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As Bases Farmacológicas da Terapêutica-DIURÉTICOS

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&EÇÃO V 
Q^ARMACOS QUE AFETAM AS 
FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR 
567 
29 
IURETICOS 
Edwin K. Jackson 
O s diuréticos aumentam ofluxo urinário e a excreção de sódio e são ulilizados para ajusiar o volume e/ou a composição dos 
Uquidos corporais em várias situações clínicas que incluem taper-
lensão, insuficiência cardíaca, insuficiência renal, síndrome nefró-
tica e cirrose. O presenie capíiulo lem porobjetivofornecerao leitor 
conceitos unificadores relativos aos mecanismos através dos quais 
os rins funcionam e ao modo pelo qual os diuréticos modificam a 
função renal. Começa com nma descrição da anaiomia e dafisiolo-
gia renais, vislo seressa informação um pré-requisilo para qualquer 
discussõo da farmacologia dos dinrélicos. São iniroduzidas as cale-
gorias de diuréticos, e. em seguida, esses fármacos são descritos cm 
relação à sua química, mecanismo e local de ação, efeiios sobre a 
composição urinária e sobre a hemodinâmica renal. Mais adiante. 
a farmacologia dos diuréiicos é inlegrada a uma análise dos meca­
nismos daformação de edema e do papel dos diurêticos na medicina 
clínica. As aplicações terapêuticas dos diurélicos são consideradas 
cm mais deialhes nos Caps. 33 (hiperlensão) e 34 (insuficiência 
cardiaca). 
ANATOMIA E FISIOLOGIA RENAIS 
Anatomia renal. Os principals ramos da artéria renal dSo origem, no 
hilo renal, às anérias segmcntarcs que. por sua vez, subdividem-se para 
formar as arlérias imerlobares que peneiram no parcnquima renal. As artérias 
intcrlobares curvam-sc na margeni da medula e do cortex renais, formando 
vasos semelhanics a arcos. conhecidos como anérias arqueadas. As artérias 
arqueadas dão origem a ramos pcrpendiculares. denominados artériax inter-
lobulares, que peneiram no cortex renal c fornccem sangue as arten'olas 
aferentes. Uma unica arteriola aferente peneira no glomérulo de cada néfron 
e sofre exlcnsa ramificação. formando o nexo capilar glomerular. Esses 
ramos coalescem para formar a arteriola eferenie. As arten'olas eferenies dos 
glomérulos superficiais ascendem para a supeificie dos rins antes de se 
dividirem em capilares pcritubulares. que suprem os elementos lubulares do 
cortex renal. As arten'olas eferenies dos glomérulos juslamedulares descem 
na medula e dividem-se para formar os vasos retos descendenles. que forne-
cem sangue aos capilares da medula. O sangue que reloma da medula através 
dos vasos rclos ascendentes drena direlamenle nas veias arqueadas. enquamo 
o sangue dos capilares peritubulares do cortex passa para as veias interlobu-
lares que. por sua vez, conectam-se com as veias arqueadas. As veias arquea­
das drenam nas veias intcrlobares que, por sua vez, drenam nas veias seg-
mcntares, c o sangue deixa os rins através da principal veia renal. 
A unidadc biisica formadora de urina dos rins é o néfron, que consiste em 
um aparclho de fillração. o glomérulo, coneclado a uma longa porção tubular 
que reabsorve e condiciona o ultrafiltrado glomerular. Cada rim humano é 
composto de cerca de I milhão de néfrons. A nomenclature dos segmentos da 
porçâo tubular do néfron tomou-se cada vez mais complexa à medida que os 
fisiologisias renais subdividiram o néfron em segmentos cada vez mais curtos, 
aos quais dcram nomes cspecificos. No inicio. essas subdivisões baseavam-se 
na localização axial dos segmentos. mas começaram a basear-se cada vez mais 
na morfologia das células epiteliais que revestem os vários segmentos do nc-
fron. A Fig. 29.1 ilustra a subdivisão atualmente aceita do néfron em 14 
subsegmenlos. São incluidos os nomes comumentc utilizados que se referem a 
esses subscgmcntos e suas combinações. 
FUtração glomerular. Nos capilares glomerulares. uma porção da água 
plasmática é impelida através de um fillro constitufdo por ires componentes 
básicos: as células endoteliais capilares fenestradas. uma mcmbrana basal 
situada logo abaixo das células endoteliais e os diafragmas em fenda de filtração 
formados pclas células epiteliais que revestem a membrana basal em sua face 
voltada para o cspaço urimírio. Os solulos de pequcno tamanho fluem com a 
água llltrada (dragagem de solvente) no espaço urinário (de Bowman), enquan-
to os elementos figurados do sangue e as macromolcculas são rctidos pela 
barreira de filtração. Para cada unidade de néfron, a laxa de filtração (laxa de 
filtração glomerular de um único néfron. TFGUN) é uma função da prcssão 
hidrostática nos capilares glomerulares {PQC), da pressão hidrostátiea no cspaço 
de Bowman (que pode ser equiparada à pressão cxistcnte no túbulo proximal. 
Py), da prcssão coloidosmótica media nos capilares glomerulares (TI(x). da 
pressüo coloidosmótica do tubo proximal (nT) c do coeficicntc de ultrafiltração 
(K(), de acordo com a seguinte equação: 
TFGUN = /c, \(PGC - Py) - (nGC -nT)l (29.1) 
Se PQQ- P-t for definido como a diferença da pressão hidráulica transcapilar 
(AP), e a n-|- for desprezivel (como é habitualmente o caso, devido à fillração 
de pouca proteina), tcmos a seguinte cquação: 
TFGUN = K((AP-nGc) (29.2) 
Esta ultima cquação cxprcssa de maneira sucinta os 3 principals determinan-
tes da TFGUN. Entrctanlo. cada um desses três determinantes pode ser 
influenciado por diversas outras variâveis. O Kfé detcrminado pelas proprie-
dades físico-químicas da membrana llllrante e pela area de supcrficie dispo-
nivcl para a filtração. A AP é dcterminada primariamente pela pressão 
sanguínea arterial e pela proporção da picssão arterial transmitida aos capi­
lares glomemlares. Esse processo é influenciado pelas resistências relalivas 
dos vasos pré-glomerulares e pós-glomerulares. A n G C é determinada por 
duas variáveis, i. e., a conccntração de proteina no sangue arterial que entra 
no glomérulo e o fluxo sanguineo cm um único néfron ((2A)- O (?Ainfuencia 
a n G o visto que. à medida que o sangue atravessa o leito capilar glomerular, 
a filtração concentra proteina nos capilares. determinando uma elevacão da 
rioccom a distância ao longo do leito glomerular. 0'iando o QA apresenta-se 
alto, esse efeito é reduzido; entretanto. quando o Q,\ está baixo. a Hçn: pode 
aumentar até o momento em que ÍIQÇ = AP e a filtração cessa (condição 
conhecida como equilibria de filiração: ver Dcen el al„ 1972). 
Função do néfron: princípios gerais. S3o formados cerca de 
120 mf/min de ultrafiltrado, embora seja produzido apenas 1 m<7min de uri­
na. Por conscguinte, mais de 99% do ultrafiltrado glomerular são reabsorvi-
dos, a um çusto de energia assombroso. Os rins consomem 7% do suprimen-
to de oxigênio corporal total, apesar do fato de constituirem apenas 0,5% do 
peso corporal, fillram grandes volumes de plasma, reabsorvem as substân-
cias que o organismo precisa conservar e deixar para trás e/ou secretam as 
subslâncias que precisam ser eliminadas. 
O tubulo proximal é contíguo à cápsula de Bowman c segue um trajeto 
sinuoso atii formar finalmente uma porção reta que mergulha na medula 
renal. O tubulo proximal foi subdividido em segmentos SI, S2 e S3, com 
base na morfologia das células epiteliais que revestem o túbulo. Normalmen-
te, ocorre reabsorção de cerca de 65% do Na* filtrado no tubulo proximal, c, 
como essa pane do túbulo é altamcnte permeávcl à água. a reabsorção 
6 essencialmente isotônica. 
Enlre as faixas externa e interna da medula extcrna, a morfologia do 
tubulo sofre uma mudança abrupta. transformando-se no ramo dclgado des-
cendente (RDD). que ponetra na medula interna. faz uma curva fechada e, 
em seguida, forma o ramo delgado ascendente (RDA). Na junção entre a 
569 
570 Seção V FÁRMACOS QUE AFETAM AS FUNÇÒES RENAL E CARDIOVASCULAR 
Glomérulo ■ 
O _i 
W 
Í I U I U ■ ■ . , - — - ^ 
co 
C) 
& 
_> 
C/) 
I I I 
Q CC 
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LU 
_l 
5 O IIJ 
H 
(0 
o 
1 3 (Faixa externa) 6 
(Faixa interna) 
" " r ^ " CÓRTEX 
3 
MEDULA 
INTERNA 
Segmento S2 
Segmenlo P2 
Segmenlo S3 
Segmento P3 
Túbulo conlornado proximal 
= Convolução proximal 
= Porção convoluta do lúbulo proximal 
_= Parte convoluta do túbulo proximal 
Túbuloreto proximal 
= Porção reta (PR) do túbulo proximal 
■ Parte reta do túbulo proximal 
r? 4 = 
5 = 
6 = 
7 = 
Ramo delgado descendente (RDD) 
Porção descendente do túbulo intermediário 
Parte descendente do tubulo intermediary 
Ramo delgado ascendente (RDA) 
Porção ascendente do túbulo intermediário 
Parte ascendente do túbulo intermediário 
Ramo ascendente espesso medular (RAEM) 
Ramo ascendente espesso medular de Henie (RAEMH) 
Ramo ascendente medular (RAM) 
Ramo espesso medular 
Parte reta medular do túbulo retodistal 
Parte reta medular do ramo ascendente espesso 
Ramo ascendente espesso cortical (RAEC) 
Ramo ascendente cortical (RAC) 
Ramo ascendente espesso cortical de Henle (RAECH) 
Ramo espesso cortical 
Parte reta cortical do túbulo retodistal 
Parte reta cortical do ramo ascendente espesso 
8 = 
9 = 
10 = 
11 = 
12 = 
13 = 
14 = 
Segmento pós-macular do túbulo retodistal 
Segmento pós-macular do ramo ascendente 
espesso 
Túbulo contomado distal (TCD) 
Porção convoluta do túbulo distal 
Parte contornada do túbulo distal 
Túbulo conector (TC) 
Segmento conector 
Tiibulo coletor inicial 
Túbulo coletor cortical (TCC) 
Ducto coletor medular externo (DCME) 
Túbulo coletor medular externo (TCME) 
Ducto coletor medular interno (DCMI) 
Túbulo coletor medular interno (TCMI) 
Ducto coletor papilar (DCP) 
Ductos de Bellini 
U J D Q . 
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F - I 3 H 
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Ü U J 
Fig. 29.1 Anaiomia e nomenclature! do néfron. 
niedula intema e a externa. a morfologia do túbulo sofre nova alleração, 
tornando-sc o ramo ascendente espesso. que é constitufdo de 3 segmentos: 
uma porção medular (ramo ascendente espesso medular. RAEM). uma por-
ção cortical (ramo ascendente espesso cortical. RAEC) e urn segmento 
pos-macular. Em seu conjunto. o túbuio retoproximal, o RDD, o RDA. o 
RAEM. o RAEC e o segmento pós-macular são conhecidos como alça tie 
Henle. O RDD é altamente pcrmcâvcl à água. por quanto a sua penncabili-
dade ao NaCI e à uréia seja baixa. Por outro lado, o RDA é permeável ao 
NaCl e à uréia. mas impermeável à âgua. O ramo ascendente espesso reab-
sor\'e ativamente NaCl mas é impermeável à água e à uréia. Cerca de 25% 
do Na+ filtrado são reabsorvidos na alça de Henle, em grande pane no ramo 
ascendente espesso. quc tcm grande capacidade de reabsorção. 
