Papel da glicose e dos lipídios na doença cardiovascular aterosclerótica

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Papel da glicose e dos lipídios na doença 
cardiovascular aterosclerótica de pacientes com 
diabetes 
 
INTRODUÇÃO 
A doença cardiovascular é a principal causa de morbidade e mortalidade 
em homens e mulheres com diabetes (aproximadamente 50-70% das mortes). 
O risco de doença cardiovascular aumenta aproximadamente 2 vezes nos 
homens e 3-4 vezes nas mulheres. No estudo de Framingham, a taxa anual de 
doenças cardiovasculares foi semelhante em homens e mulheres com 
diabetes, enfatizando que as mulheres com diabetes precisam de tratamento 
preventivo tão agressivo quanto os homens com diabetes. Além disso, vários 
estudos, mas não todos, mostraram que pacientes com diabetes sem histórico 
de doença cardiovascular têm aproximadamente o mesmo risco de infarto do 
miocárdio que pacientes não diabéticos com histórico de doença 
cardiovascular, ou seja, diabetes é um fator de risco equivalente a história de 
evento cardiovascular prévio. A duração do diabetes e a presença de outros 
fatores de risco provavelmente determinam se um paciente com diabetes tem 
risco equivalente a pacientes com história de eventos cardiovasculares 
anteriores. Além disso, vários estudos têm mostrado que pacientes com 
diabetes que têm doenças cardiovasculares têm um risco muito alto de ter 
outro evento, indicando que essa população de pacientes precisa de medidas 
preventivas especialmente agressivas. Este risco aumentado para o 
desenvolvimento de doenças cardiovasculares em pacientes com diabetes é 
visto tanto em populações onde a prevalência de doenças cardiovasculares é 
alta (sociedades ocidentais) e baixa (por exemplo, Japão). No entanto, em 
sociedades onde a prevalência de doenças cardiovasculares é baixa, a 
contribuição das doenças cardiovasculares como causa de morbidade e 
mortalidade em pacientes com diabetes é reduzida. 
Embora o banco de dados não seja tão robusto, as evidências indicam 
que os pacientes com DM1 também apresentam alto risco para o 
desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Curiosamente, as mulheres 
com DM1 têm duas vezes mais risco de eventos vasculares fatais e não fatais 
em comparação aos homens com DM1. Além disso, o desenvolvimento de 
DM1 em uma idade jovem aumenta o risco de doença cardiovascular em um 
grau maior do que o DM1 de início tardio. Aproximadamente 50% dos 
pacientes com DM1 são obesos ou com sobrepeso e entre 8% e 40% 
preenchem os critérios para a síndrome metabólica, o que aumenta o risco de 
desenvolver doenças cardiovasculares. 
Enquanto o desenvolvimento de diabetes em uma idade jovem aumenta 
o risco de doença cardiovascular em pacientes com DMT1 e DM2, o impacto 
deletério é maior em pacientes com DM2. Por último, em pacientes com DMT1 
e DM2, a presença de doença renal aumenta o risco de doença cardiovascular. 
Digno de nota é que o risco de desenvolver eventos cardiovasculares em 
pacientes com diabetes diminuiu recentemente, provavelmente devido ao 
melhor controle de lipídios e pressão arterial, o que novamente reforça a 
necessidade de tratar agressivamente esses fatores de risco em pacientes com 
diabetes. 
 
PAPEL DO CONTROLE GLICÊMICO 
Estudos epidemiológicos têm demonstrado associação entre o nível de 
controle glicêmico e o desenvolvimento de doenças cardiovasculares tanto no 
DM1 quanto no DM2. No entanto, a associação do controle glicêmico com as 
doenças cardiovasculares é consideravelmente mais fraca do que a associação 
do controle glicêmico com as complicações microvasculares do diabetes, como 
retinopatia e nefropatia. Deve-se reconhecer que os estudos epidemiológicos 
podem apenas demonstrar associações e que variáveis de confusão podem 
ser responsáveis pela associação entre o controle glicêmico deficiente e as 
doenças cardiovasculares. Por exemplo, os pacientes com baixo controle 
glicêmico não podem realizar outras medidas preventivas que possam reduzir 
as doenças cardiovasculares, como exercícios, dieta saudável, etc. Além disso, 
os pacientes com baixo controle glicêmico podem ter menos adesão às 
terapias que reduzem os lipídios e a pressão arterial. Portanto, estudos 
randomizados são essenciais para determinar o papel do controle glicêmico 
nas doenças cardiovasculares. 
Os primeiros estudos randomizados, como o UGDP e o estudo 
cooperativo VA, não demonstraram redução de eventos cardiovasculares em 
pacientes tratados agressivamente para controle glicêmico. Na verdade, os 
dados desses primeiros estudos sugeriram que melhorias no controle glicêmico 
(estudo cooperativo VA) ou o uso de certos medicamentos para tratar diabetes 
(sulfonilureias orais em UGDP) podem realmente aumentar o risco de doença 
cardiovascular. 
 
Estudos DCCT e Kumamoto 
Estudos mais recentes, o DCCT em pacientes com DMT1 e o estudo de 
Kumamoto em pacientes com DM2, enquanto encontravam uma diminuição 
nos eventos cardiovasculares (redução de 41% no DCCT) nos indivíduos 
randomizados para melhorar o controle glicêmico não tiveram eventos de 
doença cardiovascular suficientes para demonstrar um redução 
estatisticamente significativa (DCCT estudou uma população de baixo risco 
para doença cardiovascular e o estudo Kumamoto teve um número muito 
pequeno de indivíduos). Em contraste, tanto o estudo DCCT quanto o de 
Kumamoto demonstraram claramente que as melhorias no controle glicêmico 
resultaram em uma redução na doença microvascular. No entanto, o 
acompanhamento de longo prazo do DCCT demonstrou que aqueles no grupo 
de controle glicêmico intensivo tiveram uma diminuição da doença 
cardiovascular nos anos subsequentes. O DCCT inicial comparou a terapia 
intensiva com a convencional por uma média de 6,5 anos. No final do estudo, 
uma grande proporção de indivíduos concordou em participar de um estudo 
observacional de acompanhamento (Epidemiologia de Intervenções e 
Complicações do Diabetes - EDIC). Durante este período de acompanhamento, 
o controle glicêmico foi relativamente semelhante entre o grupo de terapia 
intensiva e de terapia convencional (hemoglobina glicosilada 7,9% vs. 7,8%), 
mas durante o ensaio houve uma grande diferença nos níveis de hemoglobina 
glicosilada (7,4% vs. 9,1% ) Após uma média de 17 anos de observação, o 
risco de qualquer evento cardiovascular foi reduzido em 42% e o risco de 
infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral ou morte por doença 
cardiovascular foi reduzido em 57% no grupo de controle intensivo. Este estudo 
demonstra que estar no grupo de controle glicêmico intensivo (por 6,5 dos 17 
anos de observação) é suficiente para ter efeitos benéficos de longo prazo 
sobre o risco de desenvolver doença cardiovascular em pacientes com DMT1. 
Este efeito benéfico não foi totalmente devido à prevenção de complicações 
microvasculares, pois as diferenças entre os grupos de tratamento intensivo e 
convencional para doença cardiovascular persistiram após o ajuste para 
microalbuminúria e albuminúria. Quando um resultado de melhor controle 
glicêmico é observado, ou persiste por anos após o término do teste, o 
fenômeno é chamado de efeito de “memória metabólica”. 
 
Estudo Prospectivo sobre Diabetes no Reino Unido (UKPDS) 
Um achado semelhante foi relatado com relação ao DM2. O UKPDS 
estudou um grande número de pacientes recém-diagnosticados com DM2 em 
risco de doença cardiovascular. Neste estudo, a melhora do controle glicêmico, 
tanto com insulina quanto com sulfonilureias, reduziu as doenças 
cardiovasculares em 16%, que por pouco não foi estatisticamente significante 
(p = 0,052). No UKPDS, a melhora no controle glicêmico foi modesta (HbA1c 
reduzida em aproximadamente 0,9%) e a redução de 16% nas doenças 
cardiovasculares estava na faixa prevista com base em estudos 
epidemiológicos. Os resultados de um acompanhamento de 10 anos do estudo 
UKPDS foram relatados (duração total da observação de 25 anos). Após o 
término do estudo, os níveis de hemoglobina glicosilada tornaram-se muitosemelhantes entre os grupos de controle e tratamento. No entanto, as 
reduções de risco para IM tornaram-se estatisticamente significativas para o 
grupo insulina e sulfonilureia em comparação com os controles (redução de 
15%, p = 0,01). 
 
