2CO3, uma reação catalizada pela anidra se carbônica citoplasmática. (A reação verdadeira catalisada pela anidrase carbônica é: OH" + CO2 % HCO3-; cntretanto. H2O % OH- + H+ e HCO3- + H+ % H2C03, de modo que a reação final é: H2O + CO21^ H2CO3.) A operação eontínua do antiportador Na+- H+ mantém uma baixa concentração de protons na célula. de modo que o H2CO3 sofre ionização espontânea para formar H+ e HCO3-, criando um gradiente eletroquimico para o HCO3- através da mem brana basolateral. O gradiente eletroquimico para o HCO3- é utili- zado por um simportador de Na+-HC03~ (também denominado co- transportador Na+-HC03~ ou NBC) na membrana basolateral para o transporte de NaHCC>3 no espaço intersticial. O efeito final desse processo consiste no transporte de NaHCC>3 da luz tubular para o espaço intersticial, seguido de movimento da água (reabsorção iso- tônica). A remoção da água concentra 0 Cl- na luz tubular, e, em conseqüència, o Cl - difunde-se ao Iongo do seu gradiente de con- centração no interstício através da via paracelular. Os inibidores da anidrase carbônica inibem fortemente (CI50 de 10 nM para a acetazolamida) tanto a forma da anidrase carbônica ligada à membrana quanto a forma citoplasmática, resultando em abolição quase completa da reabsorção de NaHC03 no túbulo pro ximal (Cogan el al., 1979). Os estudos realizados com inibidor da anidrase carbônica de alto peso molecular que só inibe a enzima luminal em virtude da permeabilidade celular limitada indicam que a inibição das reservas de anidrase carbônica tanto ligada à mem brana quanto citoplasmática contribui para a atividade diurética dos inibidores da anidrase carbônica (Maren el al., 1997). Devido ao grande excesso de anidrase carbònica existente nos túbulos proxi- mais. é necessária a inibição de um alto percentual da atividade enzimática para que se possa observar um efeito na excreção de eletrólitos. Embora o tilbulo proximal seja 0 principal local de ação dos inibidores da anidrase carbônica. a enzima também está envol- vida na secreção de ácido titulável no sistema de ductos coletores (processo que envolve uma bomba de protons); por conseguinte, esse sistema de ductos constitui um local de ação secundário dessa classe de fármacos. Efeitos na excreção urinária. A inibição da anidrase carbônica está associada a uma rápida elevação da excreção urinária de HCO3" para cerca de 35% da carga filtrada. Esse efeito, juntamente com a inibição do ácido titulável e da secreção de amônia no sistema de ductos coletores. resulta em elevação do pH urinário para cerca TÚBULO PROXIMAL Espaço intersticial Na+ HCO3- Fig. 29.5 Reabsorção de NaHCOi no nibuio proximal e mecanismo de ação diurética dos inibidores da anidrase carbanica (AC). • A, antiportador; S, simportador; CH, canal iônico. (A rcação vcrdadeira cala- lisada pela anidrase carbônica é; OH" + CO2 ^ HCOi"; cntretanto, H2O t» OH" + H* e HCO3- + H*t^ H2C03. de modo que a reação final é: H,0 + C02 *~, HiCOj.) Os números entre parênteses indicam cstequiomctria. 576 Seção V FÁRMACOS QUE AFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR de 8 e em descnvolvimento de acidose metabólica. Entrcianlo, mes- mo com urn alto grau de inibição da anidrase carbônica, 65% do HCO3" são resgalados por mecanismos pouco compreendidos. que podem implicar a reabsorção de HCO3" independente da anidrase carbônica, em locais a jusante. A inibição do mecanismo de trans- porle descrilo na seção anterior resulla em liberação auincntada de Na+ e de Cl~ na alça de Henle, que apresenta uma grande capacidade de reabsorção e retém a maior pane do Cl e uma porção do Na+. Por conseguintc, observa-se apenas um pcqucno aumento na excre- ção de Cl", sendo o HC03 - o principal ânion excretado juntamenle com os cations Na+ e K+. A excreção fracionária de Na+ pode ser de até 5%, enquanto a do K+ podc alingir 70%. A excreção aumentada de K* é secundária à liberação aumentada de Na* no néfron distal. O mecanismo pclo qual o suprimento distal aumentado de Na+ aumcnta a excreção de K+ é descrito na seção sobre inibidores dos canais de sódio. Os inibidores da anidrase carbônica também au- mentam a excreção de fosfato (atraves de um mecanismo desconhe- cido), mas exercem pouco ou nenhum efeito sobre a excreção de Ca2+ ou de Mg2+. Os efeitos dos inibidores da anidrase carbônica sobre a excreção renal são autolimitados, provavelmente porque. à medida que se desenvolve a acidose metabólica, a carga filtrada de HCO.r diminui a ponto de a reação não-catalisadaentre o CO2 e a água ser suficiente para se obter a reabsorção de HCOj~. Efeitos na hemodinâmica renal. Ao inibir a reabsorção proxi mal. os inibidores da anidrase carbônica aumentam a liberação de solutos para a macula densa. Esse processo desencadeia a retroali- mentação tubuloglomerular (RTG), que aumenta a resistência arte- riolar aferente e reduz o fluxo sanguineo renal (FSR) c a taxa de fillração glomerular (TFG) (Persson e Wright. 