29 DIUKÉTICOS 571 
O ramo ascendente cspesso passa emre as arteríolas aferenle e efereme c 
estabelece contato com a aneríola aferenic por meio dc um gnipo de células 
cpileliais colunarcs espccializadas, conhecidas como macula deitsa. A macula 
dcnsa csiá esirategicameme localizada para deicciar as conccntrações de NaCl 
que deixam a alça de Henlc. Sc a concentração de NaCl for muilo alia, a macula 
dcnsa envia um sinal quimico (talvcz adenosina) à ancríola aferciue do mesmo 
néfron, provocando a sua conlração. Por sua vez. esse proccsso causa uma 
redução da Pcc e QA, e diminui a TFGUN. Esse mecanismo homeostáiico, 
conhccido como reiroalimenlação tubuloglomerular (RTG). tern por função 
proteger o organismo das pcrdas de sal e de volume. Além de produzir uma 
rcsposia de RTG. a macula dcnsa lambém regula a liberação de renina pelas 
células juslaglomerulares adjacentes na parade da arlen'ola aferenle. 
A uma dislância dc aproximadamente 0.2 mm da macula dcnsa. a mor-
fologia do lubo muda mais uma vcz. tornando-se o lúbulo coniornado disial 
(TCD). O scgmenlo pós-macular do ramo ascendenie espesso e o lúbulo 
coniornado disial são freqüenlcmenlc dcsignados como lúbulo distal initial. 
A semelhança do ramo ascendenie espesso, o TCD transporta alivamenie o 
NaCl c 6 impermeável à água. Como essas caracleristicas conferem a capa-
cidadc dc produzir uma urina diluida. o ramo ascendente espesso e o TCD 
são, cm conjunio, denominados segments diluidor do néfron, c o Iiquido 
lubular no TCD é hipolônico, independente do esiado de hidralação. Toda-
via, ao contriirio do ramo ascendente espesso, o TCD não conlribui para a 
hipcrionicidade induzida por contracorrenie do inicrsu'cio medular (ver 
adianlc). 
O sisiema de duclos colelores (lúbulo coneclor + lubo coletor inicial + 
duclo coletor cortical + duclo coletor medular externo e interno) é uma area 
dc controle prcciso da composição e do volume do ultrafiltrado. É aqui quc 
são efetuados os ajustes finais na composição dos eletrólitos, processo mo-
dulado pclo esteróidc supra-renal, a aldoslcrona. Além disso, a permeubili-
dade dessa pane do néfron a água é modulada pelo hormônio antidiurético 
(ADH:vcíCap. 30). 
As porçõcs mais dislais do ducto coletor passam pela medula renal, onde 
o Iiquido imcrslicial é acentuadamenlc hipertònico. Na ausência de ADH. o 
sistcma dc duclos colctorcs c impermeável à água, ocorrcndo excrcção de 
urina diluida. Entreianto. na prcsença dc ADH, o sistema de ductos colelores 
torna-se permeável à água. resultando na sua reabsorção. O movimenlo dc 
água para fora do liibulo 6 impulsionado pelo gradienlc dc concentração 
aceniuado quc existc cnire o Iiquido tubular e o intersticio medular. 
A hipcrionicidade do intersticio medular desempenha papel vital na capa-
cidade de concenlraçâo da urina dos mamiferos e das aves e, portanto, constitui 
uma adaptação fundamental, necessária à vida no ambicnle terresire. Esse 
processo é rcalizado airavés da combinação de uma topografia singular da alça 
de Henle e das caracierislicas cspccializadas de permeabilidade dos subscg-
mentos da alça. Embora não sc tenha cstabelecido o mecanismo preciso que dá 
origem à hipenonicidade medular. a hipótese do multiplicador passivo por 
contracorrenie de Kokko c Rector (1972) é um modelo intuitivamente atraente, 
que é qualitativamenlc cxato (ver Sands e Kokko, 1996). De acordo com essa 
hipótese. o proccsso começa com o transporte ativo no ramo ascendente cspes­
so. que concenlra o NaCl no intersticio da medula externa. Como esse segmento 
do néfron é impcrmeável à água. o transporte ativo no ramo ascendente dilui o 
Iiquido tubular. À medida quc o Iiquido diluido passa pelo sistcma dc ductos 
colelores. a água só é extraída na presença dc ADH. Como os duclos colelores 
cortical e medular externo tern baixa permeabilidade à uréia, esta é concenirada 
no Iiquido tubular. Enlretanto, o ducto coletor medular interno é permeável à 
uréia, de modo que esta se difunde para a medula intcma, onde é relida pela 
iroca em coniracorrente nos vasos relos. Como o RDD é impermcâvel ao sal e 
a uréia, a alta concentração de uréia exisiente na medula intcma cxtrai a água 
do RDD c concentra o NaCl no Iiquido lubular do RDD. À medida quc o 
Iiquido lubular penctra no RDA, o NaCl difunde-se para fora do RDA permeá-
vcl ao sal. conlribuindo, assim. para a hipenonicidade do inicrsu'cio medular. 
Mecanismo geral do transporte epitelial renal. A Fig. 29.2 ilusira 7 
mecanismos airavés dos quais o soluto atravessa as membranas das células 
epiteliais renais. Se ocorrer fluxo dc massa de água alravés de uma membra-
na, as moléculas de soluto são transfcridas por convecção alravés da mem-
brana, processo conhccido como dragagem do solvenle. Os solulos com 
lipossolubilidade suficiente lambem se dissolvem na membrana e difundem-
se alravés dcla ao longo de seus gradientes eleiroqufmicos (difusão simples). 
Entreianto, muitos solulos tern uma lipossolubilidade limitada, e scus trans-
pone baseia-sc em proteinas inlcgrantcs cxistentes na membrana celular. Em 
alguns casos, a prolefna intcgranie proporciona meramente uma via de con-
dução (poro). através da qual o soluio podc sofrcr difusão passiva (difusão 
mediada por canais). Em oulros casos, o soluio pode ligar-se à prolefna 
integrante c. devido a uma alteração na configuração da proteina, pode ser 
transfcrido através da membrana celular ao longo dc um gradiente elctroquf-
mico (difusão mediada por transportador onfacililada, lambem denomina-
da unipone). Todavia, esse proccsso não resulla em movimenlo final de 
soluto contra um gradiente eletroquimico.Se o soluto liver de mover-se 
"para cima" conlra um gradienlc eletroquimico, c necessário um transporte 
ativo primário ou secundário. No transporte ativo primário. a hidrólise do 
ATP está direlamenie acoplada a alteraçõcs na configuração da proteina 
integrante. proporcionando. assim. a energia livre necessária (transporte 
mediada por ATP). Com freqüência, o transporte mediado por ATP c utili-
zado para se criar um gradiente eletroquimico para determinado soluto, e a 
encrgia livre dessc gradiente do soluto 6 então liberada para impulsionar o 
transporte "ascendente" de outros solutos. Esse processo cxige um simporte 
(co-lranspone de espécies de soluto na mesma dircção) ou um anti-
porte (contratransporte de espécie de soluto em direções opostas). sendo 
conhccido como transporte ativo secundiirio. 
Os lipos de transporte realizados em determinado segmento do néfron 
dependem principalmenlc dos transportadores existentes e da sua prcscnça 
CCC 
fluxo desoluli 
convectlvo 
(dragagem 
de solvente) 
AAA 
dilusão 
simples 
dilusao 
mediada p< 
4 
dilusâo 
mediada por 
r Iransportador 
(facilitada) (uniporle) 
A 
ransporte 
mediado 
por ATP 
simporte antiporte 
co-lransporte) (conltalransporte) 
ZC BB A 
Membrana celulai 
CC BBB AA 
BB 
BBBBB 
BBB 
'■ Transporte mediado { 
Transporte passivo 
Transporte | Transporte 
ativo primário || ativo secundário 
Transporte ativo 
Très A 
moleculas/g 
dileremes C 
Fig. 29.2 Sete mecanismos básicos para o transporte transmembrana de solutos. 
• I. fluxo convectivo no qual os solutos dissolvidos são "dragados" pelo fluxo dc massa de água; 2. difusão simples 
de soluto lipofilico alravés da membrana; 3, difusão dc soluio através do poro; 4. transporte do soluio pela proteina 
transportadora ao longo de um gradienle eletroquimico; 5, transporte do soluto pela proteina transportadora contra 
um gradiente eletroquimico, cuja força impulsionadora é proporcionada pela hidrólise do ATP; 6 c 7, co-transportc 
e comralransporte. respeclivamente, de solutos com um soluto apresentando movimento "ascendente" contra um 
gradiente eletroquimico c o outro soluio com movimento ao longo do gradiente eletroquimico. 
572 SeçHo V FÁRMACOS QUEAFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR 
na membrana luminal ou basolaleral. A Fig. 29.3 traz uin modelo geral do 
(ransporle tubular renal, que pode ser resumido da seguinte maneira: 
1. A Na+, K*-ATPasc (bomba de sódio) na membrana basolateral hidrolisa 
0 ATP, resullando no Iransporte de Na* para os espaços intercelular e 
intersticial e no movimenlo de K* para dentro da célula, Embora exisiam 
outras ATPascs em células cpitcliais rcnais selecionadas, quc atuam no 
transportc dc solutos específicos (p. ex.. Ca2*-ATPase e H*-ATPase), a' 
maior pane de todo o Iransporte nos rins decorrc do suprimento abun-
danie de Na*. K*-ATPase nas membranas basolaterals das células epite-
liais renais. 
2. O Na+ pode difundir-se através da mcmbrana luminal para o interior da 
célula epitelial por meio de canais de Na+ ao longo do gradiente eletro-
químico para o Na*. que é estabelecido pelas Na*. K*-ATPascs basola-
terais. Além disso, a energia livre disponível no gradiente elctroquímico 
para o Na* é captada pclas protctnas intcgrantes na membrana luminal. 
rcsultando no co-transportc de vários solutos contra seus gradientes 
3. 
4. 
eletroquímicos por simportadores (p. ex.. Na+-glicose, Na*-Pj, Na*-ami-
noácido). Esse processo resulta no movimenlo de Na* e dos solutos 
co-transportados para fora da luz tubular no interior da célula. Além 
disso, os antiportadores (p. ex.. Na*-H*) co-transportam o Na* para fora 
e alguns solutos para dentro da luz tubular. 
O Na* sai da membrana basolaleral para os espaços intercelular e inlers-
ticial através da bomba de Na* ou atraves dc simportadores ou antipor­
tadores na membrana basolateral. 
A ação dos simportadores ligados ao Na* na membrana luminal provoca 
aumento da concentração de substratos desses simportadores na célula 
epitelial. Esses gradientes eleiroquimicos permitcm cntão a difusão sim­
ples ou o iransporte mediado (simportadores. antiportadores, uniporta-
dores e canais) de solutos nos espaços intercelular e intersticial. 
O acúmulo de Na* c de outros solutos no cspaço intercelular cria urn 
pequcno diferencial de prcssão osmótica através da célula epitelial. No 
epitélio permeável à água, a água movc-se para os espaços intcrcclulares 
impulsionada pelo diferencial de pressão osmótica. A água move-se 
Luz 
tubular 
Espaço 
intersticial 
URINA 
Fig. 29.3 Mecanismo geral de iransporte da célula epitelial renal (ver o lexlo para delalhes). 
