Sistema de complemento e MHC

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O sistema de complemento consiste em um 
conjunto de proteínas séricas que existe no 
soro de seres humanos e animais, e que tem 
por função atuar na lise de bactérias que 
eventualmente entrem no organismo, assim 
como facilitar o processo de fagocitose e 
promover a quimiotaxia como algumas 
quimiocinas fazem. 
O sistema de complemento é importante 
principalmente em casos de infecções 
bacterianas. Como ele é um componente 
muito vinculado à ação da imunidade inata, ele 
vai ser extremamente importante nos 
primeiros momentos logo após a infecção, 
quando o organismo tenta debelar a 
colonização por parte dos patógenos. 
A ausência ou dificuldade na produção do 
sistema de complemento pode acontecer 
principalmente em casos de hepatite, pois 
ele é produzido no fígado. Essa ausência ou 
dificuldade na produção pode gerar uma 
predisposição dos organismos em desenvolver 
infecções bacterianas (imunodeficiência após 
hepatites). 
O sistema de complemento foi descoberto 
em 1896 pelo belga Jules Bordet. Ele 
observou que o soro era capaz de provocar 
a morte de bactérias, mas se esse soro 
fosse aquecido, essa capacidade de causar 
a lise das bactérias era perdida. Isso porque 
as proteínas do sistema de complemento 
são termolábeis, ou seja, não resistem ao 
aquecimento (diferente dos anticorpos que 
tem uma maior resistência). A partir dessa 
observação, Jules Bordet elaborou a ideia de 
que algum componente do soro complementava 
sua ação lítica. Em função dessa descoberta, 
Bordet ganhou o prêmio Nobel de medicina 
em 1919. 
Além de atuar na lise celular, na opsonização 
e na quimiotaxia, o sistema de complemento 
atua também na remoção de fragmentos 
apoptóticos, a partir do reconhecimento 
desses fragmentos pelas proteínas que o 
compõe. 
O sistema de complemento é um sistema de 
zimogênios, ou seja, um conjunto de proteínas 
que geralmente são inativas e que a partir 
de um determinado estímulo são ativadas. 
Esse estímulo é principalmente a presença 
de patógenos que possuem em sua superfície 
proteínas características ou componentes 
característicos como carboidratos ou lipídeos 
que são reconhecidos pelo sistema imune, 
particularmente o sistema imune inato, e a 
partir daí o sistema de complemento é 
ativado. 
 
O sistema de complemento é composto por 
aproximadamente 30 proteínas, que se 
organizam em grupos de ativação e em 
grupos funcionais diferentes. Essas proteínas 
começam a se desenvolver muito cedo, a 
partir do final do primeiro trimestre da vida 
fetal. Cerca de 90% dessas proteínas são 
produzidas por macrófagos hepáticos, ou 
seja, pelas células de Kupffer. No entanto, 
alguns componentes também são produzidos 
no intestino (C1), nos adipócitos (fator D) e 
até mesmo nas células derivadas da medula 
óssea (C7). 
As 30 proteínas do sistema de 
complemento são divididas em classes 
moleculares. Algumas têm a função de 
ligação, outras são ativadores enzimáticos, 
outras formam uma estrutura chamada 
complexo de ataque à membrana (MAC), 
algumas atuam como opsoninas e outras são 
mediadores da inflamação, envolvidas no 
processo de quimiotaxia principalmente. 
Classes funcionais das proteínas do sistema 
de complemento: 
Função Proteína Via 
Ligação a 
complexo 
antígeno 
anticorpo 
C1q 
Via clássica 
de ativação 
Ligação a 
resíduos de 
manose na 
superfície 
de bactérias 
MBL* 
Via das 
lecitinas 
Ativadores 
enzimáticos 
C1r 
C1s 
C2b 
 
Via clássica 
 
Bb 
D 
Via de 
ativação 
alternativa 
MASP-1 
MASP-2 
Via das 
lecitinas 
Proteínas de 
ligação à 
membrana e 
opsoninas 
C4b 
C3b 
Via clássica 
Peptídeos 
mediadores 
da 
inflamação 
C3a 
C4a 
C5b 
Via clássica, 
mas 
também 
participam 
da via 
alternativa 
Complexo de 
ataque à 
membrana 
(MAC) 
C5b 
C6 
C7 
C8 
C9 
Presente 
nas três 
vias de 
ativação 
*Mannose-binding lectin – a manose é um 
carboidrato muito frequente na superfície 
de bactérias. 
A função do MAC é formar poros na 
membrana dos patógenos, que vai conferir 
a lise de bactérias. São formados poros em 
uma quantidade considerável que acaba 
levando ao desequilíbrio eletrolítico da 
bactéria, que vem à morte por causa da lise. 
VIAS DE ATIVAÇÃO 
O conjunto das proteínas do sistema de 
complemento se organizam em três vias de 
ativação, ou seja, podem ser ativados de 
três formas diferentes, e isso tem a ver 
principalmente com a forma que essas 
proteínas se ligam inicialmente na superfície 
de patógenos, particularmente de bactérias. 
A via mais conhecida é a chamada via 
clássica, e essa é uma via que depende de 
anticorpos. Na verdade, as proteínas do 
sistema de complemento não se ligam 
diretamente ao patógeno: primeiro, é 
necessário que os patógenos sejam ligados 
por anticorpos, para que a partir daí as 
proteínas do sistema de complemento se 
liguem à porção Fc dos anticorpos para 
serem ativadas. 
A outra via é a das lecitinas, proteínas da 
família das lecitinas que se ligam ao 
carboidrato presente na superfície das 
bactérias, principalmente a resíduos do 
carboidrato manose. 
A outra via é a alternativa, que se liga a 
qualquer componente molecular que esteja 
presente na superfície do patógeno, seja 
carboidrato, lipídeo ou até mesmo proteína. 
Do ponto de vista evolutivo, a via alternativa 
e a via das lecitinas são as primeiras vias que 
surgem no desenvolvimento do sistema 
imune ao longo da evolução dos seres vivos. 
A via clássica surge bem depois, quando 
surge o sistema imune adaptativo e os 
peixes cartilaginosos como os tubarões. 
 