1982). Outras ações. A anidrase carbônica é encontrada em vários tecidos extra-renais, incluindo o olho, a mucosa gástrica, o pan creas, o sistema nervoso central (SNC) e os eritrócitos. A anidrase carbônica existente nos processos ciliares dos olhos medeia a for- mação de grandes quantidades de HCO3" no humor aquoso. Por esse molivo, a inibição da anidrase carbônica diminui a taxa de formação do humor aquoso e, em conseqüência, reduz a pressão intra-ocular. Com freqüência, a acetazolamida provoca parestesias e sonoiencia. sugerindo uma ação dos inibidores da anidrase carbônica no SNC. A eficácia da acetazolamida na epilepsia deve-se, em parte, à pro- dução de acidose mctabólica; entretanto, as ações diretas da aceta zolamida no SNC também contribuem para a sua ação anticonvul- sivante. Devido à interferência na atividade da anidrase carbônica presente nos eritrócitos, os inibidores da anidrase carbônica aumen tam os niveis de CO2 nos tecidos periféricos e diminuem os niveis de COT no gás expirado. A administração de grandes doses de inibidores da anidrase earbonica reduz a secreção de ácido gástrico. mas esse processo não tern aplicações terapêuticas. Absorção e eliminação. A biodisponibilidade oral, a meia-vida plasmática e a via de eliminação dos três inibidores da anidase earbonica atualmente disponíveis estão relacionadas no Qua dra 29.2. Os inibidores da anidrase earbonica são avidamente liga- dos pela anidrase earbonica, e. conseqüentementc, os tecidos ricos nessa enzima irão apresentar concentrações mais elevadas de inibi dores da anidrase earbonica após administração sistêmica. Toxicidade, efeitos adversos, contra-indicações, interações farmacológicas. As reações tóxicas graves aos inibidores da anidra se earbonica são raras; todavia, esses fármacos são derivados da sulfonamida e. tal como outras sulfonamidas, podem causar depres- são da medula óssea. toxicidade cutânea e lesões renais semelhantes às provocadas por sulfonamidas. podendo causar reações alérgicas em pacientes hipersensi'veis às sulfonamidas. Com a administração de alias doses, muitos pacientes apresentam sonoiencia e parestesias. Os efeitos adversos, as contra-indicações e as interações farmacoló- gicas são, em sua maioria, secundárias à alcalinização da urina ou à acidose metabólica, incluindo: (I) desvio da amônia de origem renal da urina para a circulação sistêmica. processo que pode induzir en- cefalopatia hepática (esses fármacos estão contra-indicados para pa cientes com cirrose hepâtica); (2) formação de cálculos e cólica ureteral, devido à precipitação de sais de fosfato de cálcio na urina alcalina; (3) agravamento da acidose metabólica ou respiratória (es ses fármacos estão contra-indicados para pacientes com acidose hi- perclorêmica ou com doença pulmonar obstrutiva crônica grave); (4) interferência no anti-séptico do trato urinário metenamina; e (5) re- dução da taxa de excreção urinária de bases orgânicas fracas. Usos terapêuticos. Apesar de a acetazolamida ser utilizada no tratamento do edema, a eficácia dos inibidores da anidrase earboni ca como agentes isolados é baixa, e os inibidores da anidrase earbo nica não são amplamente utilizados nesse aspecto. Entretanto, os cstudos realizados por Knauf e Mutschler (1997) indicam que a combinação da acetazolamida com diuréticos que bloqueiam a reab- sorção de Na+ em locais mais distais do néfron produz uma acen- luada resposta natriurética em pacientes com baixa excreção fracio- nária basal de Na+ (< 0.2%), que se mostram resistentes à monoterapia diurética. Mesmo assim, a utilidade a longo prazo dos inibidores da anidrase earbonica freqiientemente é compromctida pelo desenvolvimento de acidose metabólica. A principal indicação de uso dos inibidores da anidrase earbo nica é o glaucoma de ângulo aberto. Os inibidores da anidrase também podem ser empregados no glaucoma secundário, bem como no período pré-operatório no glaucoma agudo de ângulo fechado para reduzir a pressão ocular antes da cirurgia (ver Cap. 66). A acetazolamida também é utilizada no tratamento da epilepsia (ver Cap. 21). Entretanto, o rápido desenvolvimento de tolerância pode limitar a utilidade dos inibidores da anidrase earbonica na epilepsia. A acetazolamida pode proporcionar alívio sintomátíco em pacientes com mal das montanhas agudo: todavia. é mais apropriado adminis- trar a acetazolamida como medida proFilática (Coote, 1991). A ace tazolamida tanibém é útil para pacientes com paralisia periódica familiar (Links el al., 1988). O mecanismo dos efeitos benéficos da acetazolamida no mal das montanhas e na paralisia periódica fami liar não está hem esclarecido. mas pode estar relacionado com a indução de acidose metabólica. Por fim, os inibidores da anidrase earbonica podem ser úteis para corrigir uma alcalose metabólica. especialmente a alcalose causada por aumenlos da excreção de H* induzidos por diuréticos. DIÜRÉTICOS OSMÓTICOS Os diuréticos osmóticos são agentes livremente filtrados no glo- mérulo. que sofrem reabsorção limitada pelo lúbulo renal e são relativamente inertes do ponto de vista farmacológico. Os diuréticos osmóticos são administrados em doses grandes o suficiente para aumentar significativamentc a osmolalidade do plasma e do liquido tubular. O Quadra 29.3 forncce as estruturas moleculares dos 4 diuréticos osmóticos atualmente disponíveis - glicerina, isossorbi- da, mani 1 ol e uréia. Mecanismo e local de ação. Durante muitos anos. acreditou-se que os diuréticos osmóticos atuavam primariamente no túbulo pro ximal (Wesson e Anslow, 1948). Ao atuarem como solutos não- reabsorvíveis. deduziu-se que os diuréticos osmóticos seriam capa- zes de limitar a osmose de água para o espaço intersticial e, assim, reduzir a concentração de Na+ luminal a ponto de interromper a reabsorção efetiva de Na+. Com efeito, os primeiros estudos de micropunção corroboraram esse conceito (Windhager el al.. 1959). Entretanto, estudos subseqiientes sugeriram que esse mecanismo. apesar de atuante. pode ter importância apenas secunddria. Por exemplo, o manitol aumenta apenas ligeiramente a liberação de Na+ e aumenta moderadamente a saida de água do túbulo proximal (See- ly e Dirks, 1969), e a urcia não altera a reabsorção tubular proximal 29 DIURÉTICOS Quadro 29.3 Diuréticos osmóticos 577 FARMACO ESTRUTURA Gliccrína Isossorbida Manilol Uréia OH OHOHOH OHOH O X H2N NH2 DISPONIBIUDADE ORAL Oralmcnlc aliva Oralmenlc aliva Desprczívcl Dcsprezível (HORAS) 0,5-0.75 5-9.5 0.25-1.7* DI VIADE ELIMINAÇÂO ecrca dc 80%M ccrca dc 20%D ccrca de 80%R ccrca dc 20%M + B • Nn insuficicncia rcnal. 