• S. simponador: A. antiponador; CH, canal de ions; PA, poro de água; U, uniportador; ATPase, Na*. K*-ATPase 
(bomba de sódio); X e Y, solutos transportados; P. solutos permeáveis à membrana (reabsorviveis); /, solutos 
impermeâveis à membrana (nSo-rcabsorvfvcis); DP, diferença de potencial através da membrana ou célula indicada. 
29 DIURÊTICOS 
airavés dc poros aquosos nas membranas celulares lanio luminais quanto 
basolaierais. bcm como através das junções firmes (via paracelular). O 
fluxo dc massa de água iransporla alguns solutos no cspaço intercelular 
através da dragagcm do solvenle. 
6. O movimenlo de água para o espaço intercelularconcenira outros solutos 
no líquido tubular, resultando cm um gradiente eleiroquímico para essas 
substâncias através do epiiélio. Os solutos permeáveis à membrana 
movem-se então ao longo dc seus gradientes eletroquímicos para o 
espaço intercelular, atravês das vias transcelular (difusão simples, sim-
portadores, antiportadorcs, uniportadores e canais) e paracelular. Os 
solutos impcrmcávcis à membrana permanccem na luz tubular e são 
excretados na urina com uma quantidade obrigatória de água. 
7. A mcdida quc a água e os solutos acumulam-se no espaço intercelular, a 
pressão hidrostática aumenta. forncccndo. assim, uma força propulsora 
para o fluxo de massa de água. O lluxo de massa de água transporta o 
soluto (convecção do soluto) para fora do espaço intercelular, no espaço 
intcrsticial c, finalmente, nos capilares peritubulares. O movimento de 
líquido para dentro dos capilares peritubularcs c regulado pelas mesmas 
forças de Starling que determinam o movimcnto de líquido transcapilar 
para qualquer leito capilar. 
Mecanismo da sccrcção de ácidos orgânicos e bases orgânicas. O rim 
é um importante órgão envolvido na eliminação de substâncias químicas 
orgânicas do corpo. As moléculas orgânicas podem penetrar nos túbulos 
renais através da filtração glomerular de moléculas não-ligadas às proteínas 
plasmáticas. ou podem sofrer secreção ativa diretamente nos túbulos. O 
túbulo proximal dispõe de um sistema de transporte altamente eficiente para 
os ácidos orgânicos e de um sistema de transporte igualmente eficaz. porcm 
scparado, para as bases orgânicas. Os modclos atuais para esses sistemas de 
secreção estão ilustrados na Fig. 29.4. Ambos os sistemas obtèm a energia 
necessária da bomba de sódio na mcmbrana basolatcral. implicam um trans­
porte ativo secundário e terciário e utilizam uma etapa dc difusão facilitada 
pouco caracterizada. O antiportador quc troca o a-cetoglutaralo por ácidos 
orgânicos foi clonado de várias espécies. incluindo seres humanos (Lu et al., 
1999). O substrato ideal para transporte pelo mecanismo secretor de ácidos 
orgànicos é uma molécula com carga negativa ou negativa parcial, separada 
por 6-7 A dc uma segunda carga negativa, e uma rcgião hidrofóbica de 8-10 
A de comprimento. Todavia, existe muita flcxibilidade ao rcdor desse mode-
lo ideal, e o sistema transporta uma grandc variedade de ácidos orgânicos. O 
mecanismo secretor de bases orgânicas é ainda menos discriminador, poden-
do cnvolvcr uma familia de mecanismos de transporte relacionados. Essc(s) 
sistema(s) transporta(m) muitos agentes contendo um nitrogênio amina com 
carga positiva em pH fisiológico. 
Processamento renal de ânions c cations especificos. Em geral, a 
reabsorçâo do Cl~ ocorreapós a rcabsorção do Na+. Nos segmentos do tiihulo 
com junções intercelularcs dc baixa resistência (i. e., epitélio "que vaza"). 
tais como o ttibulo proximal c o ramo ascendente espesso, pode ocorrer 
movimcnlo paracelular de CI-. Quanto ao fluxo transcelular de Cl~, o Cl~ 
atravessa a membrana luminal através do mecanismo de antiportc com 
formato c oxalalo (ttibulo proximal), de simporte com Na+/K* (ramo ascen­
dente espesso), de simporte com Na* (TCD), e de antiporte com HC03~ 
(sistema de ductos colelorcs). O CT atravessa a membrana basolatcral atra-
vés de simporte com K* (ttibulo proximal c ramo ascendente espesso), de 
antiportc com Na'/HCCV (ttibulo proximal) e dos canais de Cl~ (ramo 
ascendente espesso, TCD. sistema de ductos coletores). 
Ocorre reabsorção de 80-90% do K* filtrado no ttibulo proximal (difusâo 
c dragagcm do solventc) e no ramo ascendente espesso (difusão). cm grandc 
parte através da via paracelular. Por outro lado, o TCD e o sistema de ductos 
coletores secrctam quantidades variáveis de K* através de uma via dc con-
dução (mediada por canais). A modulação da taxa de secreção de K+ no 
sislema de ductos coletores. particularmente pela aldosterona, permite que a 
excreçSo urinária dc K+ seja equivalcnte a sua ingestão dictctica. A diferença 
de potencial transepitelial (VT), positiva na luz do ramo ascendente espesso 
e negativa no sistema de ductos coletores, fornece uma importante força 
propulsora para a reabsorçâo e a secreçüo de K*\ respectivamentc. 
A maior pane do Ca2+ filtrado (cerca de 70%) é reabsorvida pelo ttibulo 
proximal através de difusão passiva, provavelmente por uma via paracelular. 
Ocorre reabsorção de 25% do Ca2+ filtrado pelo ramo ascendente espesso, 
principalmcnte por uma via paracelular impulsionada pela V-r positiva na luz. 
cinbora possa cxistir lambcm um componente de reabsorção ativa do Ca2+. 
O Ca2* remanescentc i reabsorvido no túbulo contornado distal c no ttibulo 
A Espaço luminal Célula epilelial Espaço perilubular 
K + ■ j ^ K+ 
ATPase 
Difusâo 
facilitada 
Na+ 
Simportador 
oKG 2 -
Antiportador 
A-
B Espaco luminal Célula epitelial Espaço peritubular 
ATPase 
Na+ 
C+ 
Difusão 
facilitada 
Fig. 29.4 Mecanismos de secreção de ticidos orgânicos (A) e bases 
orgálücas (B) no túbulo proximal. 
• Os mimcros 1. 2 e 3 refercm-se ao transporte ativo primârio, sccundário e 
terciãrio. A", ácido orgânico (ânion); C*. base orgânica (cátion); ctKG2'. 
cc-cetoglutarato. mas também outros dicarboxilatos. 
conector através de uma via transcelular. quc é modulada pelo paratormônio 
(PTH; ver Cap. 62). O PTH parece aumentar os canais de Ca2* na membrana 
luminal, faciliiando. assim. o movimento passivo do Ca2* na célula epitelial. 
O Ca2*é expulso através da membrana basolatcral por uma Ca2+-ATPase e 
airavcs dc antiporte Na+-Ca2+. 
O fosfato inorgânico (P,) é reabsorvido, em grande parte (80% da carga 
filtrada), pelo ttibulo proximal. Um simportador NaT-Pj utiliza a energia livre 
do gradiente eletroquimico do Na* para efeluar o transporte ativo sccundário 
do Pj no interior da célula. O simportador Na+-Pj é inibido pelo PTH. O Pj 
deixa a membrana basolatcral ao longo do seu gradiente eletroquimico por 
um sistema de transporte ainda pouco elucidado. 
Apenas 20-25% do Mg2tsão reabsorvidos no ttibulo proximal, e apenas 
5% são reabsorvidos pelo TCD e pelo sistema de ductos coletores. A maior 
parte do Mg2*é reabsorvida no ramo ascendente espesso através de uma via 
paracelular impulsionada pela VT positiva na luz. Entretanto, pode ocorrer 
lambém um movimento transcelular de Mg2+, com saida basolatcral através 
de um antiporte Na+-Mg2*ou por uma Mg2*-ATPase. 
Os tiibulos renais desempenham papel extremamente importante na 
reabsorção dc HCO3- c na secreção de protons (acidificação tubular) e. dessa 
574 Seçâo V FÁRMACOS QUE AFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR 
maneira, participant decisivamente na manutenção do equilíbrio ácido-bási-
co. Na scção sobre inibidorcs da anidrasc carbònica, apresentamos uma 
descrição desses processos. 
PRINCÍPIOS DA AÇÃO DIURÉTICA 
Por definição, os diuréticos são fármacos que atimentam a taxa 
do fluxo de urina; entretanto, os diuréticos clinicamente úteis lam­
bent aumentam a taxa de excreção de Na+ (natriurese) e de um ânion 
associado. habitualmente Cl - . O NaCl no organismo é o principal 
deterntinante do volume de líquido extracelular, e a maioria das 
aplicações clínicas dos diuréticos visa à redução do volume de 
Ifquido extracelular ao diminuir o conteúdo corporal total de NaCl. 
A ocorrência de um desequilíbrio contínuo entre a ingestão dietéiica 
de Na+ e a sua perda é incompatível com a vida. A ocorrência de um 
equilfbrio positivo persistente de Na + resultaria em sobrecarga de 
volume com edema pulmonar, enquanto o equilíbrio negativo per­
sistente do Na+ levaria a uma depleção de volume e colapso cardio­
vascular. Embora a administração contínua de urn diurético provo-
que um deficit efetivo duradouro do Na+ corporal total, a escala 
temporal da natriurese é limitada, visto que os mccanismos compen-
satórios renais reequilibram a excreção de Na+ com a sua ingestão, 
fenômeno conhecido como "freio diurético". Esses mecanismos 
compensatórios ou de freio incluem a ativação do sistema nervoso 
simpático, a ativação do eixo de renina-angiotensina-aldosterona. a 
rcdução da pressão arterial (que diminui a natriurese de pressão). 
a hipertrofia das células epiteliais renais, a expressão aumentada 
dos iransportadores epiteliais renais e, talvez, alterações nos hormô-
nios natriuréticos, lal como o peptídio natriurético atrial. 
Tradicionalmente, a classificação dos diuréticos era baseada em 
um mosaico de conceitos, como local de ação (diuréticos de alça), 
eficácia (diuréticos de alto limiar), estrutura quiniica (diuréticos tia-
zídicos), semelhança de ação com outros diuréticos (diuréticos 
semelhantes aos tiazídicos), efeitos na excreção de potássio (diuré-
ticos poupadores de potássio), entre outros. Enlrelanto, como o me-
canismo de ação de cada uma dessas principals classes de diuréticos 
já está razoavelmentc bcm elucidado. hoje é possível um esquema 
de classificação com base no mecanismo de ação, que é utilizada 
neste capt'tulo. 
Os diurélicos não apenas alteram a excreção de Na+ , como tam-
bém podem modificar o processamento renal de ouiros cations 
(p. ex., K+, H+ , Ca 2 + e Mg2 +) , ânions (p. ex., Cl", HCO3- e H 2 P0 4 - ) 
e ácido úrico. Além disso, os diuréticos podem aiterar indiretamente 
a hemodinàmica renal. O Quadro 29.1 traz uma comparação dos 
efeitos gerais das principals classes dos diuréticos. 
INIBIDORES DA ANIDRASE CARBÓNICA 
A aceiazolamida é o protótipo de uma classe de agentes com 
ulilidade limitada como diuréticos, mas que desempenhou impor-
tante papel no desenvolvimento dos conceitos fundamentals da fi-
siologia e farmacologia renais. 