DiGami Studies 
Da mesma forma, o estudo DiGami, que usou infusão de insulina 
durante o período peri-IM para melhorar o controle glicêmico seguido por 
controle glicêmico de longo prazo, demonstrou que a sobrevida pós-IM foi 
significativamente melhorada por um bom controle glicêmico. Embora este 
estudo tenha enfocado uma população e um período de tempo altamente 
selecionados (pacientes submetidos a um IM), os resultados são consistentes 
com a hipótese de que melhorias no controle glicêmico reduzirão as doenças 
cardiovasculares. No entanto, o estudo DiGami 2 não confirmou os benefícios 
do controle rigoroso da glicose começando no período peri-IM sobre os 
resultados. Deve-se notar, porém, que as diferenças no controle da glicose 
alcançadas no DiGami 2 foram muito menores do que o planejado e o número 
de pacientes recrutados foi menor do que o previsto. Juntas, essas deficiências 
podem ser responsáveis pela falha em demonstrar diferenças significativas nos 
eventos de doenças cardiovasculares neste estudo. 
 
Estudo ACCORD 
Devido à necessidade de dados mais definitivos sobre o efeito do 
controle glicêmico na doença cardiovascular no DM2, três grandes ensaios 
clínicos randomizados, o ACCORD, ADVANCE e VA Diabetes Trial, foram 
realizados. Para a surpresa e decepção de todos, a melhora no controle 
glicêmico não resultou claramente em uma redução significativa nas doenças 
cardiovasculares nesses estudos. 
O estudo ACCORD randomizou 10.251 indivíduos com DM2 nos 
Estados Unidos e Canadá com história de doença cardiovascular ou com risco 
aumentado para o desenvolvimento de doença cardiovascular. Vários 
protocolos de tratamento diferentes foram usados com o objetivo de atingir um 
nível de A1c <6% no grupo intensivo e entre 7-7,9% no grupo de controle 
glicêmico padrão. Durante o ensaio, os níveis de A1c foram de 6,4% no grupo 
intensivo e 7,5% no grupo padrão. Como esperado, o uso de insulinoterapia foi 
muito maior no grupo intensivo, assim como a ocorrência de hipoglicemia e 
ganho de peso. Após uma duração média de 3,5 anos, este estudo foi 
interrompido precocemente pelo comitê de monitoramento de segurança de 
dados devido a um aumento da mortalidade por todas as causas no grupo de 
tratamento intensivo (1,41% vs. 1,14% ao ano; razão de risco 1,22 IC 1,01-
1,46). O desfecho primário (IM, acidente vascular cerebral, morte por doença 
cardiovascular) foi reduzido em 10% no grupo de controle intensivo, mas isso 
não foi estatisticamente significativo (p = 0,16). É importante ressaltar que o 
controle glicêmico intensivo reduziu a incidência de qualquer infarto do 
miocárdio (ou seja, fatal ou não fatal) em 16%, infarto do miocárdio não fatal 
em 19%, revascularização coronária em 16% e angina instável em 19%. A 
explicação pois o aumento da taxa de mortalidade no grupo de tratamento 
intensivo permanece desconhecido, mas tem sido especulado que o aumento 
de mortes pode ter sido devido a hipoglicemia, ganho de peso, redução muito 
rápida dos níveis de A1c ou toxicidade de drogas não reconhecida. O 
acompanhamento de longo prazo do estudo ACCORD não revelou quaisquer 
efeitos benéficos no resultado primário (infarto do miocárdio não fatal, acidente 
vascular cerebral não fatal ou morte cardiovascular), morte por qualquer causa 
e um resultado composto expandido que incluiu todas as causas de morte no 
grupo de controle glicêmico intensivo. 
 
Estudo ADVANCE 
O estudo ADVANCE randomizou 11.140 indivíduos com DM2 na 
Europa, Ásia, Austrália / Nova Zelândia e Canadá que tinham doença 
cardiovascular ou pelo menos um outro fator de risco para doença 
cardiovascular. No grupo intensivo, a meta A1c era <6,5%. Os níveis de A1c 
alcançados durante o ensaio foram de 6,3% no grupo intensivo e 7,3% no 
grupo de tratamento padrão. É digno de nota que, em comparação com o 
estudo ACCORD, menos uso de insulina foi necessário para atingir esses 
níveis de A1c. Com relação à doença macrovascular (IM, acidente vascular 
cerebral e morte cardiovascular), não foram observadas diferenças 
significativas entre os grupos de tratamento intensivo e padrão (HR 0,94, IC 
0,84-1,06, p = 0,32). Em contraste com o estudo ACCORD, nenhum aumento 
na mortalidade geral ou cardiovascular no grupo de tratamento intensivo foi 
observado no estudo ADVANCE. O acompanhamento de longo prazo não 
demonstrou uma diminuição no risco de morte por qualquer causa ou eventos 
macrovasculares importantes entre o grupo de controle de glicose intensiva e o 
grupo de controle de glicose padrão. 
 
VA Diabetes Trial 
O VA Diabetes Trial randomizou 1.791 indivíduos com baixo controle 
glicêmico em terapia oral máxima ou insulina (entrada A1c 9,4%). No grupo 
intensivo, a meta A1c era <6,0%. Os níveis de A1c alcançados durante o 
ensaio foram de 6,9% no grupo intensivo e 8,5% no grupo de tratamento 
padrão. Semelhante aos outros estudos, uma redução significativa na doença 
cardiovascular não foi observada no grupo de controle glicêmico intensivo (HR 
0,88, IC 0,74-1,05, p = 0,12). Notavelmente, houve mais mortes por doenças 
cardiovasculares e mortes súbitas no grupo de tratamento intensivo, mas este 
aumento não foi estatisticamente significativo. Com acompanhamento de longo 
prazo (aproximadamente 10 anos), o grupo de terapia intensiva teve um risco 
significativamente menor de ataque cardíaco, acidente vascular cerebral, 
insuficiência cardíaca congestiva, amputação por gangrena isquêmica ou morte 
relacionada a doenças cardiovasculares do que o grupo de terapia padrão 
(razão de risco, 0,83; P = 0,04. No entanto, não houve redução na mortalidade 
cardiovascular ou total. Além disso, em um período de 15 anos de 
acompanhamento os riscos de eventos cardiovasculares maiores ou morte não 
foram menores no grupo de terapia intensiva do que no grupo de terapia 
padrão. Em uma análise cuidadosa, observou-se que o risco de eventos 
cardiovasculares foi 17% menor no grupo de tratamento intensivo do que no 
grupo de controle padrão durante aproximadamente 10 anos período em que 
houve separação das curvas de hemoglobina glicada entre os dois grupos, 
sugerindo que o controle glicêmico estava reduzindo o risco de eventos 
cardiovasculares. 
 
Meta-análises 
Em uma meta-análise de 6 estudos randomizados (UKPDS, Kumamoto, 
VA Feasibility study, ACCORD, ADVANCE e VA Diabetes Trial) de controle 
glicêmico intensivo vs. convencional em pacientes com DMT2 (27.654 
pacientes), não houve efeito significativo de sangue apertado controle da 
glicose na mortalidade por todas as causas (RR 1,03; IC 95% 0,90-1,17), 
mortalidade cardiovascular (RR 1,04; IC 95% 0,83-1,29) ou acidente vascular 
cerebral não fatal (RR 1,02; IC 95% 0,88-1,17), mas glicose restrita o controle 
reduziu o risco de IM não fatal (RR 0,85; IC 95% 0,76-0,95). Em uma meta-
análise de 4 estudos (UKPDS, ACCORD, ADVANCE e VA Diabetes Trial), o 
desfecho primário foi o composto de morte por causas cardiovasculares 
(incluindo morte súbita), infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular 
cerebral não fatal, que foi diminuiu 9% (HR 0,91, IC 95% 0,84-0,99) no grupo 
de controle intensivo (42). De notar que o risco de enfarte do miocárdio não 
fatal / fatal foi reduzido em 15% (HR 0,85, IC 95% 0,76-0,94) no grupo intensivo 
sem reduções significativas no risco de AVC não fatal / fatal, insuficiência 
cardíaca fatal, mortalidade por todas as causas ou morte cardiovascular. 
 