6-36. NOTA: R. cxcrcção do fármaco inalterado: M. mclabolismo; B. cxcreçSo inallcrada do fármacu na bile; D. via dc eliminação dcsconhccida; DI. dados insuficicmcs. em ralos no momento de acentuada diurcse osmótica (Kaukcr ei al., 1970). Por oulro lado, o manitol aumenta bastante a liberação de Na+ e de água para fora da alça de Henle (Seely e Dirks, 1969). sugerindo que a alça de Henle constitui o principal local de ação. Os diuréticos osmóticos. ao extraírcm água dos compartimentos iniracclulares. expandem o volume dc líquido extracelular. dimi- nuem a viscosidade do sangue e inibem a liberação de renina. Esses efeitos aumentam o FSR. e o aumento do fluxo sanguíneo medular renal remove o NaCI e a uréia da medula renal, reduzindo, assim. a tonicidade medular. Além disso. em algumas circunstâncias, as prostaglandinas podem coniribuir paraa vasodilatação renal e a climinação medular induzidas pelos diuréticos osmólicos (Johnston et al., 1981). A redução na tonicidade medular provoca uma dimi- nuição na extração de água do RDD, o que, por sua vez, limita a concentração de NaCI no liquido tubular que entra no RDA. Essc ultimo efeito diminui a reabsorção passiva de NaCI no RDA. Além disso, a acentuada capacidade dos diuréticos osmóticos de inibir a reabsorção de Mg2+, um cation reabsorvido sobrctudo no ramo as- cendente espesso, sugere que os diuréticos osmóticos também inter- ferem nos processos de transporte no ramo ascendente espesso. O mecanismo desse efeito permanece desconhecido. Em suma, os diuréticos osmóticos atuam tanto no túbulo proxi mal quanto na alça de Henle, sendo esta ultima o principal local de ação desses agentes. Além disso, é provável que os diuréticos osmó- ticos atuem através de um efeito osmótico nos lúbulos e através de uma rcdução da tonicidade medular. Efeitos na excreção urinária. Os diuréticos osmóticos aumen tam a excreção urinária de quase todos os eletrólitos, incluindo Na+, K+. Ca2+, Mg2+, Cl-, HC03-e fosfato. Efeitos sobre a hemodinâmica renal. Como foi assinalado na seção anterior, os diuréticos osmóticos aumentam o FSR através de uma variedade de mecanismos. Os diuréticos osmóticos dilatam a arteriola aferente. que aumenta a Pcce dilui o plasma, com redução da rice- Esses efeitos aumentariam a TFG, não fosse pelo fato de os diuréticos osmóticos também aumentarem a Pj\ Em geral, a TFGUN superficial mostra-se aumentada, enquanto a TFG total sofre pouca alteração. Absorção e eliminação. A biodisponibilidade oral, a meia-vida plasmática e a via de eliminação dos quatro diuréticos osmóticos atualmente disponíveis estão relacionadas no Quadro 29.3. A glice- rina e a isossorbida podem ser administradas por via oral, enquanto o manitol e a uréia devem ser administrados por via intravenosa. Toxicidade, efeitos adversos, contra-indicações, interações farmacológicas. Os diuréticos osmóticos distribuem-se no liquido extracelular e contribuem para a osmolalidade extracelular. Porcon- seguinte. a água é removida dos compartimentos intracelulares. e ocorre expansão do volume de liquido extracelular. Em pacientes com insuficiência cardíaca ou com congestão pulmonar. esse pro- cesso pode causar edema pulmonar franco. A extração de água também causa hiponatremia, podendo cxplicar os efeitos adversos comuns. incluindo cefaléia, nauseas e vômitos. Por outro lado. a pcrda de água superior à dos eletrólitos pode causar hipernatremia e desidratação. Em geral. os diuréticos osmóticos estão contra-indi- cados para pacientes que estão anúricos. devido a doença renal grave, ou que não respondem a doses-teste dos fármacos. A uréia pode causar trombose ou dor se houver extravasamento e não deve ser administrada a pacientes com comprometimento da função he- pdtica, devido ao risco de elevação dos nfveis sanguineos de amô- nia. Tanto o manitol quanto a uréia estão contra-indicados para pacientes com sangramento craniano ativo. A glicerina é metaboli- zada e pode causar hiperglicemia. Usos terapêuticos. Em 5% dos pacientes hospitalizados, ocorre um rápido declínio da TFG, ou seja, insuficiência renal aguda (IRA), uma grave condição associada a uma taxa de mortalidade significativa. A IRA pode ser causada por diversas condições, tanto extrínsecas (insuficiência pré e pós-renal) quanto intrinsecas ao rim. A necrose tubular aguda (NTA). i. e.. lesão das células epiteliais tubulares, é a responsável pela maioria dos casos de IRA intn'nseca. Em modelos animais, o manitol mostra-se eficaz para alenuar a redução da TFG associada à NTA quando administrado antes da agressão isquémica ou da nefrotoxina agressora. A proteção renal proporcionada pelo manitol pode decorrer da remoção de cilindros tubulares causadores de obstrução, da diluiçâo de substâncias nefro- tóxicas no liquido tubular e/ou da redução do intumescimento dos elementos tubulares através da extração osmótica de água. Embora a administração profilática de manitol seja eficaz em modelos ani mais de NTA, sua eficácia clínica não está bem