Quiniica. Quando a sulfanilamida foi imrodu/ida como agcnte quimio-
terápico. constatou-se a ocorrência dc acidosc mctabolica como cfeito cola-
leral. Essa observação levou à realização dc csludos in vitro c in vivo que 
dcmonsiraram ser a sulfanilamida um inibidor da anidrase carbônica. Poste-
riormente, um enorme número de sulfonamidas foi sintelizado e leslado 
quanlo à sua capacidadc de inibir a anidrase carbônica; desses compostos, a 
aceiazolamida foi o mais extensamente esludado. O Quadro 29.2 relaciona 
as cslruturas qufmicas dos três inibidores da anidrase carbônica alualmente 
disponfveis nos EUA - acctazolamida, diclorfenamiilu c metazolamida. O 
modelo molecular comum dos inibidores da anidrase carbônica disponíveis 
é um componente sulfonamida não-subsliluído. 
Mecan i smo e local de ação . As células epiteliais do túbulo 
proximal são ricamente doiadas de uma melaloenzima de zinco, a 
anidrase carbônica, encontrada nas membranas luminal e basolate-
ral (anidrase carbônica lipo IV, uma enzima fixada à membrana por 
uma ligação glicosilfosfatidilinositol), bcm como no citoplasma 
Quadro 29.1Efeitos excreiores e hemodinâmicos renais dos diuréticos* 
CATIONS 
Na' K' / /• ' Ca" Mg" a-
ÃNIONS 
HCOf H2P04-
ÁCIDO ÚRICO 
Aguda Crónica 
HEMOD1NÂMICA RENAL 
FSR TFG FF RTG 
Inibidorcs da anidrase carbônica (o 
local primário dc açào é o túbulo 
proximal) 
Diuréticos osmóticos (0 local 
primário dc ação é a alça de Hcnlc) 
Inibidores do simporte de 
Na*-K+-2CI" (o local primário dc 
ação é o ramo ascendenle cspesso) 
Inibidorcs do simporte dc Na*-CI" 
(o local primário dc ação é o 
lúbulo conlornado dislal) 
Inibidores dos canais dc sódio do 
epilélio renal (os locais primários 
dc ação são a pane final do lúbulo 
dislal e o duclo colclor) 
Aniagonisias dos receplores de 
mincralocorticóides (os locais 
primaries de ação são a pane final 
do lúbulo dislal c o duclo colelor) 
NA V 
I + ++ 
+ ++ ++ 
+ V V(+) 
(+) ++ ++ 
+ 
+* 
+* 
+ 
+* 
+* 
+ 
+ 
+ 
+ (+) NA 
+ (+) I 
NA + 
I + NA I 
V(+) NA V(-) 
NA V(-) V(-) NA 
NA NA NA NA 
NA NA NA NA 
* À cxccçáo do acido úrico. as altcraçõcs são para os efeitos agudos dos diuréticos na ausencia dc depleção signillcaiiva do volume, que deflagraría ajustcs fisiologicos complcxos; ++. +. 
(+). - , NA. V. V(+). V(-) c I indicam. rcspcclivamcntc. aumento accnluado. aumcnlo leve a niodcrado. aumcnlo ligciro. diminuiçâo, nenhuma alicração. efcilo variávcl, aumenlo variávcl. 
diminuicSo variávcl c dados insuficienlcs. Para os cations e OS ãnions. os efeitos indicados rcfercm-se a allcracfics ahsolulas na cxcrccão fracionária. FSR. Iluxo sanguineo renal; TFG. 
laxa dc fdlração glomcrular; FF. fraçâo de fdlração; RTG. rciroalimcntação lubuloglomerular. 
1 H*. ácido lilulávcl c NI lj*. 
^ Em gcral. esses efeitos limilam-sc aos agentes que inihem a anidrase carbônica. Enlretanto. cxistcm notávcis cxccçõcs cm que os inibidorcs do simporte aumentam 0 bicarbonato c o 
fosfalo (p.cx.. meto/alona. bumctanida) (irr Puschctt c Winavcr. 1992). 
29 DIURÉTICOS 575 
Quadro 29.2 Inibidores da anidrase carbônica 
FARMACO 
Acetazolamida 
Diclorfenamida 
Metazolamida 
ESTRUTURA 
CH3CONH S S02NH2 
Y Y 
N — N 
S02NH2 
CI y ^ SO2NH2 
Cl 
CH3CON S S02NH, 
Y Y 
N — N 
H 3 C / 
POTÊNCIA 
RELATIVA 
1 
30 
> 1 
< I 0 
DISPONIBIL1DADE 
ORAL 
cerca dc 100% 
DI 
cercade 100% 
(HORAS) 
6-9 
Dl 
ccrcadc 14 
VIADE 
ELIMINAÇÃO 
R 
Dl 
cerca de 25%R. 
cerca de 75%M 
NOTA: R. excrcçao renal do fámiaco inallcrado: M. melabolismo; Dl, dados insuficicntcs. 
(anidrase carbônica tipo II). Davenport e Wilhelmi (1941) foram os 
primeiros a descobrir essa enzima nos rins dos mamíferos, e estudos 
subseqiientes revelaram o papel-chave desempenhado pela anidrase 
carbônica na reabsorção de NaHCÜ3 e na secreção de ácido (ver 
Maren, 1967 e 1980). 
No tilbulo proximal, a energia livre no gradiente de Na+ estabe-
lecido pela bomba de Na+ basolateral é ulilizada por um antiporta-
dor Na+-H+ (também designado como permutador de Na+-H+ ou 
NHE) na membrana luminal para o iransporte de H+ na luz tubular 
em troca de Na* (Fig. 29.5). Na luz, 0 H+ reage com o HCO3-
filtrado. formando H2CO3, que rapidamente se decompõe em CO2 
e água na presença de anidrase carbônica na borda em escova. 
Normalmente, a reação entre o CÜ2e a água ocorre lentamente. mas 
a anidrase carbônica acelera de modo reversivel essa reação eni 
vários milhares de vezes. O CO2 é lipofílico e sofre rápida difusão 
atravésda membrana luminal parao interior da célula epitelial, onde 
reage à água para fprmar H2CO3, uma reação catalizada pela anidra­
se carbônica citoplasmática. (A reação verdadeira catalisada pela 
anidrase carbônica é: OH" + CO2 % HCO3-; cntretanto. H2O % 
OH- + H+ e HCO3- + H+ % H2C03, de modo que a reação final é: 
H2O + CO21^ H2CO3.) A operação eontínua do antiportador Na+-
H+ mantém uma baixa concentração de protons na célula. de modo 
que o H2CO3 sofre ionização espontânea para formar H+ e HCO3-, 
criando um gradiente eletroquimico para o HCO3- através da mem­
brana basolateral. O gradiente eletroquimico para o HCO3- é utili-
zado por um simportador de Na+-HC03~ (também denominado co-
transportador Na+-HC03~ ou NBC) na membrana basolateral para 
o transporte de NaHCC>3 no espaço intersticial. O efeito final desse 
processo consiste no transporte de NaHCC>3 da luz tubular para o 
espaço intersticial, seguido de movimento da água (reabsorção iso-
tônica). A remoção da água concentra 0 Cl- na luz tubular, e, em 
conseqüència, o Cl - difunde-se ao Iongo do seu gradiente de con-
centração no interstício através da via paracelular. 
Os inibidores da anidrase carbônica inibem fortemente (CI50 de 
10 nM para a acetazolamida) tanto a forma da anidrase carbônica 
ligada à membrana quanto a forma citoplasmática, resultando em 
abolição quase completa da reabsorção de NaHC03 no túbulo pro­
ximal (Cogan el al., 1979). Os estudos realizados com inibidor da 
anidrase carbônica de alto peso molecular que só inibe a enzima 
luminal em virtude da permeabilidade celular limitada indicam que 
a inibição das reservas de anidrase carbônica tanto ligada à mem­
brana quanto citoplasmática contribui para a atividade diurética dos 
inibidores da anidrase carbônica (Maren el al., 1997). Devido ao 
grande excesso de anidrase carbònica existente nos túbulos proxi-
mais. é necessária a inibição de um alto percentual da atividade 
enzimática para que se possa observar um efeito na excreção de 
eletrólitos. Embora o tilbulo proximal seja 0 principal local de ação 
dos inibidores da anidrase carbônica. a enzima também está envol-
vida na secreção de ácido titulável no sistema de ductos coletores 
(processo que envolve uma bomba de protons); por conseguinte, 
esse sistema de ductos constitui um local de ação secundário dessa 
classe de fármacos. 
Efeitos na excreção urinária. A inibição da anidrase carbônica 
está associada a uma rápida elevação da excreção urinária de HCO3" 
para cerca de 35% da carga filtrada. Esse efeito, juntamente com a 
inibição do ácido titulável e da secreção de amônia no sistema 
de ductos coletores. resulta em elevação do pH urinário para cerca 
TÚBULO PROXIMAL 
Espaço 
intersticial 
Na+ 
HCO3-
Fig. 29.5 Reabsorção de NaHCOi no nibuio proximal e mecanismo de 
ação diurética dos inibidores da anidrase carbanica (AC). 
• A, antiportador; S, simportador; CH, canal iônico. (A rcação vcrdadeira cala-
lisada pela anidrase carbônica é; OH" + CO2 ^ HCOi"; cntretanto, H2O t» 
OH" + H* e HCO3- + H*t^ H2C03. de modo que a reação final é: H,0 + C02 
*~, HiCOj.) Os números entre parênteses indicam cstequiomctria. 
576 Seção V FÁRMACOS QUE AFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR 
de 8 e em descnvolvimento de acidose metabólica. Entrcianlo, mes-
mo com urn alto grau de inibição da anidrase carbônica, 65% do 
HCO3" são resgalados por mecanismos pouco compreendidos. que 
podem implicar a reabsorção de HCO3" independente da anidrase 
carbônica, em locais a jusante. A inibição do mecanismo de trans-
porle descrilo na seção anterior resulla em liberação auincntada de 
Na+ e de Cl~ na alça de Henle, que apresenta uma grande capacidade 
de reabsorção e retém a maior pane do Cl e uma porção do Na+. 
Por conseguintc, observa-se apenas um pcqucno aumento na excre-
ção de Cl", sendo o HC03 - o principal ânion excretado juntamenle 
com os cations Na+ e K+. A excreção fracionária de Na+ pode ser de 
até 5%, enquanto a do K+ podc alingir 70%. A excreção aumentada 
de K* é secundária à liberação aumentada de Na* no néfron distal. 
O mecanismo pclo qual o suprimento distal aumentado de Na+ 
aumcnta a excreção de K+ é descrito na seção sobre inibidores dos 
canais de sódio. Os inibidores da anidrase carbônica também au-
mentam a excreção de fosfato (atraves de um mecanismo desconhe-
cido), mas exercem pouco ou nenhum efeito sobre a excreção de 
Ca2+ ou de Mg2+. Os efeitos dos inibidores da anidrase carbônica 
sobre a excreção renal são autolimitados, provavelmente porque. à 
medida que se desenvolve a acidose metabólica, a carga filtrada de 
HCO.r diminui a ponto de a reação não-catalisadaentre o CO2 e a 
água ser suficiente para se obter a reabsorção de HCOj~. 
Efeitos na hemodinâmica renal. Ao inibir a reabsorção proxi­
mal. os inibidores da anidrase carbônica aumentam a liberação de 
solutos para a macula densa. Esse processo desencadeia a retroali-
mentação tubuloglomerular (RTG), que aumenta a resistência arte-
riolar aferente e reduz o fluxo sanguineo renal (FSR) c a taxa de 
fillração glomerular (TFG) (Persson e Wright. 1982). 