Embora sejam três vias diferentes que 
começam de formas distintas, todas elas 
confluem para um componente comum 
chamado C3, e a partir dele, tem-se a 
porção final das vias de ativação que vai 
resultar na formação do chamado MAC. Isto 
é, todas elas vão confluir para a lise 
dependente da formação do complexo de 
ataque a membrana. 
 
Todas as vias de ativação confluem para a 
formação de um complexo enzimático 
ativado que é a C3 convertase. Essa enzima 
vai clivar o componente do sistema de 
complemento chamado C3 em C3a e C3b. A 
partir dessa clivagem, vão ser formados 
outros componentes ativados do sistema de 
complemento, que vão ter, por exemplo, 
função de promover processo inflamatório 
e quimiotaxia, outros vão ter o papel de 
opsonizar, facilitando o processo de 
fagocitose como o C3b, e a formação do 
MAC envolvido na lise celular. 
 
Vias de ativação e subcomponentes da clivagem do 
componente C3 a partir da C3 convertase. 
A via clássica começa com a ligação do 
componente C1q às subunidades “r” e “s”, 
formando o C1qr2s2, que se liga à porção Fc 
das moléculas de anticorpo, formando o 
componente C1qr2s2 ativado. Essa subunidade 
ativada vai atuar sobre um outro componente 
do sistema de complemento: o C4, que é 
clivado em C4a e em C4b. O C4b vai se ligar 
ao componente C2 e vai clivá-lo, formando o 
C4b2a e também uma subunidade chamada 
C2b. O C4b2a é um complexo enzimático 
chamado de C3 convertase, que vai clivar o 
C3, dando origem ao C3a e ao C3b. A 
subunidade C3b vai se ligar à C3 convertase 
e formar a C4b2a3b, também chamada de 
C5 convertase. Essa C5 convertase é que 
dá origem à ativação do chamado complexo 
de ataque à membrana, atuando sobre a 
subunidade C5, que quando clivada se liga aos 
componentes C6, C7, C8 e C9, que formam 
os poros que vão dar origem à lise nas 
bactérias. 
Na via das lecitinas, ao invés de ter o 
complexo C1qr2s2 se ligando à porção Fc, vai 
ter a proteína MBL, que se liga diretamente 
aos resíduos de manose presentes na 
superfície das bactérias. Essa ligação vai 
promover uma ativação, e vai ser formado 
um complexo ativado semelhante ao C1, que 
vai clivar o componente C4 em C4a e C4b, 
formando a C3 convertase, que vai atuar 
sobre o C3 dando origem à C5 convertase, 
e esta por sua vez ao MAC. 
A via alternativa vai ser dependente da 
ligação do C3 diretamente na superfície de 
patógenos. Essa ligação já é o suficiente para 
fazer a clivagem desse componente, quese 
liga à outras subunidades do sistema de 
complemento, formando uma C3 convertase 
análoga àquela formada na via clássica, 
chamada de C3bBb. Essa C3 convertase 
atua sobre o C3, gerando a C5 convertase 
a partir da união do C3b à C3 convertase 
(C3bBb3b), e daí começa a formação do 
MAC, a partir da clivagem do C5. 
 
A ativação da via clássica começa a partir 
de anticorpos ligados à superfície de 
patógenos, como demonstrado na figura a 
seguir: 
 
Paratopos de IgM pentamérica ligados aos epítopos de um 
patógeno, com as porções Fc das subunidades de IgM livres, 
onde se liga o componente C1qr2s2 do sistema de 
complemento. 
Uma outra imunoglobulina que também pode 
se ligar à superfície de bactérias e ser alvo 
de ligação das proteínas da via clássica é a 
IgG. Para ocorrer a ligação do sistema de 
complemento, ele se liga à duas unidades 
diferentes de IgG. A IgM pentamérica tem 
mais pontos de ligação na superfície de um 
patógeno do que a IgG, então ela é melhor 
para ativar o sistema de complemento, pois 
as unidades de IgG devem estar próximas 
para serem alvo de ligação da C1qr2s2. 
 
Componente C1 do sistema de complemento da via clássica. 
São 6 subunidades de C1q, que servem de suporte para 
ligação das subunidades C1r e C1s. A proporção é de duas 
moléculas de C1r e C1s para cada molécula de C1q. Dessa 
forma, no complexo todo são 6 subunidades de C1q, 12 de 
C1r e 12 de C1s, então são 6 subunidades idênticas 
formando o C1qrs. 
 
O componente C1qr2s2 se liga à porção Fc 
dos anticorpos que estão ligados ao 
patógeno. Quando essa ligação acontece, 
ocorre uma mudança conformacional no 
complexo C1qrs, e acaba sendo ativado o 
sítio catalítico desse complexo. Quando isso 
acontece, esse complexo pode atuar sobre 
a subunidade C4, promovendo a clivagem 
desse componente em C4a, que vai ter 
outras funções dentro do sistema de 
complemento, e em C4b, que vai ser ligado à 
subunidade C2. Essa ligação vai fazer com 
que o C2 seja clivado em C2b e em C2a. 
 
Quando ocorre a ligação do componente C4b 
ao C2a, é formado o complexo proteico com 
função enzimática C3 convertase. 
O C3 vai então se ligar ao complexo C4b2a 
e vai ser clivado em C3a e em C3b. 
 
Esse C3b acaba se ligando à C3 convertase e 
forma a C5 convertase (complexo C4b2a3b), 
que vai atuar sobre C5. 
 