estabelecida. Os estudos clínicos publicados não foram. em sua maioria, controlados, 578 SeCão V FÀRMACOS QUE AFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR e a realização de estudos controlados não mostrou qualquer benefí- cio sobre a hidratação em si (ver Kellum, 1998). Em pacientes com insuficiência renal leve a moderada, a hidratação com cloreto de sódio a 0,45% é tão satisfatória ou melhor quanto a administração de manitol ou de furosemida na proteção contra o declínio da TFG induzido por meios de contraste radiológicos (Soloman et al., 1994). Os estudos realizados com a administração profilática de manitol indicam a eficácia desse agente em pacientes com icterícia submetidos a cirurgia (Dawson, 1965). Entretanto, na cirurgia vas cular e cardíaca a céu aberto, o manitol profilático mantém o fluxo urinário, mas não a TFG. Na NTA estabelecida, o manitol aumenta o volume urinário em alguns pacientes, c aqueles cuja NTA oligú- rica foi convertida em não-oligúrica parecem recuperar-se mais ra- pidamente, exigindo menos diálise, em comparação com pacientes que não respondem ao manitol (Levinsky e Bernard, 1988). Entre tanto, não está bem esclarecido se esses benefícios são devidos ao diurético. ou se os pacientes que respondem exibem graus menores de lcsão renal desde o início, em comparação com aqueles que não respondem. Não se recomenda a administração repetida de manitol a indivíduos que não respondem, e, hoje, os diuréticos de alça são mais freqiientemente utilizados para converter a NTA oligúrica em não-oligúrica. Outra aplicação do manitol e da uréia consiste no tratamento da sindrome de desequilfbrio da diálise. A remoção muito rápída de solutos do liquido extracelular por hemodiálise ou diálise peritoneal resulta em redução da osmolalidade do liquido extracelular. Em conseqüência, a água move-se do compartimento extracelular para o compartimento intracelular. provocando hipotensão e sintomas do SNC (cefaléia. nauseas, câibras musculares, inquietação, depressão do SNC e convulsões). Os diuréticos osmóticos aumenlam a osmo lalidade do compartimento de liquido extracelular e, portanto, des- viam a água de volta ao compartimento extracelular. Ao aumentar a pressão osmótica do plasma, os diuréticos osmó- ticos retiram água do olho e do cérebro. Todos os 4 diuréticos osmóticos são utilizados para controlar a pressão intra-ocular duran- te crises agudas de glaucoma e para redução em curto prazo da pressão intra-ocular. tanto no pre quanto no pós-operatório, em pacientes que precisam ser submetidos a cirurgia ocular. Além dis- so. o manitol e a uréia são utilizados para reduzir o edema cerebral e a massa cerebral antes e depois de neurocirurgia. 1NIBIDORES DO SIMPORTE DE Na+-K+-2C1" (DIURÉTICOS DE ALÇA; DIURÉTICOS DE ALTO LIMIAR) Os inibidores do simporte de Na+-K+-2CI~ formam um grupo de diuréticos que tern em comum a capacidade de bloquear o simpor- tador de Na+-K+-2Ch no ramo ascendente espesso da alça de Henle; por isso, esses diuréticos são também conhecidos como diuréticos de alça. Embora o tiibulo proximal reabsorva cerca de 6 5 % do Na+ filtrado. os diuréticos que atuam apenas no túbulo proximal são de eficácia limitada. visto que o ramo ascendente espesso tern grande capacidade de reabsorção, reabsorvendo a maior pane dos produtos rejeitados pelo tiibulo proximal. Os diuréticos que atuam predomi- nantementc cm locais após o ramo ascendente espesso também exibem eficácia limitada, visto que apenas um pequeno percentual da carga filtrada de Na+ atinge esses locais mais distais. Por outro lado. os inibidores do simporte de Na+-K+-2C1~ são altamente efi- cazes e, por esse motivo, costumam ser denominados diuréiicos de alto limiar. A eficácia dos inibidores do simporte de Na+-K+-2CI~ no ramo ascendente espesso da alça de Henledeve-se a uma com- binação de dois fatores: (1) normalmente, são reabsorvidos cerca de 2 5 % da carga filtrada de Na* pelo ramo ascendente espesso; e (2) os segmentos do néfron após o ramo ascendente espesso não têm a capacidade de reabsorção para recuperar o fiuxo de produtos rejei tados que saem do ramo ascendente espesso. Quimica. Os inibidores do simporte de Na*-K*-2C1_ constitucm um grupo dc fármacos quimicamente diversos (ver Quadro 29.4). A furoscmida, a bumetanida, a azosemida, a piretanida e a iripamida conlêtn um componen- te sulfonamida, enquanto o ácido etacrínico é um derivado do ücido fenoxia- cético. A muzolimina não cxibe nenhuma dcssas caractcn'sticas estruturais, enquanto a torsemida é uma sulfoniluréia. Apenas a furosemida, a bumeta nida, o ácido etacrínico e a torsemida estão disponíveis nos EUA. Mecanismo e local de ação. Os inibidores do simporte de Na+- K + -2Ch atuam primariamente no ramo ascendente espesso. A micropunção do TCD mostra que os diuréticos de alça aumentam a liberação de solutos para fora da alça de Henle (Dirks e Seely, 1970). Além disso, a microperfusão in situ da alça dc Henle (Morgan et al„ 1970) e a microperfusão in vitro do RAEC (Burg et al., 1973) indi cam uma inibição no transporte por baixas concentraçòes de furose mida no perfusado. Alguns inibidores do simporte de Na+-K+-2C1~ podem exercer efeitos adicionais no túbulo proximal; todavia, a im- portância desses efeitos nâo está bem definida. De inicio. acreditava-se que o C h e r a transportado por um trans- portador eletrogênico ativo primário na membrana luminal. indepen- dente do Na+ . A descoberta do simporte de Na+-K+-2Ch sensível à furosemida em outros tecidos levou