Outras ações. A anidrase carbônica é encontrada em vários 
tecidos extra-renais, incluindo o olho, a mucosa gástrica, o pan­
creas, o sistema nervoso central (SNC) e os eritrócitos. A anidrase 
carbônica existente nos processos ciliares dos olhos medeia a for-
mação de grandes quantidades de HCO3" no humor aquoso. Por esse 
molivo, a inibição da anidrase carbônica diminui a taxa de formação 
do humor aquoso e, em conseqüência, reduz a pressão intra-ocular. 
Com freqüência, a acetazolamida provoca parestesias e sonoiencia. 
sugerindo uma ação dos inibidores da anidrase carbônica no SNC. 
A eficácia da acetazolamida na epilepsia deve-se, em parte, à pro-
dução de acidose mctabólica; entretanto, as ações diretas da aceta­
zolamida no SNC também contribuem para a sua ação anticonvul-
sivante. Devido à interferência na atividade da anidrase carbônica 
presente nos eritrócitos, os inibidores da anidrase carbônica aumen­
tam os niveis de CO2 nos tecidos periféricos e diminuem os niveis 
de COT no gás expirado. A administração de grandes doses de 
inibidores da anidrase earbonica reduz a secreção de ácido gástrico. 
mas esse processo não tern aplicações terapêuticas. 
Absorção e eliminação. A biodisponibilidade oral, a meia-vida 
plasmática e a via de eliminação dos três inibidores da anidase 
earbonica atualmente disponíveis estão relacionadas no Qua­
dra 29.2. Os inibidores da anidrase earbonica são avidamente liga-
dos pela anidrase earbonica, e. conseqüentementc, os tecidos ricos 
nessa enzima irão apresentar concentrações mais elevadas de inibi­
dores da anidrase earbonica após administração sistêmica. 
Toxicidade, efeitos adversos, contra-indicações, interações 
farmacológicas. As reações tóxicas graves aos inibidores da anidra­
se earbonica são raras; todavia, esses fármacos são derivados da 
sulfonamida e. tal como outras sulfonamidas, podem causar depres-
são da medula óssea. toxicidade cutânea e lesões renais semelhantes 
às provocadas por sulfonamidas. podendo causar reações alérgicas 
em pacientes hipersensi'veis às sulfonamidas. Com a administração 
de alias doses, muitos pacientes apresentam sonoiencia e parestesias. 
Os efeitos adversos, as contra-indicações e as interações farmacoló-
gicas são, em sua maioria, secundárias à alcalinização da urina ou à 
acidose metabólica, incluindo: (I) desvio da amônia de origem renal 
da urina para a circulação sistêmica. processo que pode induzir en-
cefalopatia hepática (esses fármacos estão contra-indicados para pa­
cientes com cirrose hepâtica); (2) formação de cálculos e cólica 
ureteral, devido à precipitação de sais de fosfato de cálcio na urina 
alcalina; (3) agravamento da acidose metabólica ou respiratória (es­
ses fármacos estão contra-indicados para pacientes com acidose hi-
perclorêmica ou com doença pulmonar obstrutiva crônica grave); (4) 
interferência no anti-séptico do trato urinário metenamina; e (5) re-
dução da taxa de excreção urinária de bases orgânicas fracas. 
Usos terapêuticos. Apesar de a acetazolamida ser utilizada no 
tratamento do edema, a eficácia dos inibidores da anidrase earboni­
ca como agentes isolados é baixa, e os inibidores da anidrase earbo­
nica não são amplamente utilizados nesse aspecto. Entretanto, os 
cstudos realizados por Knauf e Mutschler (1997) indicam que a 
combinação da acetazolamida com diuréticos que bloqueiam a reab-
sorção de Na+ em locais mais distais do néfron produz uma acen-
luada resposta natriurética em pacientes com baixa excreção fracio-
nária basal de Na+ (< 0.2%), que se mostram resistentes à 
monoterapia diurética. Mesmo assim, a utilidade a longo prazo dos 
inibidores da anidrase earbonica freqiientemente é compromctida 
pelo desenvolvimento de acidose metabólica. 
A principal indicação de uso dos inibidores da anidrase earbo­
nica é o glaucoma de ângulo aberto. Os inibidores da anidrase 
também podem ser empregados no glaucoma secundário, bem como 
no período pré-operatório no glaucoma agudo de ângulo fechado 
para reduzir a pressão ocular antes da cirurgia (ver Cap. 66). A 
acetazolamida também é utilizada no tratamento da epilepsia (ver 
Cap. 21). Entretanto, o rápido desenvolvimento de tolerância pode 
limitar a utilidade dos inibidores da anidrase earbonica na epilepsia. 
A acetazolamida pode proporcionar alívio sintomátíco em pacientes 
com mal das montanhas agudo: todavia. é mais apropriado adminis-
trar a acetazolamida como medida proFilática (Coote, 1991). A ace­
tazolamida tanibém é útil para pacientes com paralisia periódica 
familiar (Links el al., 1988). O mecanismo dos efeitos benéficos da 
acetazolamida no mal das montanhas e na paralisia periódica fami­
liar não está hem esclarecido. mas pode estar relacionado com a 
indução de acidose metabólica. Por fim, os inibidores da anidrase 
earbonica podem ser úteis para corrigir uma alcalose metabólica. 
especialmente a alcalose causada por aumenlos da excreção de H* 
induzidos por diuréticos. 
DIÜRÉTICOS OSMÓTICOS 
Os diuréticos osmóticos são agentes livremente filtrados no glo-
mérulo. que sofrem reabsorção limitada pelo lúbulo renal e são 
relativamente inertes do ponto de vista farmacológico. Os diuréticos 
osmóticos são administrados em doses grandes o suficiente para 
aumentar significativamentc a osmolalidade do plasma e do liquido 
tubular. O Quadra 29.3 forncce as estruturas moleculares dos 4 
diuréticos osmóticos atualmente disponíveis - glicerina, isossorbi-
da, mani 1 ol e uréia. 
Mecanismo e local de ação. Durante muitos anos. acreditou-se 
que os diuréticos osmóticos atuavam primariamente no túbulo pro­
ximal (Wesson e Anslow, 1948). Ao atuarem como solutos não-
reabsorvíveis. deduziu-se que os diuréticos osmóticos seriam capa-
zes de limitar a osmose de água para o espaço intersticial e, assim, 
reduzir a concentração de Na+ luminal a ponto de interromper a 
reabsorção efetiva de Na+. Com efeito, os primeiros estudos de 
micropunção corroboraram esse conceito (Windhager el al.. 1959). 
Entretanto, estudos subseqiientes sugeriram que esse mecanismo. 
apesar de atuante. pode ter importância apenas secunddria. Por 
exemplo, o manitol aumenta apenas ligeiramente a liberação de Na+ 
e aumenta moderadamente a saida de água do túbulo proximal (See-
ly e Dirks, 1969), e a urcia não altera a reabsorção tubular proximal 
29 DIURÉTICOS 
Quadro 29.3 Diuréticos osmóticos 
577 
FARMACO ESTRUTURA 
Gliccrína 
Isossorbida 
Manilol 
Uréia 
OH OHOHOH 
OHOH 
O 
X 
H2N NH2 
DISPONIBIUDADE 
ORAL 
Oralmcnlc aliva 
Oralmenlc aliva 
Desprczívcl 
Dcsprezível 
(HORAS) 
0,5-0.75 
5-9.5 
0.25-1.7* 
DI 
VIADE 
ELIMINAÇÂO 
ecrca dc 80%M 
ccrca dc 20%D 
ccrca de 80%R 
ccrca dc 20%M + B 
• Nn insuficicncia rcnal. 6-36. 
NOTA: R. cxcrcção do fármaco inalterado: M. mclabolismo; B. cxcreçSo inallcrada do fármacu na bile; D. via dc eliminação dcsconhccida; DI. dados insuficicmcs. 
em ralos no momento de acentuada diurcse osmótica (Kaukcr ei al., 
1970). Por oulro lado, o manitol aumenta bastante a liberação de 
Na+ e de água para fora da alça de Henle (Seely e Dirks, 1969). 
sugerindo que a alça de Henle constitui o principal local de ação. 
Os diuréticos osmóticos. ao extraírcm água dos compartimentos 
iniracclulares. expandem o volume dc líquido extracelular. dimi-
nuem a viscosidade do sangue e inibem a liberação de renina. Esses 
efeitos aumentam o FSR. e o aumento do fluxo sanguíneo medular 
renal remove o NaCI e a uréia da medula renal, reduzindo, assim. a 
tonicidade medular. Além disso. em algumas circunstâncias, as 
prostaglandinas podem coniribuir paraa vasodilatação renal e a 
climinação medular induzidas pelos diuréticos osmólicos (Johnston 
et al., 1981). A redução na tonicidade medular provoca uma dimi-
nuição na extração de água do RDD, o que, por sua vez, limita a 
concentração de NaCI no liquido tubular que entra no RDA. Essc 
ultimo efeito diminui a reabsorção passiva de NaCI no RDA. Além 
disso, a acentuada capacidade dos diuréticos osmóticos de inibir a 
reabsorção de Mg2+, um cation reabsorvido sobrctudo no ramo as-
cendente espesso, sugere que os diuréticos osmóticos também inter-
ferem nos processos de transporte no ramo ascendente espesso. O 
mecanismo desse efeito permanece desconhecido. 
Em suma, os diuréticos osmóticos atuam tanto no túbulo proxi­
mal quanto na alça de Henle, sendo esta ultima o principal local de 
ação desses agentes. Além disso, é provável que os diuréticos osmó-
ticos atuem através de um efeito osmótico nos lúbulos e através de 
uma rcdução da tonicidade medular. 
Efeitos na excreção urinária. Os diuréticos osmóticos aumen­
tam a excreção urinária de quase todos os eletrólitos, incluindo Na+, 
K+. Ca2+, Mg2+, Cl-, HC03-e fosfato. 
Efeitos sobre a hemodinâmica renal. Como foi assinalado na 
seção anterior, os diuréticos osmóticos aumentam o FSR através de 
uma variedade de mecanismos. Os diuréticos osmóticos dilatam a 
arteriola aferente. que aumenta a Pcce dilui o plasma, com redução 
da rice- Esses efeitos aumentariam a TFG, não fosse pelo fato de os 
diuréticos osmóticos também aumentarem a Pj\ Em geral, a 
TFGUN superficial mostra-se aumentada, enquanto a TFG total 
sofre pouca alteração. 
Absorção e eliminação. A biodisponibilidade oral, a meia-vida 
plasmática e a via de eliminação dos quatro diuréticos osmóticos 
atualmente disponíveis estão relacionadas no Quadro 29.3. A glice-
rina e a isossorbida podem ser administradas por via oral, enquanto 
o manitol e a uréia devem ser administrados por via intravenosa. 
Toxicidade, efeitos adversos, contra-indicações, interações 
farmacológicas. Os diuréticos osmóticos distribuem-se no liquido 
extracelular e contribuem para a osmolalidade extracelular. Porcon-
seguinte. a água é removida dos compartimentos intracelulares. e 
ocorre expansão do volume de liquido extracelular. Em pacientes 
com insuficiência cardíaca ou com congestão pulmonar. esse pro-
cesso pode causar edema pulmonar franco. A extração de água 
também causa hiponatremia, podendo cxplicar os efeitos adversos 
comuns. incluindo cefaléia, nauseas e vômitos. Por outro lado. a 
pcrda de água superior à dos eletrólitos pode causar hipernatremia 
e desidratação. Em geral. os diuréticos osmóticos estão contra-indi-
cados para pacientes que estão anúricos. devido a doença renal 
grave, ou que não respondem a doses-teste dos fármacos. A uréia 
pode causar trombose ou dor se houver extravasamento e não deve 
ser administrada a pacientes com comprometimento da função he-
pdtica, devido ao risco de elevação dos nfveis sanguineos de amô-
nia. Tanto o manitol quanto a uréia estão contra-indicados para 
pacientes com sangramento craniano ativo. A glicerina é metaboli-
zada e pode causar hiperglicemia. 