Resumo 
Assim, embora os dados epidemiológicos sugiram fortemente que o 
controle glicêmico teria um impacto favorável sobre as doenças 
cardiovasculares, os recentes estudos randomizados que foram projetados 
especificamente para provar essa hipótese nãoconseguiram demonstrar 
definitivamente uma ligação clara. Existem várias explicações para o motivo 
pelo qual esses testes podem não ter funcionado conforme planejado. 
Em primeiro lugar, no ensaio ACCORD, ADVANCE e VA Diabetes, 
outros fatores de risco cardiovascular foram tratados agressivamente (redução 
de lipídios e PA, terapia com ASA). Como resultado desses tratamentos, o 
número real de eventos cardiovasculares foi consideravelmente menor do que 
o esperado nesses estudos. A taxa de eventos mais baixa pode ter reduzido a 
capacidade de ver um efeito benéfico do controle da glicose. Além disso, os 
efeitos benéficos do controle da glicose podem ser mais robustos se outros 
fatores de risco não forem controlados de forma agressiva. A esse respeito, é 
importante notar que no UKPDS anterior, que mostrou que o controle glicêmico 
melhorado reduziu os eventos cardiovasculares, tanto a PA quanto os lipídios 
não foram tratados agressivamente pelos padrões atuais (PA sistólica 135-140 
mm Hg, LDL-C 135-142 mg / dl), que pode ser o motivo pelo qual este ensaio 
mais antigo demonstrou um pequeno benefício de melhorar o controle 
glicêmico em doenças cardiovasculares. 
Em segundo lugar, esses três estudos recentes compararam níveis 
relativamente baixos de A1c em ambos os grupos de controle intensivo e usual 
(A1c em intensivo de ~ 6,4-6,9% e grupo de controle usual de ~ 7,0-8,4%). É 
provável que ambos os níveis estejam na parte “mais plana” da curva de 
controle glicêmico-risco cardiovascular e que, se compararmos os pacientes 
com valores de A1c mais altos, veremos resultados mais impressionantes. 
Além disso, se a diferença nos níveis de A1c fosse grande nos grupos intensivo 
e controle, a probabilidade de ver uma redução nos eventos cardiovasculares 
no grupo intensivo seria aumentada. 
Terceiro, todos os três estudos foram realizados iniciando um controle 
rígido em pacientes com diabetes de longa data que apresentavam doenças 
cardiovasculares pré-existentes ou apresentavam alto risco de desenvolver 
doenças cardiovasculares. É possível que pacientes com um perfil clínico 
diferente tenham maior probabilidade de se beneficiar do controle glicêmico 
intensivo. A análise de subgrupo desses estudos sugeriu que os pacientes com 
diabetes de menor duração, diabetes menos grave ou ausência de doença 
cardiovascular preexistente realmente se beneficiaram do controle intensivo. 
Pode ser que o controle glicêmico seja mais importante antes do 
desenvolvimento de aterosclerose significativa. Claramente, estudos adicionais 
em diferentes tipos de pacientes (ou seja, recém-diagnosticados sem evidência 
de doença cardiovascular) serão necessários para determinar definitivamente o 
papel do controle glicêmico em diferentes populações diabéticas. 
Quarto, a duração desses estudos foi relativamente curta e é possível 
que uma duração muito maior do controle glicêmico seja necessária para 
mostrar benefícios nas doenças cardiovasculares. No estudo UKPDS, os 
efeitos benéficos do controle intensivo da glicose não foram estatisticamente 
significativos no final do estudo, mas com um acompanhamento prolongado 
(15-25 anos) tornaram-se estatisticamente significativos. 
Quinto, pode ser que o controle glicêmico seja mais importante em 
pacientes com DMT1, onde as anormalidades no metabolismo da glicose são a 
principal razão para o aumento do risco de aterosclerose. Em contraste, os 
pacientes com DM2 têm múltiplos fatores de risco para aterosclerose 
(dislipidemia, hipertensão, inflamação, resistência à insulina, distúrbios de 
coagulação, etc.) e a glicose pode desempenhar apenas um papel menor no 
aumento do risco. As diferenças em outros fatores de risco cardiovascular 
podem explicar por que o controle glicêmico intensivo produziu uma redução 
acentuada na doença cardiovascular no DCCT (ensaio de DMT1) e teve 
apenas efeitos mínimos nos ensaios realizados em pacientes com DMT2. 
Finalmente, é possível que nossos tratamentos atuais tenham efeitos 
colaterais que mascaram os efeitos benéficos do controle da glicose. Por 
exemplo, a hipoglicemia e o ganho de peso podem contrabalançar os efeitos 
benéficos das melhorias no controle glicêmico. É possível que diferentes 
estratégias de tratamento possam levar a benefícios mais profundos. 
Assim, os dados atualmente disponíveis não indicam definitivamente que 
o controle glicêmico terá efeitos importantes na redução da doença 
cardiovascular em pacientes com DM2. Além disso, existem preocupações de 
que o controle muito rígido em pacientes com doença avançada possa ser 
prejudicial. Em contraste, em pacientes com DM1, o controle intensivo da 
glicose parece ter um grande efeito benéfico na doença cardiovascular com 
base nos resultados do DCCT. 
 
O EFEITO DOS MEDICAMENTOS PARA REDUZIR A GLICOSE NA 
DOENÇA CARDIOVASCULAR ATEROSCLERÓTICA 
Metformina 
No UKPDS, a metformina, embora produza uma melhora semelhante no 
controle glicêmico da insulina ou das sulfonilureias, reduziu significativamente 
as doenças cardiovasculares em aproximadamente 40%. No seguimento de 
dez anos, os pacientes randomizados para a metformina no UKPDS 
continuaram a mostrar uma redução no IM e na mortalidade por todas as 
causas. Dois outros ensaios clínicos randomizados também demonstraram 
benefícios cardiovasculares com a terapia com metformina. 
Um estudo de Kooy et al comparou o efeito da adição de metformina ou 
placebo em pacientes com sobrepeso ou obesos já em terapia com insulina. 
Após um seguimento médio de 4,3 anos, este estudo observou uma redução 
nos eventos macrovasculares (HR 0,61 IC- 0,40-0,94, p = 0,02), o que foi 
parcialmente explicado pelos efeitos benéficos da metformina sobre o peso. 
Neste estudo, a diferença de A1c entre o grupo metformina e o grupo placebo 
foi de apenas 0,3%. 
Hong e cols. Randomizaram pacientes não obesos com doença arterial 
coronariana para terapia com glipizida versus metformina por três anos. Os 
níveis de A1c foram semelhantes, mas houve uma redução acentuada nos 
eventos cardiovasculares no grupo tratado com metformina (HR 0,54 CI 0,30-
0,90, p = 0,026). 
Suporte adicional para os efeitos benéficos da metformina na 
aterosclerose vem do acompanhamento de longo prazo do Programa de 
Prevenção de Diabetes, que comparou o efeito das mudanças no estilo de vida 
ou da metformina em pacientes com alto risco de desenvolver diabetes. Os 
escores de cálcio nas artérias coronárias foram medidos em média 13-14 anos 
após a randomização. Não houve diferenças nos escores de cálcio da artéria 
coronária entre os grupos de estilo de vida e placebo. No entanto, em homens, 
as pontuações de cálcio nas artérias coronárias foram significativamente 
menores no grupo da metformina em comparação com o grupo do placebo. Em 
mulheres tratadas com metformina, os escores de cálcio nas artérias 
coronárias foram semelhantes aos do grupo de placebo. A ausência de um 
efeito benéfico da metformina em mulheres pode ser devido aos escores de 
cálcio nas artérias coronárias basais mais baixos, tornando mais difícil 
demonstrar um efeito benéfico. Em pacientes infectados pelo HIV com a 
síndrome metabólica, a metformina reduziu de forma semelhante a progressão 
dos escores de cálcio nas artérias coronárias. 
Assim, embora não existam grandes estudos de resultados 
cardiovasculares com metformina, juntos, esses resultados sugerem que a 
metformina pode reduzir a doença cardiovascular e que esse efeito não é 
devido à melhoria do controle da glicose. A metformina diminui o peso ou evita 
o ganho de peso e reduz os níveis de lipídios e esses ou outros efeitos não 
relacionados à glicose podem ser responsáveis pelos efeitos benéficos nas 
doenças cardiovasculares. 
 
Sulfonilureias 
Com base no University Group Diabetes Project (UGDP), todas as 
sulfonilureias carregam uma “caixa preta” de alerta sobre um risco aumentado 
de doença cardiovascular. No entanto,o UKPDS estudou um grande número 
de pacientes recém-diagnosticados com DM2 em risco de doença 
cardiovascular e, neste estudo, melhorou o controle glicêmico com 
sulfonilureias e reduziu a doença cardiovascular em aproximadamente 16%, o 
que não foi estatisticamente significativo (p = 0,052). No UKPDS, A1c foi 
reduzido em aproximadamente 0,9% e a redução de 16% nas doenças 
cardiovasculares estava na faixa prevista com base em estudos 
epidemiológicos. Assim, a redução nos eventos cardiovasculares foi 
provavelmente devido a melhorias no controle glicêmico e não a um benefício 
direto do tratamento com sulfonilureia. Para corroborar essa conjectura, está o 
fato de que, no UKPDS, o tratamento com insulina resultou em uma diminuição 
semelhante nos níveis de A1c e redução nos eventos cardiovasculares. Além 
disso, um grande estudo de desfecho cardiovascular randomizado (Estudo 
Carolina) relatou que a linagliptina, um inibidor da DPP-4, e a glimepirida, uma 
sulfonilureia, tiveram efeitos semelhantes sobre os eventos cardiovasculares 
(razão de risco 0,98). Tomados em conjunto, esses resultados sugerem que as 
sulfonilureias têm um efeito neutro nas doenças cardiovasculares. 
 