A C5 convertase cliva a C5 em C5a e em 
C5b, e quando esta última é formada, ela se 
liga na superfície do patógeno e serve de 
suporte para a ligação de outras subunidades 
do sistema de complemento. 
 
O C5b clivado vai ser ligado aos componentes 
C6 e C7, formando uma estrutura proteica 
complexa chamada de C5b67, que serve de 
suporte para o componente C8, e a partir 
daí forma-se o início do complexo de ataque 
à membrana C5b678. 
 
Por sua vez, o C5b678 serve de suporte 
para a subunidade C9. Várias subunidades de 
C9 se ligam então a esse ponto inicial, 
formando o poro que vai permitir a entrada 
e saída de líquidos e de sais minerais de 
dentro da bactéria, e então está formado o 
complexo de ataque à membrana. 
 
O resultado final é o observado nas imagens 
acima: as duas primeiras imagens são uma 
eletromicrografia da parede celular de uma 
bactéria, com os MAC formando os poros. A 
última é uma representação do tamanho de 
um complexo de ataque à membrana em 
relação ao tamanho da membrana 
bacteriana. 
 
Via alternativa. 
 
Representação de todo o processo da via alternativa. 
É importante lembrar que as três vias não 
ocorrem de forma separada, mas sim 
simultaneamente. Primeiro ocorre a ativação 
da via alternativa, em seguida da via das 
lecitinas e por último da via clássica. Tanto a 
via alternativa quanto a via das lecitinas 
podem ser consideradas como componentes 
da imunidade inata, elas não precisam de 
anticorpos e da ativação de linfócitos para 
serem ativadas. Já a via clássica, para ser 
mais efetiva, precisa ter uma produção 
expressiva de anticorpos, e isso vai demorar 
de 14 a 21 dias após a infecção. 
As três vias também se relacionam da 
seguinte forma: como depois que ocorreu a 
formação dos anticorpos vão ter várias 
subunidades C3 sendo clivadas, a própria 
ação da via clássica acaba amplificando a via 
alternativa, devido à maior disponibilidade de 
componentes C3b livres para iniciar o 
processo de formação da C3 convertase 
pela via alternativa. A via clássica também 
vai acabar facilitando a ocorrência da via de 
ativação das lecitinas. 
 
FUNÇÕES 
Existem outras funções decorrentes das 
clivagens das unidades de proteína do 
sistema de complemento além da formação 
do MAC. Vão ser geradas subunidades que 
têm a função de promover a migração de 
células (quimiotaxia), outras vão funcionar 
como opsoninas, facilitando o processo de 
fagocitose e a remoção de partículas 
decorrentes da apoptose. 
A função mais conhecida do sistema de 
complemento é a formação do complexo de 
ataque à membrana. Mas ele também realiza 
as funções citadas acima. 
 
A lise da bactéria ocorre basicamente a 
partir da ação do MAC. Algumas proteínas 
do sistema de complemento revestem a 
bactéria, e existem receptores para essas 
proteínas na superfície de fagócitos, 
principalmente macrófagos, facilitando o 
processo de fagocitose. Algumas proteínas 
do sistema de complemento também se 
ligam na superfície de mastócitos e 
promovem a degranulação, e com isso a 
liberação de mediadores químicos logo após 
(minutos) a instalação do sítio infeccioso. O 
sistema de complemento, junto com os 
anticorpos, ajuda a retirar os imunocomplexos 
do meio extracelular – se o indivíduo estiver 
com algum problema hepático e não estiver 
sintetizando muitas proteínas do sistema de 
complemento, ele pode ter problemas por 
deposição de imunocomplexos, principalmente 
no âmbito dos rins. 
 
O componente capaz de ativar mastócitos e 
promover sua degranulação é o C5a. Então 
quando ocorre a clivagem do componente C5 
é formado o C5b, que vai ajudar na 
formação do MAC, e o C5a, que se liga na 
superfície dessas células e promovem sua 
degranulação. O efeito disso é uma 
vasodilatação e passagem de líquido para o 
tecido conjuntivo, e um relaxamento da 
musculatura lisa dos vasos sanguíneos, 
também por ação do C5a. 
 
Esse extravasamento e o aumento da 
permeabilidade vascular também vai 
favorecer a quimiotaxia, tanto por uma ação 
direta do sistema de complemento - C5a e 
C3a atuam diretamente no processo de 
migração - quanto pela ação indireta deles 
sobre os mastócitos, que também vão 
liberar fatores quimiotáticos. 
Aplicação clínica 
Existem raças caninas, como uma variante 
do Setter Irlandês, que têm uma 
predisposição genética para não produzir 
alguns elementos do sistema de complemento, 
ou seja, eles possuem uma deficiência na 
produção de certos componentes. Nas 
linhagens afetadas, os filhotes vivem até 
mais ou menos os 3 meses, quando ainda 
têm a imunidade passiva de origem materna, 
depois disso, quando o sistema imune desses 
animais precisam começar a funcionar 
sozinhos, eles tem infecções bacterianas 
sucessivas. Esses animais não têm a 
capacidade de produzir o componente C3 do 
sistema de complemento. Além das 
infecções bacterianas sucessivas, eles 
também tinham um quadro de insuficiência 
renal, resultado da deposição excessiva de 
imunocomplexos. 
Do ponto de vista evolutivo, as proteínas do 
sistema de complemento são bem antigas, 
mas as primeiras que surgem são as 
proteínas da via alternativa. O C3 e o fator 
B estão presentes quando surgem na 
evolução os moluscos e os ascídios, e vai 
sendo mantida a via alternativa até os 
mamíferos. A via das lecitinas aparece de 
forma descontínua – a MBL, as MASPs e 
as ficolinas vão aparecer nos ascídios, sendo 
essa via mais jovem que a via alternativa, 
mas mais antiga que a via clássica. Os 
componentes da via C1q e da via clássica só 
vão aparecer quando surge o sistema imune 
adaptativo com os peixes cartilaginosos 
como o tubarão, permanecendo ao longo da 
evolução. 
 