Usos terapêuticos. Em 5% dos pacientes hospitalizados, ocorre 
um rápido declínio da TFG, ou seja, insuficiência renal aguda 
(IRA), uma grave condição associada a uma taxa de mortalidade 
significativa. A IRA pode ser causada por diversas condições, tanto 
extrínsecas (insuficiência pré e pós-renal) quanto intrinsecas ao rim. 
A necrose tubular aguda (NTA). i. e.. lesão das células epiteliais 
tubulares, é a responsável pela maioria dos casos de IRA intn'nseca. 
Em modelos animais, o manitol mostra-se eficaz para alenuar a 
redução da TFG associada à NTA quando administrado antes da 
agressão isquémica ou da nefrotoxina agressora. A proteção renal 
proporcionada pelo manitol pode decorrer da remoção de cilindros 
tubulares causadores de obstrução, da diluiçâo de substâncias nefro-
tóxicas no liquido tubular e/ou da redução do intumescimento dos 
elementos tubulares através da extração osmótica de água. Embora 
a administração profilática de manitol seja eficaz em modelos ani­
mais de NTA, sua eficácia clínica não está bem estabelecida. Os 
estudos clínicos publicados não foram. em sua maioria, controlados, 
578 SeCão V FÀRMACOS QUE AFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR 
e a realização de estudos controlados não mostrou qualquer benefí-
cio sobre a hidratação em si (ver Kellum, 1998). Em pacientes com 
insuficiência renal leve a moderada, a hidratação com cloreto de 
sódio a 0,45% é tão satisfatória ou melhor quanto a administração 
de manitol ou de furosemida na proteção contra o declínio da TFG 
induzido por meios de contraste radiológicos (Soloman et al., 
1994). Os estudos realizados com a administração profilática de 
manitol indicam a eficácia desse agente em pacientes com icterícia 
submetidos a cirurgia (Dawson, 1965). Entretanto, na cirurgia vas­
cular e cardíaca a céu aberto, o manitol profilático mantém o fluxo 
urinário, mas não a TFG. Na NTA estabelecida, o manitol aumenta 
o volume urinário em alguns pacientes, c aqueles cuja NTA oligú-
rica foi convertida em não-oligúrica parecem recuperar-se mais ra-
pidamente, exigindo menos diálise, em comparação com pacientes 
que não respondem ao manitol (Levinsky e Bernard, 1988). Entre­
tanto, não está bem esclarecido se esses benefícios são devidos ao 
diurético. ou se os pacientes que respondem exibem graus menores 
de lcsão renal desde o início, em comparação com aqueles que não 
respondem. Não se recomenda a administração repetida de manitol 
a indivíduos que não respondem, e, hoje, os diuréticos de alça são 
mais freqiientemente utilizados para converter a NTA oligúrica em 
não-oligúrica. 
Outra aplicação do manitol e da uréia consiste no tratamento da 
sindrome de desequilfbrio da diálise. A remoção muito rápída de 
solutos do liquido extracelular por hemodiálise ou diálise peritoneal 
resulta em redução da osmolalidade do liquido extracelular. Em 
conseqüência, a água move-se do compartimento extracelular para 
o compartimento intracelular. provocando hipotensão e sintomas do 
SNC (cefaléia. nauseas, câibras musculares, inquietação, depressão 
do SNC e convulsões). Os diuréticos osmóticos aumenlam a osmo­
lalidade do compartimento de liquido extracelular e, portanto, des-
viam a água de volta ao compartimento extracelular. 
Ao aumentar a pressão osmótica do plasma, os diuréticos osmó-
ticos retiram água do olho e do cérebro. Todos os 4 diuréticos 
osmóticos são utilizados para controlar a pressão intra-ocular duran-
te crises agudas de glaucoma e para redução em curto prazo da 
pressão intra-ocular. tanto no pre quanto no pós-operatório, em 
pacientes que precisam ser submetidos a cirurgia ocular. Além dis-
so. o manitol e a uréia são utilizados para reduzir o edema cerebral 
e a massa cerebral antes e depois de neurocirurgia. 
1NIBIDORES DO SIMPORTE DE Na+-K+-2C1" (DIURÉTICOS 
DE ALÇA; DIURÉTICOS DE ALTO LIMIAR) 
Os inibidores do simporte de Na+-K+-2CI~ formam um grupo de 
diuréticos que tern em comum a capacidade de bloquear o simpor-
tador de Na+-K+-2Ch no ramo ascendente espesso da alça de Henle; 
por isso, esses diuréticos são também conhecidos como diuréticos 
de alça. Embora o tiibulo proximal reabsorva cerca de 6 5 % do Na+ 
filtrado. os diuréticos que atuam apenas no túbulo proximal são de 
eficácia limitada. visto que o ramo ascendente espesso tern grande 
capacidade de reabsorção, reabsorvendo a maior pane dos produtos 
rejeitados pelo tiibulo proximal. Os diuréticos que atuam predomi-
nantementc cm locais após o ramo ascendente espesso também 
exibem eficácia limitada, visto que apenas um pequeno percentual 
da carga filtrada de Na+ atinge esses locais mais distais. Por outro 
lado. os inibidores do simporte de Na+-K+-2C1~ são altamente efi-
cazes e, por esse motivo, costumam ser denominados diuréiicos de 
alto limiar. A eficácia dos inibidores do simporte de Na+-K+-2CI~ 
no ramo ascendente espesso da alça de Henledeve-se a uma com-
binação de dois fatores: (1) normalmente, são reabsorvidos cerca de 
2 5 % da carga filtrada de Na* pelo ramo ascendente espesso; e (2) 
os segmentos do néfron após o ramo ascendente espesso não têm a 
capacidade de reabsorção para recuperar o fiuxo de produtos rejei­
tados que saem do ramo ascendente espesso. 
Quimica. Os inibidores do simporte de Na*-K*-2C1_ constitucm um 
grupo dc fármacos quimicamente diversos (ver Quadro 29.4). A furoscmida, 
a bumetanida, a azosemida, a piretanida e a iripamida conlêtn um componen-
te sulfonamida, enquanto o ácido etacrínico é um derivado do ücido fenoxia-
cético. A muzolimina não cxibe nenhuma dcssas caractcn'sticas estruturais, 
enquanto a torsemida é uma sulfoniluréia. Apenas a furosemida, a bumeta­
nida, o ácido etacrínico e a torsemida estão disponíveis nos EUA. 
Mecanismo e local de ação. Os inibidores do simporte de Na+-
K + -2Ch atuam primariamente no ramo ascendente espesso. A 
micropunção do TCD mostra que os diuréticos de alça aumentam a 
liberação de solutos para fora da alça de Henle (Dirks e Seely, 1970). 
Além disso, a microperfusão in situ da alça dc Henle (Morgan et al„ 
1970) e a microperfusão in vitro do RAEC (Burg et al., 1973) indi­
cam uma inibição no transporte por baixas concentraçòes de furose­
mida no perfusado. Alguns inibidores do simporte de Na+-K+-2C1~ 
podem exercer efeitos adicionais no túbulo proximal; todavia, a im-
portância desses efeitos nâo está bem definida. 
De inicio. acreditava-se que o C h e r a transportado por um trans-
portador eletrogênico ativo primário na membrana luminal. indepen-
dente do Na+ . A descoberta do simporte de Na+-K+-2Ch sensível à 
furosemida em outros tecidos levou Greger (1981) a investigar com 
mais cuidado a dependência do transporte de C l - em relação ao Na+ 
no RAEC perfundido isolado de coelho. Ao remover escrupulosa-
mente o Na+ do liquido dc perfusão luminal. Greger comprovou a 
dependência do transporte de C l - em relação ao Na+. Hoje, sabe-se 
que. no ramo ascendente espesso, o fluxo de Na+, K+ e C l - prove-
niente da luz para a célula epitelial é mediado por um simportador de 
Na+-K+-2C1~ (ver Fig. 29.6). Esse simportador capta a energia livre 
no gradiente eletroqufmico de Na+ estabelecido pela bomba basola-
teral de Na+. proporcionando um transporte "ascendente" de K+e C l -
na célula. Os canais de K+ na membrana luminal (denominados 
ROMK) fornecem uma via de condução para a reciclagem apical 
desse cation (Ho et al., 1993; Kohda et al., 1998). enquanto os canais 
basolaterais de Cl~ (denominados CLCN) proporcionam um meca­
nismo basolateral de saida do Cl~. As membranas luminais das célu-
las epiteliais no ramo ascendente espesso têm vias de condução (ca­
nais) apenas para o K+; por conseguinte. a voltagem da membrana 
apical é determinada pelo potencial de equilibrio para o K+ ( £ K ) - Em 
contrastc. a membrana basolateral tern canais tanto para o K+ quanto 
para o Cl - , de modo que a voltagem da membrana basolateral é 
inferior ao Eft, i. e.. a condutância para o Cl~ despolariza a membrana 
basolateral. A despolarização da membrana basolateral resulta em 
uma diferença de potencial transepitelial de cerca de 10 mV, com a 
luz positiva em relação ao espaço intersticial. Essa diferença de 
potencial com luz positiva repele os cations (Na+. Ca 2 + e Mg2 +)e, por 
conseguinte, fornece uma importante força impuisora para o fluxo 
paracelular desses cations no interior do espaço intersticial. 
Como o próprio nome sugere, os inibidores do simporte de 
Na+-K+-2C1~ ligam-se ao simportador de Na+-K+-2C1_ no ramo as­
cendente espesso (Koenig et al., 1983) e bloqueiam a sua função, 
determinando uma parada virtual do transporte de sal nesse segmen-
to do néfron (Burg et al., 1973). O mecanismo molecular pelo qual 
essa classe de fármacos bloqueia o simportador de Na+-K+-2C|-
permanece desconhecido. porém as evidências sugerem que esses 
agentes fixam-se ao local de ligação do Cl- (Hannafin et al., 1983) 
localizado no dominio transmembrana do simportador (Isenring e 
Forbush, 1997). Os inibidores do simporte de Na+-K+-2C1~ também 
inibem a reabsorção de Ca 2 + e Mg 2 + no ramo ascendente espesso ao 
abolir a diferença de potencial transepitelial. que constitui a força 
impuisora dominante para a reabsorção desses cations. 
Os simporladores de Na+-K+-2CI" constituem uma importante familia dc 
moléculas de transporte encontradas em muitos epitélios secretores e de 
absorção. A glândula retal do pequeno tubarão do genera Squalus constitui 
29 DIURkriCOS 
Quadro 29.4 Inibidorcs do simporie de Na*-K+-2C1" (diuréiicos de alça; diuréticos de alto limiar) 
579 
FARMACO ESTRUTÜRA 
POTÊNCIA DISPONIBILIDADE 
RELATIVA ORAL (HORAS) 
VIADE 
ELIMINAÇÃO 
Ácido etacrínico Q Cl Cl _ 
H3C-H2C-C-C - \ f ~ j ) - 0-CH2-C-OH 
C H 2 
0.7 ccrcade 100% cerca de 1 cerca de 67% R. 
ccrca dc 33% M 
Azoscmida* 
C I . / \ . N H - C H 2 — ^ y 
H2N02S^^VNV//N N-N 
H 
DI DI DI DI 
Bumelanida NH-CH2-CH2-CH2-CH3 40 
H 2 N 0 2 S ' ^ ^ v / ^COOH 
ccrca de 80% cerca dc 0.8 ccrca de 62% R, 
ccrca dc 38% M 
Furoscmida 
Cl 
H2N02S 
NH-CH, 
COOH 
cerca dc 60% cerca dc 1,5 cerca dc 65% R. 
cerca dc 35% M 
Muzolimina* O 
Cl C H3 NH? 