Meglitinides 
O estudo Navigator foi um ensaio clínico duplo-cego randomizado em 
9.306 indivíduos com tolerância à glicose diminuída e doença cardiovascular ou 
fatores de risco cardiovascular que receberam nateglinida (até 60 mg três 
vezes ao dia) ou placebo. Após 5 anos, a administração de nateglinida não 
alterou a incidência de desfechos cardiovasculares, sugerindo que os 
meglitinidas não têm efeito adverso ou benéfico nos eventos cardiovasculares. 
 
 
Tiazolidinedionas 
Estudos com pioglitazona sugeriram um efeito benéfico nas doenças 
cardiovasculares. O estudo PROactive foi um ensaio clínico randomizado que 
examinou o efeito da pioglitazona vs. placebo durante um período de 3 anos no 
DM2 com doença macrovascular pré-existente. Com relação ao desfecho 
primário (um composto de mortalidade por todas as causas, infarto do 
miocárdio não fatal, incluindo IM silencioso, acidente vascular cerebral, 
síndrome coronariana aguda, intervenção endovascular ou cirúrgica nas 
artérias coronárias ou da perna e amputação acima do tornozelo), houve uma 
redução de 10% nos eventos no grupo da pioglitazona, mas essa diferença não 
foi estatisticamente significativa (p = 0,095). Deve-se observar que tanto a 
revascularização quanto a amputação da perna não são desfechos primários 
típicos em estudos de doenças cardiovasculares e podem ser afetados por 
edema induzido por pioglitazona. Quando se foca em desfechos de doença 
cardiovascular padrão, o grupo tratado com pioglitazona demonstrou uma 
redução de 16% no desfecho secundário principal (composto de mortalidade 
por todas as causas, infarto do miocárdio não fatal e acidente vascular 
cerebral) que foi estatisticamente significativo (p = 0,027). No grupo tratado 
com pioglitazona, os níveis de pressão arterial, A1c, triglicerídeos e HDL-C 
melhoraram em comparação com o grupo placebo, tornando muito provável 
que o mecanismo pelo qual a pioglitazona diminuiu os eventos vasculares 
fosse multifatorial. 
Um estudo multicêntrico, duplo-cego (IRIS Trial), randomizado para 
3.876 pacientes com resistência à insulina (definido como pontuação de mais 
de 3,0 na avaliação do modelo de homeostase de resistência à insulina [índice 
HOMA-IR]), mas sem diabetes e um acidente vascular cerebral isquêmico 
recente ou TIA ao tratamento com pioglitazona (dose-alvo, 45 mg por dia) ou 
placebo. Após 4,8 anos, o desfecho primário de acidente vascular cerebral fatal 
ou não fatal ou infarto do miocárdio ocorreu em 9,0% do grupo de pioglitazona 
e 11,8% do grupo de placebo (razão de risco 0,76; P = 0,007). Todos os 
componentes do desfecho primário foram reduzidos no grupo tratado com 
pioglitazona. A glicose em jejum, os triglicerídeos em jejum e a pressão arterial 
sistólica e diastólica foram menores, enquanto os níveis de HDL-C e LDL-C 
foram maiores no grupo pioglitazona do que no grupo placebo. Embora este 
estudo tenha excluído pacientes com diabetes, os resultados são consistentes 
e apoiam os resultados de um efeito protetor da pioglitazona observado no 
estudo PROactive. 
Em contraste, um estudo recente (TOSCA.IT) comparou o efeito da 
pioglitazona com a sulfonilureia nas doenças cardiovasculares e não observou 
uma redução nos eventos com o tratamento com pioglitazona. Pacientes com 
DM2 (n = 3.028), controlados inadequadamente com monoterapia com 
metformina (2-3 g por dia), foram randomizados para pioglitazona ou 
sulfonilureia e acompanhados por uma mediana de 57 meses. Apenas 11% 
dos participantes tiveram um evento cardiovascular anterior. O desfecho 
primário foi um composto de primeira ocorrência de morte por todas as causas, 
infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou 
revascularização coronária urgente e ocorreu em 6,8% dos pacientes tratados 
com pioglitazona e 7,2% dos pacientes tratados com uma sulfonilureia (HR 
0,96; NS). As limitações deste estudo são o pequeno número de eventos 
prováveis devido à população de baixo risco estudada e o número 
relativamente pequeno de participantes. Além disso, 28% dos indivíduos 
randomizados para pioglitazona interromperam prematuramente a medicação. 
Além disso, deve-se notar que quando os pacientes neste estudo foram 
analisados com base no risco de desenvolver doenças cardiovasculares 
aqueles de alto risco tiveram uma redução acentuada de eventos quando 
tratados com pioglitazona em comparação com a sulfonilureia, o estudo deve 
ser interpretado com cautela. 
Suporte adicional para os efeitos benéficos da pioglitazona na 
aterosclerose é fornecido por estudos que examinaram o efeito da pioglitazona 
na espessura médio-íntima da carótida. Os estudos de Chicago e Pioneer 
demonstraram efeitos favoráveis na espessura médio-íntima da carótida em 
pacientes tratados com pioglitazona em comparação com pacientes tratados 
com sulfonilureias. Da mesma forma, o Periscope, um estudo que mediu o 
volume do ateroma nas artérias coronárias por ultrassonografia intravascular, 
também demonstrou menos aterosclerose no grupo tratado com pioglitazona 
em comparação com pacientes tratados com sulfonilureias. 
Embora os dados de uma variedade de diferentes tipos de estudos 
sugiram fortemente que a pioglitazona é antiaterogênica, os resultados com a 
rosiglitazona são diferentes. Várias metanálises de estudos pequenos e de 
curta duração com rosiglitazona sugeriram que a rosiglitazona estava 
associada a um risco aumentado de resultados cardiovasculares adversos. No 
entanto, os resultados finais do estudo RECORD, um estudo randomizado que 
foi projetado especificamente para comparar o efeito da rosiglitazona versus a 
terapia com metformina ou sulfonilureia como uma segunda droga oral em 
pessoas que receberam metformina ou uma sulfonilureia em eventos 
cardiovasculares, foram publicados e não revelou diferença na morte por 
doença cardiovascular, infartos do miocárdio ou acidente vascular cerebral. Da 
mesma forma, uma análise de pacientes em uso de rosiglitazona no estudo 
BARI 2D também não sugeriu um aumento ou diminuição nos eventos 
cardiovasculares em pacientes tratados com rosiglitazona. Assim, embora os 
dados disponíveis sugiram que a pioglitazona é antiaterogênica, os dados da 
rosiglitazona sugerem um efeito neutro. Não se sabe se essas diferenças entre 
a pioglitazona e a rosiglitazona são explicadas por seus efeitos diferenciais nos 
níveis lipídicos. 
Numerosos estudos demonstraram que tanto a pioglitazona quanto a 
rosiglitazona aumentam o risco de insuficiência cardíaca. 
 