COMPLEXOPRINCIPAL DE 
HISTOCOMPATIBILIDADE 
Consiste em um conjunto de moléculas 
envolvidas na ativação do sistema imune, que 
são responsáveis diretas pela diferença na 
capacidade de responder a antígenos. 
Membros de uma mesma família, por 
exemplo, respondem de forma distinta a um 
patógeno, e isso pode ser explicado pela 
diferença na composição do MHC de cada 
indivíduo. 
O complexo principal de histocompatibilidade 
é uma molécula que ajuda a fazer a 
comunicação entre as células da imunidade 
inata e as células da imunidade adaptativa. 
Muito mais do que isso, ela torna os 
antígenos visíveis para os linfócitos T. Os 
linfócitos T não conseguem enxergar antígenos 
íntegros, eles conseguem enxergar apenas 
pedaços, que só são visualizados quando 
ligados às moléculas de MHC, ou seja, às 
moléculas do complexo principal de 
histocompatibilidade. 
As moléculas de MHC (major histocompatibility 
complex) são importantes, portanto, para a 
comunicação entre a imunidade inata e a 
imunidade adaptativa, mas elas não foram 
descobertas no estudo dessa função. Na 
verdade, o entendimento da molécula de 
MHC passou por experiências relacionadas 
aos transplantes, às transfusões sanguíneas, 
e à epidemiologia veterinária, tentando 
responder o porquê de alguns indivíduos 
responderem bem à doença e outros não. 
Dessa forma, o estudo dessas moléculas não 
se deu de uma forma linear e contínua, ele 
recebeu várias contribuições em diferentes 
momentos da história da ciência e da 
imunologia. 
Para entender melhor a história do MHC, é 
preciso lembrar que os linfócitos T ativam 
outras células, particularmente os linfócitos T 
auxiliares, mas também os linfócitos T 
citotóxicos, importantes para induzir a 
apoptose em células infectadas por vírus ou 
células neoplásicas. Para que essa ativação 
ocorra, é necessário que os linfócitos T 
sejam ativados por células apresentadoras 
de antígeno, e essa ativação ocorre através 
da exposição de pedaços dos antígenos na 
superfície de moléculas de MHC que estão 
na membrana plasmática das APCs. 
 
Essa primeira situação ocorre em um órgão 
linfoide secundário. 
Em uma segunda situação, tem-se a atuação 
dos macrófagos. Nesse caso, isso ocorre no 
sítio de infecção. 
 
Na terceira situação estão os linfócitos B, 
situação que poderia estar ocorrendo na 
região cortical de um linfonodo. 
 
Nessas três figuras, de ativação celular, é 
importante notar a importância da comunicação 
entre as células apresentadoras de antígenos 
com os linfócitos T auxiliares. Essa comunicação 
ocorre mediante a interação da molécula de 
MHC das APCs com os receptores de 
linfócitos T localizados nos linfócitos T auxiliares. 
A descoberta da molécula de MHC foi quase 
que uma consequência do estudo de três 
aspectos do sistema imune. O primeiro 
aspecto é em relação à genética envolvida 
na resposta imune – por que alguns 
organismos respondiam bem a alguns 
antígenos e outros não? Ou por que alguns 
organismos resistiam bem às infecções e 
outros não? - teve uma época, principalmente 
na segunda metade do século XX (entre os 
anos 1950 e 1970), em que os geneticistas 
se ocuparam dos problemas da imunologia, e 
eles começaram a identificar os genes que 
controlavam a resposta imune, descobrindo 
que esses genes eram polimórficos, ou seja, 
genes que têm mais de dois alelos possíveis 
para o mesmo locus. Isso significa que é 
possível ter mais do que duas características 
(uma dominante e uma recessiva). No caso 
dos genes de MHC, são identificados mais do 
que 100 alelos possíveis. O resultado disso é 
que, dentro de uma população, dificilmente 
vão existir pares de alelos se repetindo, e 
com isso frequências distintas de pares de 
alelos – por isso os indivíduos acabam 
respondendo de uma forma distinta. 
Essa característica dificultou muito o estudo 
a respeito desses genes e do controle 
genético da resposta imune. A solução para 
esse problema só foi conseguida quando os 
imunologistas, especialmente os que também 
eram geneticistas, começaram a usar uma 
ferramenta que foi desenvolvida no início do 
século XX, que eram os animais isogênicos 
(animais exatamente iguais do ponto de vista 
genético, mas não são gêmeos univitelinos). 
Esses animais são obtidos a partir de 
cruzamentos, e os primeiros isogênicos obtidos 
foram ratos, e logo em seguida foram 
desenvolvidos os camundongos isogênicos. 
Em uma ninhada, pegam-se dois irmãos e os 
cruzam, em uma série de cruzamentos 
durante 20 gerações. Após essas 20 
gerações, todos os locus gênicos de toda a 
progênie possuem genes iguais. 
A partir do momento em que se tinham as 
linhagens isogênicas, seria possível estudar a 
forma como cada linhagem respondia a um 
determinado antígeno. 
Existem duas linhagens de camundongos, os 
Balb/c e os C57BL/6. Esses dois tipos de 
camundongos podem ser infectados por 
leishmania, sendo essa infecção letal no Balb, 
mas não nos C57, que resistem a ela. 
Sabia-se que existia um controle genético, 
mas não exatamente a bioquímica e o papel 
do gene. Só depois foi descoberto que o gene 
codificava um tipo de molécula chamada de 
MHC. E só depois se descobriu que o produto 
desse gene era uma proteína que estava 
diretamente envolvida na comunicação entre 
células da imunidade inata e adaptativa. 
Uma outra contribuição para a descoberta 
do MHC foi a questão dos transplantes. 
Usando uma observação de animais de 
fazenda e fazendo-se transplantes em 
gêmeos bovinos de sexos diferentes, ou 
seja, falsos gêmeos, foi descoberto que 
havia um controle genético também na 
questão da aceitação ou rejeição dos 
transplantes. Ao se investigar, descobriu-se 
também que eram os genes e as moléculas 
de MHC que estavam por trás desses 
fenômenos. 
O pesquisador que deu o pontapé inicial 
nessa história foi Ray Owen, um cientista 
norte-americano que começou a fazer 
estudos de transplante de pele em gêmeos 
bovinos não idênticos em 1945. 
Ele utilizava um fenômeno da criação animal 
que era os gêmeos freemartin* para 
identificar os gêmeos não idênticos. 
*Quando se tem uma gestação gemelar 
bovina, mas um é macho e a outra é fêmea, 
e durante o período de vida fetal eles 
trocam sangue e células, e nesse processo 
ocorre uma adaptação dentro do sistema 
imune, em que um animal não vai rejeitar um 
transplante de pele do outro em um futuro 
mesmo eles sendo geneticamente diferentes. 
 