Greger (1981) a investigar com mais cuidado a dependência do transporte de C l - em relação ao Na+ no RAEC perfundido isolado de coelho. Ao remover escrupulosa- mente o Na+ do liquido dc perfusão luminal. Greger comprovou a dependência do transporte de C l - em relação ao Na+. Hoje, sabe-se que. no ramo ascendente espesso, o fluxo de Na+, K+ e C l - prove- niente da luz para a célula epitelial é mediado por um simportador de Na+-K+-2C1~ (ver Fig. 29.6). Esse simportador capta a energia livre no gradiente eletroqufmico de Na+ estabelecido pela bomba basola- teral de Na+. proporcionando um transporte "ascendente" de K+e C l - na célula. Os canais de K+ na membrana luminal (denominados ROMK) fornecem uma via de condução para a reciclagem apical desse cation (Ho et al., 1993; Kohda et al., 1998). enquanto os canais basolaterais de Cl~ (denominados CLCN) proporcionam um meca nismo basolateral de saida do Cl~. As membranas luminais das célu- las epiteliais no ramo ascendente espesso têm vias de condução (ca nais) apenas para o K+; por conseguinte. a voltagem da membrana apical é determinada pelo potencial de equilibrio para o K+ ( £ K ) - Em contrastc. a membrana basolateral tern canais tanto para o K+ quanto para o Cl - , de modo que a voltagem da membrana basolateral é inferior ao Eft, i. e.. a condutância para o Cl~ despolariza a membrana basolateral. A despolarização da membrana basolateral resulta em uma diferença de potencial transepitelial de cerca de 10 mV, com a luz positiva em relação ao espaço intersticial. Essa diferença de potencial com luz positiva repele os cations (Na+. Ca 2 + e Mg2 +)e, por conseguinte, fornece uma importante força impuisora para o fluxo paracelular desses cations no interior do espaço intersticial. Como o próprio nome sugere, os inibidores do simporte de Na+-K+-2C1~ ligam-se ao simportador de Na+-K+-2C1_ no ramo as cendente espesso (Koenig et al., 1983) e bloqueiam a sua função, determinando uma parada virtual do transporte de sal nesse segmen- to do néfron (Burg et al., 1973). O mecanismo molecular pelo qual essa classe de fármacos bloqueia o simportador de Na+-K+-2C|- permanece desconhecido. porém as evidências sugerem que esses agentes fixam-se ao local de ligação do Cl- (Hannafin et al., 1983) localizado no dominio transmembrana do simportador (Isenring e Forbush, 1997). Os inibidores do simporte de Na+-K+-2C1~ também inibem a reabsorção de Ca 2 + e Mg 2 + no ramo ascendente espesso ao abolir a diferença de potencial transepitelial. que constitui a força impuisora dominante para a reabsorção desses cations. Os simporladores de Na+-K+-2CI" constituem uma importante familia dc moléculas de transporte encontradas em muitos epitélios secretores e de absorção. A glândula retal do pequeno tubarão do genera Squalus constitui 29 DIURkriCOS Quadro 29.4 Inibidorcs do simporie de Na*-K+-2C1" (diuréiicos de alça; diuréticos de alto limiar) 579 FARMACO ESTRUTÜRA POTÊNCIA DISPONIBILIDADE RELATIVA ORAL (HORAS) VIADE ELIMINAÇÃO Ácido etacrínico Q Cl Cl _ H3C-H2C-C-C - \ f ~ j ) - 0-CH2-C-OH C H 2 0.7 ccrcade 100% cerca de 1 cerca de 67% R. ccrca dc 33% M Azoscmida* C I . / \ . N H - C H 2 — ^ y H2N02S^^VNV//N N-N H DI DI DI DI Bumelanida NH-CH2-CH2-CH2-CH3 40 H 2 N 0 2 S ' ^ ^ v / ^COOH ccrca de 80% cerca dc 0.8 ccrca de 62% R, ccrca dc 38% M Furoscmida Cl H2N02S NH-CH, COOH cerca dc 60% cerca dc 1,5 cerca dc 65% R. cerca dc 35% M Muzolimina* O Cl C H3 NH? DI DI DI DI Pirclanida* Oha H 2 N0 2 S'^~ / ' ^COOH cerca de I 0.6-1.5 ccrca de 50% R. cerca de 50% M Torsemida Tripamida* a H / CH, H3C 02S - NH — C - NH - CH C H , Cl H2N02S H H ; CONH-N H • H DI cerca de i DI ccrca dc 3.5 DI ccrca de 20% R. cerca de 80% M DI * Não disponívcl nos EUA. NOTA: R. cxcrcc3o renal do fámtaco inalicrado; M. mctabolismo; DI. dados insuficicnlcs. 580 Seçãa V FÁRMACOS QUE AFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR RAMO ASCENDENTE ESPESSO Espaço inlerslicial Nat Na+ nív C l " Ca2+ Mg2+ .„ ..(tíl Fig. 29.6 Reabsorção de NaCl no rumo ascendente espesso e mecanismo da ação diurética dos inibidores do simporte de Na*-K+-2Ch. • S, simportador; CH. canal iónico. Os númcros cmre parêmeses indicam este- quiomclria. As vollagens fornecidas são as difcrcnças de potcncial através da membrana ou da célula indicada. uma fonte particularmenie rica da proieína, e foi isolado um cDNA que codifica uni simponador de Na+-K+-2CI" de uma biblioieca de cDNA obiida da glàndula relal dessc tubarão alravés dc iríagem com anlicorpos dirigidos contra O simponador de lubarão (Xu eial., 1994). A clonagem molecular rcvclou uma seqiiência de aminoácidos deduzida de 1.191 residues contcndo 12 suposlos domínios transmembrana íranqueados por longas lenninaçôes N c C no citoplasma. A exprcssão dessa proiefna resultou em um simporte dc Na*-K+-2Cr" sensível à bumelanida. O cDNA do simponador de Na+-K+- 2CI~ da glândula retal do luharão foi subseqüenlemente utilizado para iria- gem de uma biblioteca de cDNA colõnico humano. que forncccu sondas de cDNA de simponador de Na+-K*-2CI~ dessc lecido. Essas sondas foram empregadas para a iriagcm de bibliotecas medularcs e conicais renais de coelho. o que permitiu a clonagem do simporiador de Na+-K+-2Ch renal dc coelho (Payne e Forbush. 