 
Inibidores DPP4 
Devido à importância das doenças cardiovasculares em pacientes com 
diabetes, o FDA está exigindo que os fabricantes de novos medicamentos para 
tratar o diabetes realizem estudos que abordemos desfechos 
cardiovasculares. Foi relatado o efeito dos inibidores da DPP4 saxagliptina, 
alogliptina, sitagliptina e linagliptina nos parâmetros cardiovasculares. No 
estudo da saxagliptina (ensaio SAVOR ‐ TIMI 53), 16.492 pacientes com DM2 
que tinham história de eventos cardiovasculares ou que estavam em alto risco 
foram randomizados para saxagliptina ou placebo por 2,1 anos. A saxagliptina 
não aumentou ou diminuiu a morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou 
acidente vascular cerebral isquêmico. Curiosamente, mais pacientes tratados 
com saxagliptina foram internados no hospital por insuficiência cardíaca. No 
ensaio clínico com alogliptina (EXAMINE), 5.380 pacientes com infarto agudo 
do miocárdio ou angina instável nos 15-90 dias anteriores foram randomizados 
para alogliptina ou placebo e acompanhados por uma média de 18 meses. 
Conforme observado no estudo da saxagliptina, as taxas de eventos 
cardiovasculares foram semelhantes nos grupos alogliptina e placebo. O risco 
de hospitalização por insuficiência cardíaca não aumentou estatisticamente em 
todo o subconjunto de pacientes tratados com alogliptina. No entanto, a razão 
de risco para o subgrupo de pacientes sem insuficiência cardíaca no início do 
estudo foi de 1,76, p = 0,026). A tendência de aumento da insuficiência 
cardíaca levou a Federal Drug Administration a adicionar o risco de 
insuficiência cardíaca ao rótulo dos inibidores DPP4. No ensaio com sitagliptina 
(TECOS), 14.671 pacientes com doença cardiovascular estabelecida foram 
randomizados para sitagliptina ou placebo por 3 anos. A sitagliptina não 
diminuiu o risco de eventos cardiovasculares adversos maiores nem aumentou 
a hospitalização por insuficiência cardíaca. Finalmente, no estudo da 
linagliptina (CARMELINA), 6.979 pacientes com alto risco de doença 
cardiovascular foram randomizados para linagliptina ou placebo para um 
acompanhamento médio de 2,2 anos. Como em outros estudos do inibidor da 
DPP4, a linagliptina não teve um efeito benéfico nos eventos cardiovasculares. 
Além disso, a linagliptina não aumentou o risco de hospitalização por 
insuficiência cardíaca. Assim, esses resultados indicam que os inibidores de 
DPP4 não aumentam ou diminuem as doenças cardiovasculares. A extensão 
em que os inibidores DPP4 específicos afetam a insuficiência cardíaca 
necessita de uma investigação mais aprofundada. 
 
Inibidores SGLT2 
Teste de Resultado EMPA-REG 
Os efeitos da empagliflozina na morbidade e mortalidade cardiovascular 
em pacientes com DM2 foram relatados. Neste estudo, 7.020 pacientes com 
alto risco de doença cardiovascular foram aleatoriamente designados para 
receber 10 mg ou 25 mg de empagliflozina ou placebo uma vez ao dia e foram 
acompanhados por 3,1 anos. Nos grupos tratados com empagliflozina 
combinada, houve uma redução estatisticamente significativa de 14% no 
desfecho primário (morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não 
fatal ou acidente vascular cerebral não fatal). Em comparação com o placebo, o 
tratamento com empagliflozina não resultou numa diferença significativa na 
ocorrência de enfarte do miocárdio não fatal ou AVC. No entanto, a 
empagliflozina resultou em um risco significativamente menor de morte por 
causas cardiovasculares (razão de risco, 0,62), morte por qualquer causa 
(razão de risco, 0,68) e hospitalização por insuficiência cardíaca (razão de 
risco, 0,65). Os efeitos benéficos da empagliflozina ocorreram muito 
rapidamente e os efeitos benéficos na insuficiência cardíaca pareceram ser o 
efeito dominante em comparação com os efeitos nos acontecimentos 
ateroscleróticos. Diminuições nos desfechos cardiovasculares e mortalidade 
com a empagliflozina ocorreram em toda a faixa de risco cardiovascular. Além 
disso, a redução nas hospitalizações por insuficiência cardíaca e morte 
cardiovascular foi observada em pacientes com e sem insuficiência cardíaca no 
início do estudo. 
 
Teste CANVAS 
Os efeitos do placebo versus canagliflozina foram determinados em dois 
estudos combinados envolvendo um total de 10.142 participantes com DM2 e 
alto risco cardiovascular. O desfecho primário foi um composto de morte por 
causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular 
cerebral não fatal e o seguimento médio foi de 188 semanas. O desfecho 
primário foi reduzido no grupo canagliflozina (razão de risco, 0,86; P = 0,02). 
Morte por qualquer causa (taxa de risco 0,87; IC 95% 0,74-1,01) e morte por 
doença cardiovascular (taxa de risco 0,87; IC 95% 0,72-1,06) foram reduzidas, 
mas não foram estatisticamente significativas. Da mesma forma, o tratamento 
com canagliflozina não resultou em uma diferença significativa em acidentes 
vasculares cerebrais não fatais ou infartos do miocárdio não fatais (razão de 
risco de 0,90 para acidente vascular cerebral e 0,85 para infarto do miocárdio). 
Como observado com a empagliflozina, a hospitalização por insuficiência 
cardíaca foi significativamente reduzida (razão de risco 0,67; IC 95% 0,52-0,87) 
e esse efeito benéfico ocorreu rapidamente. Notavelmente, houve um aumento 
do risco de amputação (razão de risco, 1,97; IC 95%, 1,41 a 2,75), que 
ocorreram principalmente no nível do dedo do pé ou metatarso. A base para o 
aumento das amputações é desconhecida. No estudo da empagliflozina, não 
foi observado um aumento nas amputações. 
 
Teste de CREDÊNCIA 
Em um segundo ensaio com canagliflozina que enfocou a doença renal, 
uma diminuição nos eventos cardiovasculares também foi observada. Neste 
estudo duplo-cego 4.401 pacientes com doença renal crônica e DM2 foram 
randomizados para canagliflozina 100 mg por dia ou placebo e acompanhados 
por uma mediana de 2,62 anos. Todos os pacientes tiveram uma eTFG de 30 a 
<90 ml por minuto por 1,73 m2 e albuminúria (proporção de albumina [mg] para 
creatinina [g],> 300 a 5000). Neste ensaio, a hospitalização por insuficiência 
cardíaca foi reduzida em 39%. Os benefícios relativos da canagliflozina para 
desfechos cardiovasculares foram semelhantes em indivíduos em todo o 
espectro de níveis de eTFG. Em contraste com o estudo CANVAS, não foi 
observado um risco aumentado de amputações. 
 
DECLARE – Teste TIMI 58 
O efeito da dapagliflozina nos eventos cardiovasculares também foi 
relatado. 17.160 pacientes, incluindo 10.186 sem doença cardiovascular 
aterosclerótica, foram randomizados para dapagliflozina ou placebo e 
acompanhados por uma mediana de 4,2 anos. O desfecho primário foi um 
composto de eventos cardiovasculares adversos maiores, definidos como 
morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral 
isquêmico. Os resultados de eficácia primários foram MACE e um composto de 
morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca. A 
dapagliflozina não resultou em uma taxa mais baixa de eventos 
cardiovasculares adversos maiores (8,8% no grupo dapagliflozina e 9,4% no 
grupo do placebo; razão de risco, 0,93; P = 0,17), mas resultou em uma taxa 
mais baixa de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca 
(4,9% vs. 5,8%; razão de risco, 0,83; P = 0,005), que refletiu uma taxa mais 
baixa de hospitalização por insuficiência cardíaca (razão de risco, 0,73; IC 
95%, 0,61 a 0,88). Curiosamente, nos pacientes com história de IM prévio, a 
dapagliflozina reduziu o risco de MACE (HR 0,84; P = 0,039), ao passo que 
não houve efeito em pacientes sem IM prévio. Além disso, não houve um 
aumento nas amputações de membros inferiores no grupo tratado com 
dapagliflozina. 
 
Vertis CV 
Este ensaio ainda não foi publicado, mas foi apresentado na reunião da 
ADA em 2020. Pacientes com doença cardiovascular aterosclerótica e DM2 
foram randomizados para ertugliflozina 5 mg (n = 2.752), 15 mg (n = 2.747) ou 
placebo (n = 2.747) e o desfecho primário composto de morte cardiovascular e 
infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral foi determinadoapós uma duração média de acompanhamento de 3,5 anos. Este ensaio não 
demonstrou uma diferença significativa no endpoint primário nem em quaisquer 
componentes do endpoint primário. No entanto, as hospitalizações por 
insuficiência cardíaca foram significativamente reduzidas nos pacientes 
tratados com ertugliflozina (2,5% vs. 3,6%; p = 0,006). 
 