DI DI DI DI 
Pirclanida* 
Oha 
H 2 N0 2 S'^~ / ' ^COOH 
cerca de I 0.6-1.5 ccrca de 50% R. 
cerca de 50% M 
Torsemida 
Tripamida* 
a H 
/ 
CH, 
H3C 02S - NH — C - NH - CH 
C H , 
Cl 
H2N02S 
H 
H ; 
CONH-N 
H • 
H 
DI 
cerca de i 
DI 
ccrca dc 3.5 
DI 
ccrca de 20% R. 
cerca de 80% M 
DI 
* Não disponívcl nos EUA. 
NOTA: R. cxcrcc3o renal do fámtaco inalicrado; M. mctabolismo; DI. dados insuficicnlcs. 
580 Seçãa V FÁRMACOS QUE AFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR 
RAMO ASCENDENTE ESPESSO 
Espaço 
inlerslicial 
Nat 
Na+ 
nív C l " 
Ca2+ 
Mg2+ 
.„ ..(tíl 
Fig. 29.6 Reabsorção de NaCl no rumo ascendente espesso e mecanismo 
da ação diurética dos inibidores do simporte de Na*-K+-2Ch. 
• S, simportador; CH. canal iónico. Os númcros cmre parêmeses indicam este-
quiomclria. As vollagens fornecidas são as difcrcnças de potcncial através da 
membrana ou da célula indicada. 
uma fonte particularmenie rica da proieína, e foi isolado um cDNA que 
codifica uni simponador de Na+-K+-2CI" de uma biblioieca de cDNA obiida 
da glàndula relal dessc tubarão alravés dc iríagem com anlicorpos dirigidos 
contra O simponador de lubarão (Xu eial., 1994). A clonagem molecular 
rcvclou uma seqiiência de aminoácidos deduzida de 1.191 residues contcndo 
12 suposlos domínios transmembrana íranqueados por longas lenninaçôes N 
c C no citoplasma. A exprcssão dessa proiefna resultou em um simporte dc 
Na*-K+-2Cr" sensível à bumelanida. O cDNA do simponador de Na+-K+-
2CI~ da glândula retal do luharão foi subseqüenlemente utilizado para iria-
gem de uma biblioteca de cDNA colõnico humano. que forncccu sondas de 
cDNA de simponador de Na+-K*-2CI~ dessc lecido. Essas sondas foram 
empregadas para a iriagcm de bibliotecas medularcs e conicais renais de 
coelho. o que permitiu a clonagem do simporiador de Na+-K+-2Ch renal 
dc coelho (Payne e Forbush. 1994). Essc simponador tern uma exiensão de 
1.099 aminoácidos. é 61 % idêntico ao simporiador de Na*-K+-2CI" secrelor 
do lubarão, apresenta 12 helices transmembrana previsíveis. e content gran-
dcs regiões citoplasmálicas N e C-lerminais. Estudos subseqiientes moslra-
ram que cxistem duas varicdadcs dc simponadores de Na'-K*-2Q- (ver 
Kaplan el id.. 1996). O simporiador "absonivo" (denominado ENCC2. 
NKCC2 ou BSC1) só é expresso nos rins, onde se localiza na membrana 
apical do ramo ascendente espesso, sendo regulado pelo AMP ciclico (Obcr-
miiller el a!.. 1996; Kaplan el at., 1996; Nielsen el at., 1998; Plata elal.. 
1999). Pelo menos seis isoformas diferentes do simportador absonivo s3o 
produzidas por junção alternaliva do mRNA (Mount el al.. 1999). O simpor­
iador "secrelor" (denominado ENCC3, NKCCI ou BSC2) é uma proteina de 
"manutenção" amplamente expressa que, nas células cpilcliais, localiza-sena membrana basolaicral. Foi proposto um modelo dc simporte de Na+-K+-
2CI" com base na ligação ordenada dc ions ao simponador (Lytle elal., 
1998). As mutações nos genes que codificam 0 simporiador dc Na*-K+-2C1~ 
absonivo. o canal de K+ apical ou o canal de Cl~ basolaieral dão origem à 
SÍndrome de Banter (alcalose hipopoiasscmica hereditária com perda de sal 
e hipolcnsão) (ver Simon e Lifton, 1998). 
Efeitos sobre a excreção u r iná r ia . Devido ao bloqueio do sim­
portador de Na+-K+-2CI~, os diuréticos de alça provoeain acentuado 
aumcnlo na excreção urinária de Na+ e CI~ (i. e., até 2 5 % da carga 
filtrada de Na+). A abolição da diferença de potencial iransepitelial 
lambcm resulta em notáveis aumentos na excreção de C a 2 + e Mg2 + . 
Alguns diuréiicos de alça que derivam da sulfonamida (p. ex.. furo-
semida), mas não todos (p. ex., bumelanida e pirelanida). tern fraca 
atividadc inibidora da anidrase carbônica. 
Esses agentes com atividade inibidora da anidrase earbônica au-
meniam a excreção urinária de HCO3" e de fosfato. Ainda não se 
conhece o mecanismo pelo quai a inibição da anidrase carbônica 
aumenta a excreção de fosfato. Todos os inibidores do simporte de 
Na+-K+-2Ch aumentam a excreção urinária de K* e de ácido tiiulã-
vcl. Esse efeito deve-se, em parte. à liberação aumentada de Na+ no 
lúbulo distal. O mecanismo pelo qual a liberação distal aumentada de 
Na+ aumenta a excreção de K+ e de H + é discutido na seção sobre 
inibidores dos canais de Na+. Os diuréticos de alça. quando adminis-
trados agudamente, aumentam a excreção de acido úrico. enquanio a 
sua adminislração crônica resulta em redução da excreção de ácido 
tirico. Os efeitos crônicos dos diuréticos de alça sobre a excreção de 
ácido úrico podem ser devidos ao transpone intensificado no lúbulo 
proximal secundário à depleção de volume, resuliando em reabsor-
ção aumentada de ácido lirico, ou à competição entre o diurético e o 
ácido úrico pelo mecanismo secretor de ácidos orgânicos no túbulo 
proximal, levando a uma redução da secreção de ácido lirico. 
Ao bloquear a reabsorção ativa de NaCl no ramo ascendente 
espesso. os inibidores do simporte de Na+-K+-2C1~ interferem em 
uma etapa crítica do mecanismo que produz um intersticio medular 
hipertônico. Por conseguinte, os diuréticos de alça bloqueiam a 
capacidade renal de concenirar a urina durante a hidropenia. Além 
disso, como o ramo ascendente espesso faz parte do segmento dilui-
dor. os inibidores do simporte de Na+-K+-2C1 - compromeiem bas-
tante a capacidade dos rins de excretar uma urina diluida durante a 
diurese aquosa. 
Efeitos sobre a hemodinâmica renal . Se a depleçâo de volume 
for evitada através da reposição das perdas hfdricas, os inibidores 
do simporte de Na+-K+-2C1~ geralmente aumentam o FSR total e 
redistribuem o FSR para a porção media do cortex (Stein el al., 
1972). Todavia, os efeitos do FSR variam. O mecanismo do aumen-
to do FSR não é conhecido, mas as prostaglandinas foram implica-
das no processo (Williamson el a!., 1974). Com efeilo, os antiinfla-
matórios não-esteróides (AINE) atenuam a resposta diurética aos 
diuréticos de aiça, mats provavelmentc ao impedir aumentos do 
FSR mediados pelas prostaglandinas (Brater. 1985). Os diuréticos 
de alça bloqueiam a RTG ao inibir o transporte de sal na macula 
densa, de modo que esta não pode mais "perceber" as concentra-
ções de NaCl no liquido tubular. Por conseguinte, ao conirário dos 
inibidores da anidrase carbônica, os diuréticos de alça não dimi-
nuem a TFG ao ativar a RTG. Os diuréticos de alça são potentes 
estimuladores da liberação de renina. Esse efeito deve-se à interfe-
rência no transporte de NaCl pela macula densa e, se ocorrer deple-
ção de volume, à ativação rcflexa do sistema nervoso simpático e à 
estimulação do mecanismo barorreceptor intra-renal. As prostaglan­
dinas, em particular a prostaciclina, podem desempenhar importante 
papel ao mediar a liberação de renina em resposta aos diuréticos de 
alça (Oates et al., 1979). 
O u t r a s ações. Os diuréticos de alça podem causar efeitos vascu-
lares diretos (ver Dormans el al.. 1996). Os diuréticos de alça, parti-
cularmente a furosemida, produzem aumento agudo da capacilância 
venosa sistêmica e, assim, diminuem a pressão de enchimento 
do ventriculo esquerdo. Esse efeito. que pode ser mediado pelas 
prostaglandinas e que exige a integridade dos rins (Johnston el al., 
1983), beneficia os pacientes com edema pulmonar. mesmo antes do 
desenvolvimento de diurese. A furosemida e o ácido etacn'nico po­
dem inibir a Na+, K+-ATPase, a glicólise, a respiração rnitocondríal, 
a bomba de Ca 2 + microssômica, a adenililciclase, a fosfodiesterase e 
a prostaglandina desidrogenase. Todavia. esses efeitos não tern 
implicações terapêuticas. In vitro, os inibidores do simporte de Na+-
K+-2C1-, em alias doses, podem inibir o iransporte de eletrólitos em 
muitos tecidos. Esse efeito só é clinicamente importante no ouvido 
interno, onde a ocorrência de alterações na composição eletrolítica 
da endorlina pode contribuir para ototoxicidade farmacológica. 
29 DIURÉTICOS 
Absorção c eliminação. A biodisponibilidade oral, a meia-vida 
plasmática e a via de eliminação dos 4 inibidores do simporte de 
Na+-K+-2C1_ disponíveis nos EUA estão relacionadas no Qua­
dra 29.4. Como a furoseinida, a bumetanida, o ácido etacrínico e a 
torsemida ligam-se exiensamente às proteínas plasmáticas, a Iibera-
ção desses fármacos nos lúbulos por filtração é limitada. Entretanto, 
são secretadas eficientemente pelo sistema de transporte de ácidos 
orgánicos no lúbulo proximal e, portanto, atingem seus locais de 
ligação no simporte de Na+-K+-2CI~ na membrana luminal do ramo 
aseendente espesso. A probenecida desvia a curva de concentração 
plasmática-resposta à furosemida para a direita ao inibir competiti-
vamente a secreção de furosemida pelo sistema de transporte de 
ácidos orgânicos (Brater, 1983). O diurético de alça mais recentc 
aprovado pelo FDA é a torsemida. que tern meia-vida mais longa 
que a dos outros diuréticos de alça disponíveis nos EUA (Brater, 
1991; ver Knauf e Mutschler, 1997). 
Toxicidade, efeitos adversos, contra-indicações e intcrações 
farmacológicas. Os efeitos adversos não-relacionados com a eficá-
cia diurética são raros. e a maioria dos efeitos adversos decorre de 
anormalidades do equilfbrio hidrelctrolitico. O uso excessivo dos 
diuréticos de alça pode causar grave depleção do Na+ corporal total. 