1994). Essc simponador tern uma exiensão de 1.099 aminoácidos. é 61 % idêntico ao simporiador de Na*-K+-2CI" secrelor do lubarão, apresenta 12 helices transmembrana previsíveis. e content gran- dcs regiões citoplasmálicas N e C-lerminais. Estudos subseqiientes moslra- ram que cxistem duas varicdadcs dc simponadores de Na'-K*-2Q- (ver Kaplan el id.. 1996). O simporiador "absonivo" (denominado ENCC2. NKCC2 ou BSC1) só é expresso nos rins, onde se localiza na membrana apical do ramo ascendente espesso, sendo regulado pelo AMP ciclico (Obcr- miiller el a!.. 1996; Kaplan el at., 1996; Nielsen el at., 1998; Plata elal.. 1999). Pelo menos seis isoformas diferentes do simportador absonivo s3o produzidas por junção alternaliva do mRNA (Mount el al.. 1999). O simpor iador "secrelor" (denominado ENCC3, NKCCI ou BSC2) é uma proteina de "manutenção" amplamente expressa que, nas células cpilcliais, localiza-sena membrana basolaicral. Foi proposto um modelo dc simporte de Na+-K+- 2CI" com base na ligação ordenada dc ions ao simponador (Lytle elal., 1998). As mutações nos genes que codificam 0 simporiador dc Na*-K+-2C1~ absonivo. o canal de K+ apical ou o canal de Cl~ basolaieral dão origem à SÍndrome de Banter (alcalose hipopoiasscmica hereditária com perda de sal e hipolcnsão) (ver Simon e Lifton, 1998). Efeitos sobre a excreção u r iná r ia . Devido ao bloqueio do sim portador de Na+-K+-2CI~, os diuréticos de alça provoeain acentuado aumcnlo na excreção urinária de Na+ e CI~ (i. e., até 2 5 % da carga filtrada de Na+). A abolição da diferença de potencial iransepitelial lambcm resulta em notáveis aumentos na excreção de C a 2 + e Mg2 + . Alguns diuréiicos de alça que derivam da sulfonamida (p. ex.. furo- semida), mas não todos (p. ex., bumelanida e pirelanida). tern fraca atividadc inibidora da anidrase carbônica. Esses agentes com atividade inibidora da anidrase earbônica au- meniam a excreção urinária de HCO3" e de fosfato. Ainda não se conhece o mecanismo pelo quai a inibição da anidrase carbônica aumenta a excreção de fosfato. Todos os inibidores do simporte de Na+-K+-2Ch aumentam a excreção urinária de K* e de ácido tiiulã- vcl. Esse efeito deve-se, em parte. à liberação aumentada de Na+ no lúbulo distal. O mecanismo pelo qual a liberação distal aumentada de Na+ aumenta a excreção de K+ e de H + é discutido na seção sobre inibidores dos canais de Na+. Os diuréticos de alça. quando adminis- trados agudamente, aumentam a excreção de acido úrico. enquanio a sua adminislração crônica resulta em redução da excreção de ácido tirico. Os efeitos crônicos dos diuréticos de alça sobre a excreção de ácido úrico podem ser devidos ao transpone intensificado no lúbulo proximal secundário à depleção de volume, resuliando em reabsor- ção aumentada de ácido lirico, ou à competição entre o diurético e o ácido úrico pelo mecanismo secretor de ácidos orgânicos no túbulo proximal, levando a uma redução da secreção de ácido lirico. Ao bloquear a reabsorção ativa de NaCl no ramo ascendente espesso. os inibidores do simporte de Na+-K+-2C1~ interferem em uma etapa crítica do mecanismo que produz um intersticio medular hipertônico. Por conseguinte, os diuréticos de alça bloqueiam a capacidade renal de concenirar a urina durante a hidropenia. Além disso, como o ramo ascendente espesso faz parte do segmento dilui- dor. os inibidores do simporte de Na+-K+-2C1 - compromeiem bas- tante a capacidade dos rins de excretar uma urina diluida durante a diurese aquosa. Efeitos sobre a hemodinâmica renal . Se a depleçâo de volume for evitada através da reposição das perdas hfdricas, os inibidores do simporte de Na+-K+-2C1~ geralmente aumentam o FSR total e redistribuem o FSR para a porção media do cortex (Stein el al., 1972). Todavia, os efeitos do FSR variam. O mecanismo do aumen- to do FSR não é conhecido, mas as prostaglandinas foram implica- das no processo (Williamson el a!., 1974). Com efeilo, os antiinfla- matórios não-esteróides (AINE) atenuam a resposta diurética aos diuréticos de aiça, mats provavelmentc ao impedir aumentos do FSR mediados pelas prostaglandinas (Brater. 1985). Os diuréticos de alça bloqueiam a RTG ao inibir o transporte de sal na macula densa, de modo que esta não pode mais "perceber" as concentra- ções de NaCl no liquido tubular. Por conseguinte, ao conirário dos inibidores da anidrase carbônica, os diuréticos de alça não dimi- nuem a TFG ao ativar a RTG. Os diuréticos de alça são potentes estimuladores da liberação de renina. Esse efeito deve-se à interfe- rência no transporte de NaCl pela macula densa e, se ocorrer deple- ção de volume, à ativação rcflexa do sistema nervoso simpático e à estimulação do mecanismo barorreceptor intra-renal. As prostaglan dinas, em particular a prostaciclina, podem desempenhar importante papel ao mediar a liberação de renina em resposta aos diuréticos de alça (Oates et al., 1979). O u t r a s ações. Os diuréticos de alça podem causar efeitos vascu- lares diretos (ver Dormans el al.. 1996). Os diuréticos de alça, parti- cularmente a furosemida, produzem aumento agudo da capacilância venosa sistêmica e, assim, diminuem a pressão de enchimento do ventriculo esquerdo. Esse efeito. que pode ser mediado pelas prostaglandinas e que exige a integridade dos rins (Johnston el al., 1983), beneficia os pacientes com edema pulmonar. mesmo antes do desenvolvimento de diurese. A furosemida e o ácido etacn'nico po dem inibir a Na+, K+-ATPase, a glicólise, a respiração rnitocondríal, a bomba de Ca 2 + microssômica, a adenililciclase, a fosfodiesterase e a prostaglandina desidrogenase. Todavia. esses efeitos não tern implicações terapêuticas. In vitro, os inibidores do simporte de Na+- K+-2C1-, em alias doses, podem inibir o iransporte de eletrólitos em muitos tecidos. Esse efeito só é clinicamente importante no ouvido interno, onde a ocorrência de alterações na composição eletrolítica da endorlina pode contribuir para ototoxicidade farmacológica. 