 
Resumo 
Assim, todos os cinco estudos com inibidores de SGLT2 demonstraram 
uma diminuição na insuficiência cardíaca com terapia com inibidores de 
SGLT2, sem efeitos consistentes em eventos cardiovasculares 
ateroscleróticos. Em uma meta-análise de três desses ensaios (CASCADE e 
VERTIS não foram incluídos), foi observado que os inibidores de SGLT2 
reduziram o risco de morte cardiovascular ou hospitalização por insuficiência 
cardíaca em 23% (p <0,0001), com um benefício semelhante em pacientes 
com e sem doença cardiovascular aterosclerótica e com e sem história de 
insuficiência cardíaca. Além disso, maiores reduções nas hospitalizações por 
insuficiência cardíaca foram observadas em pacientes com doença renal mais 
grave no início do estudo. Recentemente, um estudo examinou o efeito da 
dapagliflozina em pacientes com insuficiência cardíaca e uma fração de injeção 
reduzida. Em pacientes sem diabetes, a dapagliflozina diminuiu o agravamento 
da insuficiência cardíaca ou morte cardiovascular em 27% e em pacientes com 
diabetes em 25%, confirmando ainda mais os efeitos benéficos dos inibidores 
de SGLT2 na redução do risco de insuficiência cardíaca e estendendo esses 
achados a pacientes sem diabetes. Estudos adicionais com inibidores do 
SGLT2 em diferentes populações de pacientes estão sendo realizados e será 
de grande interesse ver se esses estudos também demonstram uma redução 
nos eventos cardiovasculares, particularmente na insuficiência cardíaca, ou um 
aumento nas amputações. 
Os mecanismos responsáveis pelos efeitos benéficos dos inibidores do 
SGLT2 na insuficiência cardíaca são incertos. O controle glicêmico foi melhor 
nos pacientes tratados com inibidor de SGLT2, mas é duvidoso que isso possa 
ser responsável pelos resultados observados (além disso, o benefício em não 
diabéticos torna o efeito da glicose muito improvável). O tratamento com o 
inibidor SGLT2 foi associado a pequenas reduções no peso, circunferência da 
cintura, nível de ácido úrico e pressão arterial sistólica e diastólica, sem 
aumento da frequência cardíaca e pequenos aumentos no LDL e HDL-C. Se 
essas mudanças desempenharam um papel na redução de eventos ainda 
precisa ser determinado, mas é improvável que desempenhem um papel 
importante, visto que outros tratamentos que afetam esses fatores não 
diminuem significativamente o risco de eventos de insuficiência cardíaca. É 
possível que alterações hemodinâmicas secundárias à diurese osmótica 
induzida por inibidores do SGLT2 tenham contribuído para os efeitos benéficos. 
Em uma análise do ensaio EMPA-REG OUTCOME, a mudança no hematócrito 
(aumento de ~ 3%), correspondendo a redução de ~ 7% no volume plasmático, 
foi responsável por aproximadamente 50% do benefício do medicamento na 
morte cardiovascular. Deve-se notar que o aumento do hematócrito com os 
inibidores do SGLT2 não deve ser atribuído apenas a diminuições no volume 
plasmático, uma vez que estudos mostraram que os inibidores do SGLT2 
aumentam a secreção de eritropoietina. Além disso, os inibidores de SGLT2 
aumentam os níveis de ácidos graxos livres e a secreção de glucagon, o que 
promove a produção de corpos cetônicos, como o beta-hidroxibutirato, que são 
utilizados pelo coração para a produção de energia. É possível que essa fonte 
alternativa de energia seja protetora para a função cardíaca. Finalmente, pode 
haver efeitos diretos da inibição do SGLT2 no metabolismo miocárdico. Mais 
estudos são necessários para melhor elucidar o mecanismo dos efeitos 
benéficos dos inibidores do SGLT2 na insuficiência cardíaca. 
 
Agonistas do receptor GLP-1 
Foi relatado o efeito de seis agonistas do receptor de GLP-1 em doenças 
cardiovasculares. 
 
ELIXA 
No ensaio ELIXA, 6.068 pacientes com DM2 e que recentemente 
tiveram um infarto do miocárdio ou foram hospitalizados por angina instável 
foram randomizados para receber placebo ou lixisenatida e acompanhados por 
uma média de 25 meses. O desfecho primário de morte cardiovascular, infarto 
do miocárdio, acidente vascular cerebral ou hospitalização por angina instável 
foi semelhante nos grupos de placebo ou lixisenatida. 
 
Teste LEADER 
Em contraste, o estudo LEADER demonstrou que a liraglutida diminuiu 
os eventos cardiovasculares. Neste ensaio, 9.340 pacientes com alto risco 
cardiovascular foram aleatoriamente designados para receber liraglutida ou 
placebo. Após um tempo médio de 3,5 anos, o desfecho primário de morte por 
causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular 
cerebral não fatal ocorreu em significativamente menos pacientes no grupo de 
liraglutida (13,0%) do que no grupo de placebo (14,9%) (razão de risco, 0,87, P 
= 0,01). Além disso, as mortes por causas cardiovasculares (razão de risco 
0,78, P = 0,007) ou qualquer causa foi menor no grupo liraglutida do que no 
grupo placebo (razão de risco, 0,85; P = 0,02). Curiosamente, os pacientes 
com doença cardiovascular estabelecida ou função renal diminuída (eTFG <60) 
pareceram obter o maior benefício do tratamento com liraglutida. Como 
esperado, o peso e a pressão arterial diminuíram no grupo tratado com 
liraglutida e os níveis de A1c também diminuíram 0,4%. 
 
Teste SUSTAIN 6 
Em apoio aos efeitos benéficos dos agonistas do receptor de GLP1 na 
redução de eventos cardiovasculares, a semaglutida, um agonista do receptor 
de GLP-1 de ação prolongada, também reduz os eventos cardiovasculares. 
Neste ensaio, 3.297 pacientes com DM2 com doença cardiovascular 
estabelecida, insuficiência cardíaca crônica, doença renal crônica ou idade> 60 
com pelo menos um fator de risco cardiovascular foram randomizados para 
receber semaglutida uma vez por semana (0,5 mg ou 1,0 mg) ou placebo para 
104 semanas. O desfecho primário de morte cardiovascular, infarto do 
miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral não fatal ocorreu em 6,6% do 
grupo de semaglutida e 8,9% do grupo de placebo (razão de risco, 0,74; P = 
0,02). Neste estudo, tanto o peso corporal quanto os níveis de A1c foram 
reduzidos nos pacientes tratados com semaglutida. 
 
PIONEER 6 
No estudo PIONEER 6, 3.183 pacientes com DM2 com alto risco 
cardiovascular (idade ≥50 anos com doença renal crônica ou cardiovascular 
estabelecida, ou idade ≥60 anos com fatores de risco cardiovascular) foram 
aleatoriamente designados para receber semaglutida oral ou placebo. Após um 
tempo médio de 15,9 meses, eventos cardiovasculares adversos maiores, o 
desfecho primário, ocorreram em 3,8% dos indivíduos tratados com 
semaglutida oral e 4,8% do grupo placebo (HR 0,79; IC 95% 0,57-1,11). Mortes 
por causas cardiovasculares foram de 0,9% no grupo de semaglutida oral e 
1,9% no grupo de placebo (HR 0,49; IC 95%, 0,27 a 0,92), enquanto a morte 
por qualquer causa ocorreu em 1,4% no grupo de semaglutida oral e 2,8% no 
grupo placebo (HR 0,51; IC 95%, 0,31 a 0,84). Deve-se observar que o 
desfecho primário não diminuiu estatisticamente neste estudo, o que pode ser 
devido ao número relativamente pequeno de indivíduos estudados e à curta 
duração do estudo que, juntos, resultaram em um pequeno número de eventos. 
Além disso, mais pacientes no grupo de placebo receberam tratamento com 
um inibidor de SGLT2 do que no grupo de semaglutida oral e os inibidores de 
SGLT2 são bem conhecidos por reduzir eventos de doença cardiovascular, o 
que também poderia ter diminuído a capacidade de observar uma diminuição 
nos eventos no grupo de semaglutida oral. Como a direção da mudança nos 
eventos cardiovasculares na PIONEER 6 e na redução da glicose, perda de 
peso emuitos outros efeitos da semaglutida oral são muito semelhantes à da 
semaglutida injetada, muitos especialistas consideram os efeitos 
cardiovasculares também semelhantes. 
 
Teste EXSCEL 
O efeito de exenatida uma vez por semana versus placebo em 
desfechos cardiovasculares foi testado em 14.752 pacientes, 73% com doença 
cardiovascular. O desfecho primário foi a ocorrência de morte por causas 
cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal ou acidente vascular cerebral 
não fatal. Após um acompanhamento médio de 3,2 anos (duração da 
exposição ao medicamento 2,4 anos), o desfecho primário foi reduzido no 
grupo tratado com exenatida, mas essa diferença não atingiu significância 
estatística (razão de risco 0,91; IC 95% 0,83-1,00; p = 0,06) Embora não sejam 
estatisticamente significativos, esses resultados são consistentes com os 
resultados observados com o tratamento com liraglutida e semaglutida. Deve-
se reconhecer que uma alta porcentagem de pacientes interromperam a terapia 
com exenatida neste estudo (> 40%) e isso pode ter afetado adversamente a 
capacidade do tratamento com exenatida de afetar favoravelmente os 
resultados cardiovasculares. 
 