Placenta bovina com a circulação fetal e anastomose. 
 
Troca de componentes sanguíneos a partir da circulação 
placentária, logo antes do parto, quando o sistema imune 
está aprendendo a conviver com seus próprios componentes. 
Um bezerro vai ter células do seu gêmeo não 
idêntico e vai ser uma quimera, ou seja, vai 
viver com células de outro indivíduo dentro 
do seu organismo. 
Os ratos Wistar (isogênicos) são utilizados 
até hoje, principalmente em estudos para o 
desenvolvimento de novos fármacos. 
O pesquisador James F. Crow foi o que 
desenvolveu as primeiras linhagens de 
camundongos e foi um dos criadores do 
laboratório Jackson no final dos anos 30, 
que até hoje contém a patente e o nohall de 
desenvolvimento de linhagens isogênicas. 
Embora algumas linhagens sejam desenvolvidas 
em universidades e em institutos de 
pesquisas, a estrutura para manter a 
criação desses animais e manter estável a 
base genética pura deles é muito difícil e 
exige um custo operacional bem elevado. 
O primeiro camundongo isogênico desenvolvido 
pelo laboratório foi o CBA, e a partir dele 
foram desenvolvidas várias outras linhagens 
(Balb, Balb/c, DBA, DBA2, C57, BLACK/6, 
C57-BLACK6). 
 
CBA. 
Quando se quer estudar uma determinada 
característica de resposta imune, são 
utilizadas linhagens isogênicas de camundongo. 
Outro braço histórico da molécula de MHC é 
o médico britânico Peter Medawar. Ele 
nasceu na cidade de Petrópolis em 1915 e 
foi um médico da Segunda Guerra Mundial, 
atendendo vítimas de queimadura. Ele 
tentava salvá-las com o transplante de pele, 
percebendo que a pele ficava íntegradurante as duas primeiras semanas, mas 
depois havia uma rejeição. Em 1960 ele foi 
um dos agraciados com o prêmio Nobel de 
medicina por seus estudos com transplantes 
de pele em camundongos. 
 
Experimento de Peter Medawar. 
Ele pegou células do baço de uma linhagem A 
e as aplicou em uma outra linhagem de 
neonatos CBA. Ele esperou essa linhagem se 
desenvolver até a idade adulta, e realizou um 
transplante de um pedaço de pele da 
linhagem A para essa outra CBA. O resultado 
disso foi a aceitação desse transplante. Se 
fosse utilizada a pele de uma outra linhagem 
para a qual eles não foram sensibilizados 
previamente quando neonatos, o transplante 
seria mal sucedido e rejeitado. 
Embora Medawar tenha descoberto que 
havia uma base genética nos transplantes, 
quem extrapolou isso para o ponto de vista 
do MHC foi o cientista George Davis Snell, 
que ganhou o prêmio Nobel de medicina em 
1980. 
Snell ampliou os estudos de Medawar, 
fazendo-os com diferentes linhagens, e com 
isso ele conseguiu elucidar os detalhes da 
genética de transplantes (tolerância). 
APRESENTAÇÃO DE ANTÍGENOS 
Os linfócitos T só reconhecem pedaços 
pequenos dos antígenos: peptídeos, sequências 
de pouco mais do que 10 resíduos de 
aminoácidos que são capazes de se ligar à 
molécula de MHC. 
Os linfócitos T CD4+ só reconhecem 
antígenos apresentados por moléculas de 
MHC de classe II. E os linfócitos T CD8+ só 
reconhecem antígenos apresentados nas 
moléculas de MHC de classe I. Então, há uma 
relação direta entre o tipo de linfócito T e o 
tipo de molécula de MHC que vai apresentar 
antígenos, no caso, peptídeos para esses 
respectivos linfócitos T. 
 
A interação entre molécula de MHC e 
molécula de linfócito T tem uma determinada 
possibilidade de ligação. Mas, também faz 
parte desse acoplamento a presença do 
peptídeo do antígeno. O receptor do linfócito 
T não reconhece o peptídeo do antígeno 
sozinho, e nem a molécula de MHC da célula 
apresentadora de antígeno sozinha. 
O MHC deve estar ligado ao peptídeo para 
que o linfócito T o reconheça através do seu 
receptor. 
 