29 DIURÉTICOS Absorção c eliminação. A biodisponibilidade oral, a meia-vida plasmática e a via de eliminação dos 4 inibidores do simporte de Na+-K+-2C1_ disponíveis nos EUA estão relacionadas no Qua dra 29.4. Como a furoseinida, a bumetanida, o ácido etacrínico e a torsemida ligam-se exiensamente às proteínas plasmáticas, a Iibera- ção desses fármacos nos lúbulos por filtração é limitada. Entretanto, são secretadas eficientemente pelo sistema de transporte de ácidos orgánicos no lúbulo proximal e, portanto, atingem seus locais de ligação no simporte de Na+-K+-2CI~ na membrana luminal do ramo aseendente espesso. A probenecida desvia a curva de concentração plasmática-resposta à furosemida para a direita ao inibir competiti- vamente a secreção de furosemida pelo sistema de transporte de ácidos orgânicos (Brater, 1983). O diurético de alça mais recentc aprovado pelo FDA é a torsemida. que tern meia-vida mais longa que a dos outros diuréticos de alça disponíveis nos EUA (Brater, 1991; ver Knauf e Mutschler, 1997). Toxicidade, efeitos adversos, contra-indicações e intcrações farmacológicas. Os efeitos adversos não-relacionados com a eficá- cia diurética são raros. e a maioria dos efeitos adversos decorre de anormalidades do equilfbrio hidrelctrolitico. O uso excessivo dos diuréticos de alça pode causar grave depleção do Na+ corporal total. Essa depleção pode manifestar-se em forma de hiponatremia e/ou depleção do volume de lfquido extracclular associada a hipotensão. redução da TFG, colapso circulatório, episódios tromboembólicos e, nos pacientes com hepatopatia. encefalopatia hepática. A libera- ção aumentada de Na+ para o túbulo distal, particularmenie quando combinada com a ativação do sistema de renina-angiotensina, leva a um aumento da excreção urinária de K+ e H+. provocando alcalose hipoclorêmica. Se a ingestão dietética de K+ não for suficiente, pode vcrificar-se o desenvolvimento de hipopotassemia, que pode induzir arritmias cardfacas, sobretudo em pacientes que estejam usando glicosfdeos cardiacos. O aumento da excreção de Mg2+ e Ca2+ pode resultarem hipomagnesemia (fator de risco para as arritmias cardfa cas) e hipocalcemia (levando raramente à tetania). Os diurélicos de alça podem causar ototoxicidade. que se mani- festa em forma de zumbido, comprometimento auditivo, surdez. vertigem e sensação de plenitude nos ouvidos. O comprometimento auditivo e a surdez são habitualmente, mas nem sempre, reversiveis. A ototoxicidade ocorre mais freqtientemente com a administração IV rápida e, com menos freqüência, com a administração oral. O ácido etacrínico parece induzir ototoxicidade com mais freqiicncia do que outros diuréticos de alça. Além disso, os diuréticos de alça podem causar hiperuricemia (levando raramente ao desenvolvimen to de gota) e hipcrglicemia (precipitando raramente diabetes melilo) e podem aumcntar os níveis plasmáticos decolesterol das lipopro- teinas de baixa densidade (LDL) e triglicerfdios, enquanto reduzem os níveis plasmaticos de colesterol das lipoproteinas de alta densi dade (HDL). Outros efeitos adversos incluem erupções cutàneas, fotossensibilidadc, pareslesias, depressào da medula óssea e distúr- bios gastrintcstinais. As contra-indicações para o uso de diuréticos de alça incluem grave depleção de Na+ e de volume, hipersensibilidade às sulfona- midas (para os diuréticos derivados da sulfonamida) e anúria que não responde a uma dose-teste do diurético de alça. Podem ocorrer interações farmacológicas quando os diuréticos de alça são adminislrados junto com: (1) aminoglicosideos (siner- gismo da ototoxicidade causado por ambos os fármacos); (2) anti- coagulantes (aumento da atividade anticoagulante); (3) glicosfdeos digitálicos (aumento das arritmias induzidas por digitálicos); (4) lítio (aumento dos níveis plasmáticos de litio): (5) propranolol (au mento dos nfveis plasmáticos de propranolol); (6) sulfoniluréias (hiperglicemia); (7) cisplatina (risco aumentado de ototoxicidade induzida por diuréticos); (8) AINE (redução da resposta diurética; toxicidade do salicilato quando são administrados com alias doses 581 de salicilatos); (9) probenecida (resposta diurética atcnuada); (10) diuréticos tiazídicos (sinergismo da atividade diurética de ambos os agentes, resultando em diurese profunda); e (II) anfotericina B (maior potencial de nefrotoxicidade e toxicidade e intensificação do desequilfbrio eletrolitico). Usos terapêuticos. A principal ulilização dos diuréticos de alça é no tratamcnto do edema pulmonar agudo. O rápido aumento da capacitância venosa. juntamente com uma acentuada natriurese, re- duz as pressões de cnchimento do ventn'culo esquerdo e, assim, alivia rapidamente o edema pulmonar. Os diuréticos de alça também são bastante utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca con- gestiva crônica, quando se deseja uma redução do volume de lfquido extracelular para minimizar a congestão venosa e pulmonar (ver Cap. 34). Os diuréticos também têm ampla utilização no tratamento da hipertensão (ver Cap. 33). e foram efetuados esludos clinicos controlados que mostraram uma redução da morbidade e da morta- lidade com inibidores do simporte de Na+-CI~ (tiazídicos e diuréti- cos semelhantes aos tiazidicos), mas não com inibidores do simpor te de Na+-K+-2CK Todavia, os inibidores do simporte