Teste de resultados HARMONY 
O efeito de albiglutida uma vez por semana vs. placebo foi testado em 
9.463 pacientes com doença cardiovascular. O desfecho primário foi a primeira 
ocorrência de morte cardiovascular, infarto do miocárdio ou acidente vascular 
cerebral. Após um acompanhamento médio de 1,6 anos, foi observada uma 
diminuição de 22% no desfecho primário no grupo de albiglutida (razão de risco 
0,78, p <0,0001). Deve-se observar que o albiglutida não está mais disponível, 
pois foi retirado do mercado devido a considerações comerciais da Glaxo. 
 
Teste REWIND 
REWIND foi um estudo randomizado de injeção subcutânea semanal de 
dulaglutida (1,5 mg) ou placebo em 9.901 pacientes com DM2 que tiveram um 
evento cardiovascular prévio ou fatores de risco cardiovascular 
(aproximadamente 70% dos pacientes não tiveram doença cardiovascular 
prévia). Durante um acompanhamento médio de 5,4 anos, o desfecho primário 
de infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal ou morte 
por causas cardiovasculares foi reduzido em 12% no grupo tratado com 
dulaglutida (HR 0,88, p = 0,026). A diminuição dos eventos foi semelhante em 
participantes com e sem doença cardiovascular prévia. Em uma análise que 
focou no AVC, foi observado que a dulaglutida reduziu o AVC isquêmico em 
25% em comparação com o placebo, mas não teve efeito sobre o AVC 
hemorrágico. 
 
Resumo 
Assim, quatro estudos demonstraram claramente que o tratamento com 
agonistas do receptor de GLP-1 reduz os eventos cardiovasculares, dois 
estudos forneceram dados consistentes com esses resultados e um estudo não 
conseguiu demonstrar benefício. Em uma meta-análise desses sete ensaios, 
foi observado que a morte cardiovascular, acidente vascular cerebral ou infarto 
do miocárdio foi reduzido em 12% (HR 0,88, p <0,0001), morte por causas 
cardiovasculares em 12% (HR 0,88, p = 0,003), AVC fatal ou não fatal em 16% 
(HR 0,84, p <0,0001) e IM fatal e não fatal em 9% (HR 0,91, p = 0,043). O 
motivo da existência de diferenças nos resultados entre esses estudos é 
desconhecido, mas pode ser devido aos efeitos diferenciais dos agonistas do 
receptor de GLP-1, diferenças nas populações de pacientes estudadas ou 
outras variáveis não reconhecidas. O mecanismo responsável por essa 
diminuição na doença cardiovascular é incerto, mas pode estar relacionado a 
reduções na hemoglobina glicada, peso corporal, pressão arterial sistólica, 
níveis de triglicerídeos pós-prandiais ou o efeito direto da ativação dos 
receptores de GLP-1 no processo aterosclerótico, como melhora função 
endotelial. 
 
Acarbose 
No estudo STOP-NIDDM, 1.429 indivíduos com tolerância à glicose 
diminuída foram randomizados para receber placebo versus acarbose e 
acompanhados por 3,3 anos. No grupo acarbose foi observada uma redução 
do risco relativo de 49% no desenvolvimento de eventos cardiovasculares 
(razão de risco 0,51; P = 0,03). Entre os eventos cardiovasculares, a maior 
redução foi no risco de infarto do miocárdio (HR, 0,09; P = 0,02). Em um ensaio 
menor, 135 pacientes hospitalizados por síndrome coronariana aguda que 
foram recentemente diagnosticados com IGT foram aleatoriamente designados 
para acarbose ou placebo. Durante um acompanhamento médio de 2,3 anos, o 
risco de eventos cardiovasculares adversos maiores recorrentes diminuiu 
significativamente no grupo acarbose em comparação com o grupo controle 
(26,7% versus 46,9%, P <0,05). 
Apesar dessas observações favoráveis, um grande ensaio não 
conseguiu demonstrar um efeito benéfico da acarbose em pacientes chineses 
com tolerância à glicose diminuída. Em um ensaio randomizado, acarbose vs. 
placebo foi comparada em 6.522 pacientes com doença cardíaca coronária e 
tolerância à glicose diminuída. O desfecho primário foi morte cardiovascular, 
infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, admissão 
hospitalar por angina instável e admissão hospitalar por insuficiência cardíaca e 
os pacientes foram acompanhados por uma média de 5 anos. O desfecho 
primário foi semelhante nos grupos acarbose e placebo (razão de risco 0,98; IC 
95% 0,86-1,11, p = 0,33). Nenhuma diferença significativa foi observada para 
morte por qualquer causa, morte cardiovascular, infarto do miocárdio fatal ou 
não fatal, acidente vascular cerebral fatal ou não fatal, admissão hospitalar por 
angina instável, admissão hospitalar por insuficiência cardíaca ou insuficiência 
renal. 
Assim, é incerto se a acarbose afeta favoravelmente as doenças 
cardiovasculares em pacientes com alto risco de desenvolver diabetes. Além 
disso, o efeito da acarbose nas doenças cardiovasculares em pacientes com 
diabetes é desconhecido. 
 
Cycloset 
Cycloset é uma formulação de bromocriptina de liberação rápida 
(bromocriptina-QR) que ativa o receptor de dopamina D2 e é aprovada para o 
tratamento de diabetes. Um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e 
multicêntrico de 52 semanas avaliou a segurança cardiovascular em 3.095 
pacientes com DM2 tratados com bromocriptina-QR ou placebo. O desfecho 
composto de primeiro infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral, 
revascularização coronária ou hospitalização por angina ou insuficiência 
cardíaca congestiva ocorreu em 1,8% dos pacientes tratados com 
bromocriptina-QR vs. 3,2% dos pacientes tratados com placebo, resultando em 
uma redução de 40% no sistema de eventos cardiovascular (HR 0,60; IC 0,37– 
0,96). É claro que mais estudos para confirmar esse achado e elucidar o 
mecanismo desse efeito benéfico são necessários. 
 
Sequestrantes de ácidos biliares 
O colesevelam é um agente de redução do LDL-C e da glicose não 
absorvido, polimérico, que é uma molécula de ligação do ácido biliar de alta 
capacidade. Este medicamento foi desenvolvido principalmente para reduzir os 
níveis de LDL-C e, posteriormente, observou-se que tinha efeitos favoráveis 
sobre os níveis de glicose no sangue e foi aprovado para melhorar o controle 
glicêmico em pacientes com DM2. 
Não houve estudos randomizados que examinaram o efeito dos 
sequestrantes de ácidos biliares nos desfechos cardiovasculares em indivíduos 
com diabetes. Em indivíduos não diabéticos, os sequestrantes de ácidos 
biliares reduziram os eventos cardiovasculares. Uma vez que os sequestrantes 
de ácido biliar têm um impacto benéfico semelhante nos níveis de LDL-C em 
indivíduos diabéticos e não diabéticos, seria de prever que esses 
medicamentos também resultariam em uma redução de eventos na população 
diabética. 
 
Insulina 
Conforme descrito acima em pacientes com DM1, o estudo DCCT e em 
DM2, o estudo UKPDS, demonstrou que a terapia com insulina reduziu os 
eventos cardiovasculares ao melhorar o controle glicêmico. Com relação aos 
pacientescom DM2, no Origin Trial 12.537 pessoas com fatores de risco 
cardiovascular mais glicose em jejum prejudicada, tolerância à glicose 
prejudicada ou DM2 foram randomizados para receber insulina glargina ou 
tratamento padrão. Os desfechos cardiovasculares, que incluíram infarto do 
miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, morte por causas 
cardiovasculares, revascularização ou hospitalização por insuficiência cardíaca, 
foram semelhantes nos grupos de glargina e placebo. O acompanhamento 
estendido também não demonstrou efeitos favoráveis sobre os eventos 
cardiovasculares nos pacientes tratados com glargina. Além disso, em 
pacientes com DM2 com alto risco de eventos cardiovasculares, a ocorrência 
de eventos cardiovasculares maiores foi semelhante em pacientes tratados 
com insulina degludeca ou insulina glargina. Esses estudos demonstram que a 
insulina não acelera a aterosclerose e, ao diminuir os níveis de glicose, pode 
diminuir a aterosclerose, embora os efeitos protetores sejam observados 
principalmente em pacientes com DM1 durante um período prolongado de 
tempo. 
 