Diferentes contextos em que vai ocorrer a apresentação de 
antígenos via molécula de MHC ao receptor de célula T. 
Nas três situações representadas acima, a 
molécula de MHC que está apresentando o 
antígeno é de classe II, porque nessa 
representação são linfócitos T auxiliares que 
estão sendo ativados por essa apresentação. 
Qualquer célula do organismo é uma célula 
apresentadora de antígeno em potencial. 
Mas, apenas algumas células do organismo 
são células apresentadoras de antígenos 
profissionais. Elas apresentam complexos de 
peptídeo-MHC para células T. Além disso, 
elas fornecem estímulos adicionais às células 
T, como as citocinas, mas também existem 
outras moléculas nas células apresentadoras 
que se ligam às moléculas dos linfócitos T: 
são moléculas auxiliares ou co-estimulatórias. 
A capacidade de apresentar antígenos é 
intensificada quando elas são estimuladas 
pelo contato com o patógeno (com a manose, 
por exemplo, no caso dos macrófagos). 
As APCs que apresentam antígenos às 
células T também recebem sinais desses 
linfócitos quando esse processo está 
ocorrendo, que intensificam a sua função de 
apresentação. É o que acontece principalmente 
quando os macrófagos e os linfócitos B 
estão apresentando antígenos para linfócitos 
T efetores. 
 
Três principais vias pelas quais os antígenos entram no 
organismo: pelo contato direto com a pele, através do trato 
gastrointestinal, e pelo trato respiratório. 
Em qualquer uma dessas três vias, existe na 
porta de entrada a presença de células 
apresentadoras de antígenos. Uma APC 
muito comum é a chamada célula dendrítica. 
As APCs têm a capacidade de migrar do sítio 
de infecção para o órgão linfoide mais 
próximo, que geralmente é um linfonodo 
drenante da região onde está o sítio de 
infecção. Às vezes, em qualquer uma das 
três vias, os antígenos caem na corrente 
sanguínea, e nesse caso, as células 
dendríticas e eles podem parar no baço. 
Hoje se sabe que existe mais de um tipo de 
células dendríticas: as convencionais e as 
mieloides. As DCs convencionas estão 
envolvidas principalmente no reconhecimento, 
processamento e apresentação de antígenos 
proteicos de origem bacteriana, enquanto as 
mieloides reconhecem principalmente vírus, 
conseguindo apresentar esses antígenos 
principalmente para linfócitos T CD8+. As 
DCs mieloides também estão intimamente 
relacionadas com a capacidade de o 
organismo produzir interferon, citocina 
extremamente importante para lidar com as 
infecções virais. 
 
As células dendríticas são boas para 
capturar antígenos proteicos, e não de outra 
natureza, os apresentando principalmente 
para linfócitos T do tipo alfa beta (CD4+ e 
CD8+). 
 
DCs na pele (epiderme): células de Langerhans, e no 
linfonodo. 
As células dendríticas se colocam em duas 
condições: uma imatura e outra com uma DC 
ativada. Em que a DC imatura difere da 
ativada: a principal característica é a 
quantidade de moléculas de MHC por área da 
membrana celular – a célula imatura tem, no 
máximo, dezenas de moléculas de MHC por 
unidade de área, enquanto a ativada pode 
expressar centenas e até milhares de 
moléculas de MHC por unidade de área de 
membrana. Na região da paracortical dos 
linfonodos, as DCs vão ativar linfócitos T 
VIRGENS. 
 
Diferenças entre as células dendríticas 
imaturas e maturas: 
 
As DCs imaturas são muito boas para fazer 
fagocitose, então elas expressam receptores 
para a porção Fc dos anticorpos e também 
receptores de manose. Já nas DCs maturas, 
praticamente não há a expressão desses 
receptores, pois ela é apresentadora, não 
vai fazer fagocitose. 
A expressão de moléculas co-estimulatórias 
e de adesão (B7, ICAM-1 e IL-12) é negativa 
ou muito baixa nas DCs imaturas, e muito alta 
nas maduras. 
O tempo de duração de moléculas de MHC 
de classe II na superfície da membrana das 
DCs é de aproximadamente 10 horas para 
as DCs imaturas e de mais de 100 horas 
para as maduras, isso para aumentar a 
probabilidade de contato com os receptores 
de linfócitos T. O número total de moléculas 
na superfície das DCs ativadas aumenta 7 
vezes em relação às imaturas (7 x 106 e 106 
respectivamente). 
ESTRUTURA 
A molécula de MHC tem duas cadeias 
polipeptídicas que se arranjam para ter uma 
estrutura de fenda na parte mais externa, 
onde se aloja o peptídeo que vai ser 
apresentado ao linfócito T. Do ponto de vista 
estrutural, essa molécula tem domínios 
semelhantes à imunoglobulina, além de 
domínios transmembrana e citoplasmático, 
que são associados às moléculas que fazem 
a transdução de sinal. 
 
Representação da molécula de MHC de classe II. 
A molécula de MHC de classe II possui duas 
cadeias polipeptídicas, uma alfa e uma beta. 
Assim como nas imunoglobulinas, a porção 
carboxiterminal fica associada à membrana, 
e a porção aminoterminal fica voltada para 
o meio extracelular. Na porção aminoterminal 
da cadeia alfa e da cadeia beta, nos seus 
domínios 1 e 1, é formada a fenda de 
ligação ao peptídeo. Dentro da estrutura da 
molécula tem os domínios 2 e 2, 
semelhantes às imunoglobulinas. 
O MHC possui resíduos de aminoácidos 
polimórficos localizados na fenda de ligação 
aos peptídeos e adjacentes a ela, ou seja, vai 
haver uma variação, mas em decorrência de 
um polimorfismo. Os genes polimórficos vão 
influenciar principalmente na composição do 
domínio 1 e 1. Os domínios não polimórficos 
das moléculas de MHC contêm sítios de 
ligação para as moléculas CD4 (no MHC de 
classe II) e CD8 (no MHC de classe I). 
A ativação dos linfócitos T é restrita às 
moléculas de MHC, isto é, as células T de um 
indivíduo só vão reconhecer antígenos que 
sejam apresentados por MHC do próprio 
indivíduo onde os linfócitos T foram maturados, 
não sendo possível ativar os linfócitos T de 
um outro indivíduo. Isso acontece porque 
durante o processo de maturação dos 
linfócitos T, há um direcionamento para que 
apenassejam reconhecidos os MHCs do 
próprio organismo. 
Para isso, inoculou-se o citomegalovírus em 
um rato de uma linhagem A (vírus 
responsável por uma coriomeningite viral 
linfocítica). Os linfócitos T citotóxicos foram 
então colocados juntamente com células 
apresentadoras de antígenos da linhagem A 
e da linhagem B apresentando peptídeos 
desse vírus. O resultado foi que as únicas 
células ativadas e que, nesse caso, sofreram 
apoptose, foram as células apresentadoras 
da linhagem A. As células da linhagem B não 
sofreram apoptose porque não há 
reconhecimento de um MHC de outro 
indivíduo que não aquele onde ocorreu a 
maturação dos linfócitos T. 
 