Essa depleção pode manifestar-se em forma de hiponatremia e/ou 
depleção do volume de lfquido extracclular associada a hipotensão. 
redução da TFG, colapso circulatório, episódios tromboembólicos 
e, nos pacientes com hepatopatia. encefalopatia hepática. A libera-
ção aumentada de Na+ para o túbulo distal, particularmenie quando 
combinada com a ativação do sistema de renina-angiotensina, leva 
a um aumento da excreção urinária de K+ e H+. provocando alcalose 
hipoclorêmica. Se a ingestão dietética de K+ não for suficiente, pode 
vcrificar-se o desenvolvimento de hipopotassemia, que pode induzir 
arritmias cardfacas, sobretudo em pacientes que estejam usando 
glicosfdeos cardiacos. O aumento da excreção de Mg2+ e Ca2+ pode 
resultarem hipomagnesemia (fator de risco para as arritmias cardfa­
cas) e hipocalcemia (levando raramente à tetania). 
Os diurélicos de alça podem causar ototoxicidade. que se mani-
festa em forma de zumbido, comprometimento auditivo, surdez. 
vertigem e sensação de plenitude nos ouvidos. O comprometimento 
auditivo e a surdez são habitualmente, mas nem sempre, reversiveis. 
A ototoxicidade ocorre mais freqtientemente com a administração 
IV rápida e, com menos freqüência, com a administração oral. O 
ácido etacrínico parece induzir ototoxicidade com mais freqiicncia 
do que outros diuréticos de alça. Além disso, os diuréticos de alça 
podem causar hiperuricemia (levando raramente ao desenvolvimen­
to de gota) e hipcrglicemia (precipitando raramente diabetes melilo) 
e podem aumcntar os níveis plasmáticos decolesterol das lipopro-
teinas de baixa densidade (LDL) e triglicerfdios, enquanto reduzem 
os níveis plasmaticos de colesterol das lipoproteinas de alta densi­
dade (HDL). Outros efeitos adversos incluem erupções cutàneas, 
fotossensibilidadc, pareslesias, depressào da medula óssea e distúr-
bios gastrintcstinais. 
As contra-indicações para o uso de diuréticos de alça incluem 
grave depleção de Na+ e de volume, hipersensibilidade às sulfona-
midas (para os diuréticos derivados da sulfonamida) e anúria que 
não responde a uma dose-teste do diurético de alça. 
Podem ocorrer interações farmacológicas quando os diuréticos 
de alça são adminislrados junto com: (1) aminoglicosideos (siner-
gismo da ototoxicidade causado por ambos os fármacos); (2) anti-
coagulantes (aumento da atividade anticoagulante); (3) glicosfdeos 
digitálicos (aumento das arritmias induzidas por digitálicos); (4) 
lítio (aumento dos níveis plasmáticos de litio): (5) propranolol (au­
mento dos nfveis plasmáticos de propranolol); (6) sulfoniluréias 
(hiperglicemia); (7) cisplatina (risco aumentado de ototoxicidade 
induzida por diuréticos); (8) AINE (redução da resposta diurética; 
toxicidade do salicilato quando são administrados com alias doses 
581 
de salicilatos); (9) probenecida (resposta diurética atcnuada); (10) 
diuréticos tiazídicos (sinergismo da atividade diurética de ambos os 
agentes, resultando em diurese profunda); e (II) anfotericina B 
(maior potencial de nefrotoxicidade e toxicidade e intensificação do 
desequilfbrio eletrolitico). 
Usos terapêuticos. A principal ulilização dos diuréticos de alça 
é no tratamcnto do edema pulmonar agudo. O rápido aumento da 
capacitância venosa. juntamente com uma acentuada natriurese, re-
duz as pressões de cnchimento do ventn'culo esquerdo e, assim, 
alivia rapidamente o edema pulmonar. Os diuréticos de alça também 
são bastante utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca con-
gestiva crônica, quando se deseja uma redução do volume de lfquido 
extracelular para minimizar a congestão venosa e pulmonar (ver 
Cap. 34). Os diuréticos também têm ampla utilização no tratamento 
da hipertensão (ver Cap. 33). e foram efetuados esludos clinicos 
controlados que mostraram uma redução da morbidade e da morta-
lidade com inibidores do simporte de Na+-CI~ (tiazídicos e diuréti-
cos semelhantes aos tiazidicos), mas não com inibidores do simpor­
te de Na+-K+-2CK Todavia, os inibidores do simporte de 
Na+-K+-2CI~ parecem reduzir a pressão arterial tão encientemente 
quanto os inibidores do simporte de Na+-CI~. produzindo perturba-
ções menores no perfil lipidico (van der Heijden etal., 1998). O 
edema da síndrome nefrótica é freqüentemente refratário a outras 
classes de diuréticos, e os diuréticos de alça costumam ser os iinicos 
fármacos capazes de reduzir o edema maciço associado a essa doen-
ça renal. Os diurélicos de alça também são empregados no tratamen­
to do edema e da ascite da cirrose hepática. Eniretanto, é preciso ter 
cuidado para não induzir encefalopatia nem sindrome hepatorrenal. 
Em pacientes com dose excessiva farmacológica, podem-se utilizar 
os diurcticos de alça para induzir uma diurese forçada com o objc-
tivo de facilitar a eliminação renal mais rápida do fárniaco ofensor. 
Os diuréticos de alça — combinados com a administração de solu-
ção salina isotônica para evitar a depleção de volume — são utili­
zados no tratamento da hipercalcemia. Os diuréticos de alça interfe-
rem na capacidade dos rins de produzir uma urina concentrada. Por 
conseguinte, os diuréticos de alça combinados com solução salina 
hipertônica são úteis no tratamento da hiponatremia potencialmente 
fatal. Os diuréticos de alça também são utilizados para tratar o 
edema associado à insuficiência renal crônica. Entretanio, estudos 
realizados em animais mostraram que os diuréticos de alça aumen-
tam a PQC a o ativar o sistema de renina-angiotensina, um efeito 
passivel de acelerar a lesão renal (Lane el cil., 1998). A maioria dos 
pacientes com IRA recebe uma dose-teste de um diurético de alça 
na lentativa de converter a IRA oligurica em IRA não-oligúrica. 
Todavia. não há evidências de que os diuréticos de alça sejam capa­
zes de evitar a NTA ou melhorar a evolução em pacientes com IRA 
(verKellum, 1998). 
INIBIDORES DO SIMPORTE DE Na+-CI" (DIURÉTICOS 
TIAZÍDICOS E SEMELHANTES AOS TIAZÍDICOS) 
Os benzotiadiazidicos foram sintetizados com o propósito de 
aumentar a potência dos inibidores da anidrase carbônica. Entretan­
to, ao contrário dos inibidores da anidrase carbônica, que aumentam 
primariamente a excreção de NaHC03, foi constatado que os ben­
zotiadiazidicos aumentam predominantcmente a excreção de NaCl 
(Beyer, 1958), um efeito independente da inibiçâo da anidrase car-
bônica. A clorotiazida foi o primeiro desafio sério aos diuréticos 
mercuriais, uma classe atualmente obsoleta de composios organo-
metálicos que dominaram a terapia diurética por mais de 30 anos. 
Quimica. Os inibidores do simporte de Na+-Ch são siill'onamidas (ver 
Quadro 29.5), e muitos são análogos do 1,2,4-benzotiadiazina-l.l-dióxido. 
Como os inibidores originais do simpone de Na*-CI~ eram derivados da 
benzotiadiazina. essa classe de diuráticos tornou-se conhecida como diuréü-
582 Sefão V FÁRMACOS QUEAFETAM AS FUNÇÕES RENAL E CARDIOVASCULAR 
Quadro 29.5 Inibidores do simporte de Na+-K+ (diuréticos liazídicos e semelhanies as tiazidas) 
FÁRMACO 
H 
ESTRUTURA 
o2 
POTÊNCIA 
RELATIVA 
D1SPON1BILIDADE 
ORAL 
h 
(HORAS) 
VIADE 
ELIMINAÇÃO 
Bendroflumctiazida 
R2 = H, R3 = CH 2 -®*- CF, [0 ccrca de 100% 3-3.9 cerca dc 30% R. cerca de 70% M 
Cloroliazida R2 = H. R3 = H, R6 = Cl 
(insaiurada enire C3 e N4) 
0.1 9-56% 
(dependente da dose) 
cerca de 1.5 R 
Clortalidona 
S02NH2 ' OçtOC 
eerca dc 65% ccrca dc 47 ecrca de 65% R. 
cercade 10%. B, 
ecrca de 25% D 
Hidrocloroliazida R2 = H. Rj = H. R6 = C\ ccrca dc 2.5 R 
Hidroflumetiazida R2 = H, R3 = H. R0 = CF3 ccrca de 50% ccrca dc 17 40-80% R. 
20-60% M 
Indapamida 
c ' ^ > 
H2N02S 
H3C. 
C - N - N 
II I 
O H 
20 cerca dc 93% ccrca de 14 M 
Mcticloliazida R2 = CH 3 .R 3 = CH2CI,R6 = a 10 Dl DI M 
Mctoluzona 
Ck 
H 
O J^-J) 
H3C 
10 ccrca de 65% DI cerca de 80% R. 
cercadc 10% B. 
ccrcade 10% M 
Poliliazida R2 = CH3, R3 = CH2SCH2CF,. 
R6 = C1 
25 cercade 100% cerca dc 25 ccrca de 25% R. 
cerca de 75% D 
Quinctazona 
Cl 
H2N02S vhr 
DI Dl DI 
Triclormeliazida R2 = H. R3 = CHC12. R6 = Cl 25 DI 2.3-7.3 
NOTA: R. cxcrcção renal do fáimaco inaltcrado; M, meiabolismo; B. cxcrcção do fármaco inallcrad» na bilc; D, via de eliminaçüo dcsconhecida; DI. dados insuficicnlcs. 
29 DIURÉTICOS 
cos üazídicos. Subseqüentemente. foram desenvolvidos agentes farmacolo-
gicamentc semelhantes aos diuréticos tiazídicos, mas quc não eram tiazidas. 
Esses fármacos são denominados diuréticos semelhantes aos tiazidicos. A 
exprcssão diurélicos tiazidicos é freqüentemcntc uiilizada em referenda a 
todos os membros da classe de inibidores do simporte de Na+-Cl_. sendo essa 
lcrminologia ulilizada ncstc capílnlo. 
Meeanismo e local de ação. Alguns estudos em que se utiliza-
ram lécnicas de microperfusão estável e de fracionamento descreve-
ram reduçõcs na reabsorção tubular proximal pelos diuréticos tiazi­
dicos. Entretanto, estudos de micropunção de fluxo livre não 
mostraram de modo consistente qualquer aumento na liberação de 
solutos fora do túbulo proximal após a administração de tiazidas. 
Em contraste. cstudos de micropunção (Kunau et al., 1975) e de 
microperfusão in situ (Costanzo e Windhager, 1978) indicam clara-
mente que esses diuréticos inibem o transporte de NaCl no TCD. 
Além disso, o córtex renal tern um receptor de alta afinidade para 
os diuréticos tiazidicos (Beaumont et al., 1988). e a ligação de tia­
zidas localiza o TCD (Beaumont et al., 1989). Hoje, aceita-se que o 
local primário de ação dos diuréticos tiazidicos é o TCD. enquanto 
o túbulo proximal pode representar um local secundário de ação. 
A Fig. 29.7 ilustra um modelo atual

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