de Na+-K+-2CI~ parecem reduzir a pressão arterial tão encientemente quanto os inibidores do simporte de Na+-CI~. produzindo perturba- ções menores no perfil lipidico (van der Heijden etal., 1998). O edema da síndrome nefrótica é freqüentemente refratário a outras classes de diuréticos, e os diuréticos de alça costumam ser os iinicos fármacos capazes de reduzir o edema maciço associado a essa doen- ça renal. Os diurélicos de alça também são empregados no tratamen to do edema e da ascite da cirrose hepática. Eniretanto, é preciso ter cuidado para não induzir encefalopatia nem sindrome hepatorrenal. Em pacientes com dose excessiva farmacológica, podem-se utilizar os diurcticos de alça para induzir uma diurese forçada com o objc- tivo de facilitar a eliminação renal mais rápida do fárniaco ofensor. Os diuréticos de alça — combinados com a administração de solu- ção salina isotônica para evitar a depleção de volume — são utili zados no tratamento da hipercalcemia. Os diuréticos de alça interfe- rem na capacidade dos rins de produzir uma urina concentrada. Por conseguinte, os diuréticos de alça combinados com solução salina hipertônica são úteis no tratamento da hiponatremia potencialmente fatal. Os diuréticos de alça também são utilizados para tratar o edema associado à insuficiência renal crônica. Entretanio, estudos realizados em animais mostraram que os diuréticos de alça aumen- tam a PQC a o ativar o sistema de renina-angiotensina, um efeito passivel de acelerar a lesão renal (Lane el cil., 1998). A maioria dos pacientes com IRA recebe uma dose-teste de um diurético de alça na lentativa de converter a IRA oligurica em IRA não-oligúrica. Todavia. não há evidências de que os diuréticos de alça sejam capa zes de evitar a NTA ou melhorar a evolução em pacientes com IRA (verKellum, 1998). INIBIDORES DO SIMPORTE DE Na+-CI" (DIURÉTICOS TIAZÍDICOS E SEMELHANTES AOS TIAZÍDICOS) Os benzotiadiazidicos foram sintetizados com o propósito de aumentar a potência dos inibidores da anidrase carbônica. Entretan to, ao contrário dos inibidores da anidrase carbônica, que aumentam primariamente a excreção de NaHC03, foi constatado que os ben zotiadiazidicos aumentam predominantcmente a excreção de NaCl (Beyer, 1958), um efeito independente da inibiçâo da anidrase car- bônica. A clorotiazida foi o primeiro desafio sério aos diuréticos mercuriais, uma classe atualmente obsoleta de composios organo- metálicos que dominaram a terapia diurética por mais de 30 anos. Quimica. Os inibidores do simporte de Na+-Ch são siill'onamidas (ver Quadro 29.5), e muitos são análogos do 1,2,4-benzotiadiazina-l.l-dióxido. Como os inibidores originais do simpone de Na*-CI~ eram derivados da benzotiadiazina. essa classe de diuráticos tornou-se conhecida como diuréü- 582 Sefão V FÁRMACOS QUEAFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR Quadro 29.5 Inibidores do simporte de Na+-K+ (diuréticos liazídicos e semelhanies as tiazidas) FÁRMACO H ESTRUTURA o2 POTÊNCIA RELATIVA D1SPON1BILIDADE ORAL h (HORAS) VIADE ELIMINAÇÃO Bendroflumctiazida R2 = H, R3 = CH 2 -®*- CF, [0 ccrca de 100% 3-3.9 cerca dc 30% R. cerca de 70% M Cloroliazida R2 = H. R3 = H, R6 = Cl (insaiurada enire C3 e N4) 0.1 9-56% (dependente da dose) cerca de 1.5 R Clortalidona S02NH2 ' OçtOC eerca dc 65% ccrca dc 47 ecrca de 65% R. cercade 10%. B, ecrca de 25% D Hidrocloroliazida R2 = H. Rj = H. R6 = C\ ccrca dc 2.5 R Hidroflumetiazida R2 = H, R3 = H. R0 = CF3 ccrca de 50% ccrca dc 17 40-80% R. 20-60% M Indapamida c ' ^ > H2N02S H3C. C - N - N II I O H 20 cerca dc 93% ccrca de 14 M Mcticloliazida R2 = CH 3 .R 3 = CH2CI,R6 = a 10 Dl DI M Mctoluzona Ck H O J^-J) H3C 10 ccrca de 65% DI cerca de 80% R. cercadc 10% B. ccrcade 10% M Poliliazida R2 = CH3, R3 = CH2SCH2CF,. R6 = C1 25 cercade 100% cerca dc 25 ccrca de 25% R. cerca de 75% D Quinctazona Cl H2N02S vhr DI Dl DI Triclormeliazida R2 = H. R3 = CHC12. R6 = Cl 25 DI 2.3-7.3 NOTA: R. cxcrcção renal do fáimaco inaltcrado; M, meiabolismo; B. cxcrcção do fármaco inallcrad» na bilc; D, via de eliminaçüo dcsconhecida; DI. dados insuficicnlcs. 29 DIURÉTICOS cos üazídicos. Subseqüentemente. foram desenvolvidos agentes farmacolo- gicamentc semelhantes aos diuréticos tiazídicos, mas quc não eram tiazidas. Esses fármacos são denominados diuréticos semelhantes aos tiazidicos. A exprcssão diurélicos tiazidicos é freqüentemcntc uiilizada em referenda a todos os membros da classe de inibidores do simporte de Na+-Cl_. sendo essa lcrminologia ulilizada ncstc capílnlo. Meeanismo e local de ação. Alguns estudos em que se utiliza- ram lécnicas de microperfusão estável e de fracionamento descreve- ram reduçõcs na reabsorção tubular proximal pelos diuréticos tiazi dicos. Entretanto, estudos de micropunção de fluxo livre não mostraram de modo consistente qualquer aumento na liberação de solutos fora do túbulo proximal após a administração de tiazidas. Em contraste. cstudos de micropunção (Kunau et al., 1975) e de microperfusão in situ (Costanzo e Windhager, 1978) indicam clara- mente que esses diuréticos inibem o transporte de NaCl no TCD. Além disso, o córtex renal tern um receptor de alta afinidade para os diuréticos tiazidicos (Beaumont et al., 1988). e a ligação de tia zidas localiza o TCD (Beaumont et al., 1989). Hoje, aceita-se que o local primário de ação dos diuréticos tiazidicos é o TCD. enquanto o túbulo proximal pode representar um local secundário de ação. A Fig. 29.7 ilustra um modelo atual
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