Quando o linfócito T estava reconhecendo 
uma célula do próprio organismo, ocorria a 
apoptose, pelo efeito citotóxico do linfócito 
T. Quando uma célula apresentadora não 
infectada tentasse ativar o linfócito T 
citotóxico, a apoptose não ocorria. Se fosse 
utilizada uma célula da linhagem B, também 
nada aconteceria, pois o MHC não é 
reconhecido. 
 
Fenômeno que demonstra a restrição pelo MHC. 
Um aspecto importante que regula o 
aumento da expressão de MHC é o aumento 
da produção de interferon gamma, uma das 
citocinas que marcam o início da atividade da 
imunidade adaptativa. As células NK, no sítio 
de infecção, são capazes de aumentar a 
expressão de moléculas de MHC de classe II, 
e também MHC de classe I nas células 
apresentadoras de antígenos. Elas entram 
em contato com o micróbio e passam a 
produzir uma maior quantidade de IFN-
gamma, o que estimula as células dendríticas 
a produzirem mais moléculas de MHC em sua 
superfície. A célula dendrítica que se 
encontra em um órgão linfoide secundário 
vai estimular linfócito T auxiliar a se tornar 
efetor, que por sua vez vai para a corrente 
sanguínea, chegando no sítio de infecção (ele 
também é capaz de produzir interferon 
gamma). A primeira situação ocorre em 
questão de poucos minutos/horas após a 
infecção, e a segunda ocorre de 7 a 14 dias 
após. O efeito é aumentar a capacidade das 
células dendríticas de expressar moléculas 
de MHC, aumentando o número de APCs 
apresentando antígenos para os linfócitos Th. 
 
Representação do MHC de classe I: 
 
No MHC de classe I também existem duas 
cadeias polipeptídicas, mas não é uma alfa e 
uma beta, e sim uma alfa e uma beta 2 
microglobulina. A cadeia alfa possui três 
domínios (alfa 1, 2 e 3). A fenda para ligação 
do peptídeo também é formada, mas com 
um domínio 1 e um 2. 
 
"Top view" das fendas formadas em cada uma das 
moléculas de MHC. 
 
Ressonância magnética nuclear MHC I e II. 
Na fenda do MHC de classe 1, geralmente se 
alojam peptídeos com cerca de 10 a 12 
resíduos de aminoácidos. Já na fenda do MHC 
de classe II, alojam-se peptídeos com 14 a 17 
resíduos de aminoácidos. Quando o peptídeo 
se aloja na fenda, alguns resíduos de 
aminoácidos se aderem mais firmemente, se 
alojando nos chamados bolsos do assoalho da 
fenda que se liga ao peptídeo, conferindo 
uma estabilidade ao complexo peptídeo-MHC. 
PROCESSAMENTO DE ANTÍGENOS 
Para que um antígeno seja apresentado via 
MHC de classe I, ele tem que ser sintetizado 
dentro da célula que vai apresentá-lo. Isso 
pode acontecer de duas formas: um vírus 
injeta seu material genético dentro da célula 
e passa a utilizar toda a maquinaria de 
síntese de proteína da célula infectada, e 
começa a produzir as proteínas virais, que 
são quebradas dentro da célula e se ligam às 
moléculas de MHC de classe I; OU, quando 
uma célula neoplásica passa a sintetizar 
proteínas não comuns, proteínas fetais, e aí 
essas proteínas vão ser clivadas e 
apresentadas na molécula de MHC I. Existem 
algumas situações em que as moléculas 
também podem ser fagocitadas por células 
dendríticas mieloides e apresentadas via 
MHC de classe I. Todas essas proteínas são 
clivadas em peptídeos por uma estrutura 
chamada proteassoma, um complexo enzimático 
que reconhece proteínas anormais no 
interior da célula e as cliva em peptídeos, que 
são jogados na fenda do MHC I. 
Depois que ocorre a clivagem, os peptídeos 
são transportados do citosol para o retículo 
endoplasmático e se ligam ao MHC I que está 
sendo montado no retículo, que é então 
ancorado à membrana. 
 
Processamento de antígenos via MHC de classe I. 
Uma proteína citosólica de origem viral ou 
neoplásica é clivada pelo proteassoma em 
pequenos peptídeos, que são transportados 
para dentro do retículo endoplasmático pela 
proteína TAP (transportador de peptídeos 
antigênicos) e pelas chaperones. 
Processamento dos antígenos que vão se 
ligar ao MHC de classe II: 
 
A proteína deve ter sido fruto do processo 
de endocitose ou fagocitose, ou seja, ela 
deve ter obrigatoriamente uma origem 
extracelular. Ela vai então ser clivada no 
lisossomo/fagossomo em peptídeos, e 
diferentemente da situação anterior, eles 
não vão para o retículo endoplasmático, pois 
o MHC de classe II já está montado no 
retículo. Nesse caso, a fenda é preenchida 
por uma estrutura proteica chamada de 
cadeia invariante. Quando o MHC de classe II 
é secretado em uma vesícula para fora do 
retículo endoplasmático, há uma fusão entre 
essas duas vesículas (uma contendo 
peptídeo e a outra MHC II). Nessa fusão, a 
cadeia invariante é perdida e ocorre a ligação 
do peptídeo oriundo do meio extracelular à 
fenda do MHC II, que é então ancorado à 
superfície celular. 
 
Resumo do processamento via MHC II. 
O quadro a seguir faz uma comparação 
entre as duas vias de processamento de 
antígenos (MHC de classe I e MHC de classe 
II): 
 
As células apresentadoras de antígenos que 
fazem a apresentação via MHC de classe I 
são todas as células nucleadas de um 
organismo que tenha sistema imune. No caso 
do MHC de classe II, as células que vão fazer 
a apresentação são somente as células 
dendríticas, os macrófagos, os linfócitos B, 
as células endoteliais e o epitélio tímico 
(células apresentadoras de antígenos 
profissionais). No MHC de classe II, são as 
chaperones e, principalmente a cadeia 
invariante, as moléculas envolvidas no 
transporte e carregamento do MHC. 
 
Três ensaios laboratoriais demonstrando o que foi dito até 
agora. 
No primeiro ensaio, insere-se um gene de 
ovalbumina dentro de uma célula apresentadora 
de antígeno, que vai expressar pedaços do 
antígeno de ovalbumina na superfície de 
MHC de classe I, ativando os linfócitos T 
CD8+. Não há expressão via MHC de classe 
II, e não há a ativação de linfócitos T 
auxiliares. 
No segundo ensaio, foi introduzida uma 
proteína no interior da célula apresentadora 
artificialmente, de modo que que não fizesse 
a fagocitose, e sim uma clivagem dentro do 
proteassoma. Resultado: novamente a 
apresentação de antígenos via MHC de 
classe I, só o linfócito T CD8+ é ativado. 
No terceiro ensaio, a proteína ovalbumina 
fica disponível para a célula realizar a 
endocitose e clivá-la. Os peptídeos dessa 
proteína são apresentados via MHC de 
classe II, ativando somente linfócitos T CD4+. 
 
MHC I. 
As células dendríticas mieloides podem 
formar uma estrutura semelhante ao 
fagossomo, mas elas conseguem direcioná-lo 
para as proteassomas via adição de 
ubiquitinas, molécula que o proteassoma 
reconhece para saber se deve clivar ou não 
uma proteína no interior da célula. 
 
MHC II. 
Existe uma situação de ativação de linfócitos 
T citotóxicos por células dendríticas chamada 
de apresentação cruzada de antígenos para 
células T citotóxicas. Uma célula infectada 
por vírus pode ser reconhecida por uma 
célula dendrítica como sendo um corpo 
estranho a ser removido, e ao fazer isso, a 
célula dendrítica acaba expressando 
moléculas de MHC de classe I na sua 
superfície, mas não porque ela foi infectada 
com o vírus, e sim porque ela fagocitou a 
célula que estava infectada pelo vírus. Daí, a 
célula dendrítica estimula o linfócito T 
citotóxico a proliferar. 
 
Quando uma célula apresenta antígenos para 
linfócitos T citotóxicos, e as moléculas de 
MHC de classe I começam ainteragir com os 
TCRs da célula CD8+, a célula infectada pelo 
vírus vai sofrer apoptose, porque o linfócito 
T vai começar a mandar sinais através de 
proteínas, citocinas e enzimas, induzindo a 
célula infectada a entrar em uma morte 
celular programada. Ela vai então ser 
fagocitada por macrófagos ou células 
dendríticas, que vão expressar mais 
antígenos virais que estão dentro dos 
corpúsculos apoptóticos. 
 
Apresentação de antígenos para linfócitos T 
CD4+: 
 
Os macrófagos possuem receptores de 
PAMP, fazem a fagocitose e expressam 
pedaços da proteína extracelular na sua 
superfície, ativando os linfócitos T auxiliares, 
que vão, em resposta, produzir citocinas. Já 
os linfócitos B vão capturar os antígenos 
muito bem, porque eles têm imunoglobulinas 
na sua superfície, receptores, fazendo a 
fagocitose e também expressando MHC de 
classe II contendo pedaços do antígeno. 
A apresentação por macrófagos ocorre no 
sítio de infecção, e a apresentação por 
linfócitos B ocorre na zona de fronteira 
entre o folículo (cortical) e a paracortical, na 
zona intermediária (órgão linfoide secundário). 
O efeito comum entre os dois é que vai 
ocorrer a produção de citocinas, mas nos 
linfócitos B elas vão estimular a produção de 
anticorpos, que vão se ligar e vão facilitar 
ainda mais o processo de fagocitose, e nos 
macrófagos vão estimular sua ativação, para 
que eles aumentem sua eficiência no 
processo de fagocitose de antígenos. 
Não basta ter apenas um peptídeo para 
gerar a ativação de linfócitos T. Pois não é 
apenas uma molécula de MHC interagindo 
com apenas uma molécula de TCR, e sim 
centenas e milhares de moléculas interagindo 
entre as duas membranas das células 
envolvidas, em uma estrutura chamada de 
sinapse imunológica. 
Na figura a seguir, se tem uma proteína 
antigênica com vários epítopos possíveis, 
entretanto, nem todo epítopo se aloja muito 
bem à fenda da molécula de MHC de classe 
II. 
 
O epítopo que estiver em maior frequência 
e se ligar melhor à molécula de MHC de 
classe II é o que vai ter mais chances de 
levar à apresentação e posterior proliferação 
de linfócitos T. Os linfócitos T que vão 
proliferar são exatamente aqueles que 
conseguem reconhecer esse epítopo de 
maior frequência e de maior afinidade à 
molécula de MHC, chamado de epítopo 
imunodominante.