Outros Estudos 
Finalmente, o estudo Bari 2D comparou o efeito de sensibilizadores de 
insulina (metformina / TZD - principalmente rosiglitazona) versus terapia de 
fornecimento de insulina (sulfonilureias / insulina) em desfechos 
cardiovasculares em pacientes com DM2 e doença arterial coronariana (> 50% 
de estenose e teste de estresse positivo ou> 70% de estenose e angina 
clássica). Neste estudo, não foram observadas diferenças na sobrevida ou nos 
desfechos cardiovasculares entre a terapia com metformina / TZD vs. terapia 
com sulfonilureia / insulina em todo o estudo. No entanto, no grupo com doença 
arterial coronariana mais grave selecionado para cirurgia de revascularização 
do miocárdio, a combinação de revascularização do miocárdio e tratamento 
com sensibilizantes à insulina foi associada a menor taxa de eventos 
cardiovasculares. Por que o grupo metformina / TZD obteve apenas um 
benefício aprimorado nos pacientes de revascularização do miocárdio neste 
estudo é desconhecido. Deve-se notar que a grande maioria dos pacientes em 
terapia com TZD foi tratada com rosiglitazona e, como discutido acima, os 
efeitos da rosiglitazona nas doenças cardiovasculares não parecem ser tão 
benéficos quanto a pioglitazona. 
 
Resumo 
Esses estudos demonstram claramente que o método pelo qual se 
melhora o controle glicêmico pode ser muito importante com diferentes drogas 
que têm efeitos além da redução da glicose que reduzem os eventos 
cardiovasculares. Embora os algoritmos de tratamento anteriores tenham se 
concentrado principalmente no efeito dos medicamentos no controle glicêmico, 
as recomendações atuais de tratamento para pacientes com diabetes estão 
usando os resultados desses testes de doenças cardiovasculares para decidir 
quais medicamentos devem ser empregados. Por exemplo, a ADA recomenda 
que em pacientes com alto risco ou doença cardiovascular estabelecida, um 
inibidor de SGLT ou agonista do receptor de GLP1 com benefício 
cardiovascular comprovado deve fazer parte do regime de tratamento 
independente dos níveis de A1c. 
 
PAPEL DE OUTROS FATORES DE RISCO NA DOENÇA 
CARDIOVASCULAR ATEROSCLERÓTICA 
Numerosos estudos têm demonstrado que os fatores de risco 
tradicionais para doenças cardiovasculares desempenham um papel 
importante em pacientes com diabetes. Pacientes com diabetes sem outros 
fatores de risco têm um risco relativamente baixo de doença cardiovascular 
(embora maior do que pacientes não diabéticos semelhantes), enquanto o 
aumento da prevalência de outros fatores de risco aumenta significativamente 
o risco de desenvolver doença cardiovascular. Os principais fatores de risco 
tradicionais reversíveis são hipertensão, tabagismo e anormalidades lipídicas. 
Outros fatores de risco incluem obesidade (particularmente obesidade visceral), 
resistência à insulina, LDL pequeno e denso, triglicerídeos elevados, HDL-C 
baixo, estado pró-coagulante (PAI-1 aumentado, fibrinogênio), história familiar 
de doença cardiovascular precoce, homocistina, Lp (a), doença renal, 
albuminúria e inflamação (proteína C reativa, SAA, citocinas). Na última 
década, tornou-se claro que, para reduzir o risco de doenças cardiovasculares 
em pacientes com diabetes, não será necessário apenas melhorar o controle 
glicêmico, mas também abordar esses outros fatores de risco cardiovascular. 
 
PAPEL DOS LIPÍDEOS NA DOENÇA CARDIOVASCULAR 
ATEROSCLERÓTICA 
Como na população não diabética, estudos epidemiológicos mostraram 
que níveis aumentados de LDL-C e não-HDL-C e níveis reduzidos de HDL-C 
estão associados a um risco aumentado de doença cardiovascular em 
pacientes com diabetes. Na coorte do UKPDS, os níveis de LDL-C foram o 
mais forte preditor de doença arterial coronariana. Embora seja universalmente 
aceito que níveis elevados de LDL-C e não-HDL-C causam aterosclerose e 
doenças cardiovasculares, o papel do HDL-C é incerto. Estudos genéticos e 
estudos de drogas que aumentam o HDL-C não têm apoiado os baixos níveis 
de HDL-C como fator causal da aterosclerose. Em vez disso, acredita-se 
atualmente que a função HDL está associada ao risco de aterosclerose e que 
isso não se correlaciona precisamente com os níveis de HDL-C. Em pacientes 
com diabetes, elevações nos níveis de triglicerídeos séricos também estão 
associadas a um risco aumentado de doença cardiovascular. Com relação aos 
triglicerídeos, não está claro se eles são um fator causador de doenças 
cardiovasculares ou se a elevação dos triglicerídeos é um marcador para 
outras anormalidades. Estudos recentes de randomização mendeliana 
forneceram suporte para a hipótese de que níveis elevados de triglicerídeos 
desempenham um papel causal na aterosclerose. 
 
ANORMALIDADES LIPÍDICAS EM PACIENTES COM DIABETES 
Em pacientes com DM1 em bom controle glicêmico, o perfil lipídico é 
muito semelhante ao perfil lipídico da população geral. Em alguns estudos, os 
níveis de HDL-C estão modestamente aumentados em pacientes com DM1. 
Em contraste, em pacientes com DM2, mesmo quando em bom controle 
glicêmico, há anormalidades nos níveis lipídicos. Estima-se que 30-60% dos 
pacientes com DM2 apresentem dislipidemia. Especificamente, pacientes com 
DM2 geralmente apresentam aumento nos níveis séricos de triglicerídeos, 
aumento de VLDL e IDL e diminuição dos níveis de HDL-C. Os níveis de não-
HDL-C estão aumentados devido ao aumento de VLDL e IDL. Os níveis de 
LDL-C normalmente não são diferentes dos indivíduos normais, mas há um 
aumento no LDL pequeno e denso, uma partícula de lipoproteína que pode ser 
particularmente pró-aterogênica. Como consequência, há mais partículas de 
LDL, o que, juntamente com o aumento de VLDL e IDL, leva a um aumento nos 
níveis de apolipoproteína B. Além disso, o aumento pós-prandial nos 
triglicerídeos séricos é acentuado e elevações nos lipídios pós-prandiais podem 
aumentar o risco de doença cardiovascular. Deve-se reconhecer que essas 
alterações lipídicas são características das alterações no perfil lipídico 
observadas na obesidade e na síndrome metabólica (síndrome de resistência à 
insulina). Uma vez que uma alta porcentagem de pacientes com DM2 são 
obesos, resistentes à insulina e têm síndrome metabólica, não é surpreendente 
que a prevalência de triglicerídeos aumentados e LDL pequeno e denso e HDL-
C diminuído seja comum em pacientes com DM2, mesmo quando esses 
pacientes estão em bom controle glicêmico. 
Estudos mostraram que as funções antioxidante e anti-inflamatória do 
HDL isolado de pacientes com DM1 e DM2 são reduzidos. Além disso, a 
capacidade do HDL de facilitar o efluxo de colesterol é reduzida em pacientes 
com DM1 e DM2. Juntos, esses achados indicam que os níveis de HDL-C por 
si só podem não refletir totalmente o risco de doença cardiovascular em 
pacientes com diabetes e que a funçãodo HDL é perturbada em pacientes com 
diabetes. 
Tanto no DM1 quanto no DM2, o controle glicêmico inadequado 
aumenta os níveis séricos de triglicerídeos, VLDL e IDL e diminui os níveis de 
HDL-C. O controle glicêmico inadequado também pode resultar em um 
aumento modesto do LDL-C, que, devido à elevação dos triglicerídeos, 
geralmente está na subfração de LDL pequena e densa. Portanto, é importante 
otimizar o controle glicêmico em pacientes com diabetes, pois isso terá efeitos 
benéficos secundários nos níveis de lipídios. 
Os níveis de Lp(a) geralmente estão dentro da faixa normal em 
pacientes com DM1 e DM2. Alguns estudos não observaram impacto do 
diabetes mellitus nas concentrações de Lp(a), enquanto outros estudos 
relataram uma elevação ou diminuição nas concentrações de Lp(a). O 
desenvolvimento de microalbuminúria e o aparecimento de doença renal estão 
associados a um aumento nos níveis de Lp(a). De notar que os níveis baixos 
de Lp(a) estão associados a um risco aumentado de desenvolver DM2. Um 
estudo de caso-controle muito grande recente descobriu que a concentração 
de Lp(a) nos 10% inferiores aumenta o risco de DM2. 
 
 
 
 
Anormalidades Lipídicas em Pacientes com Diabetes 
T1DM O perfil lipídico é semelhante aos controles se o controle 
glicêmico for bom 
T2DM Aumento de triglicerídeos, VLDL, IDL e não-HDL-C. HDL-C 
diminuído. LDL-C normal, mas aumento no LDL pequeno e 
denso, número de partículas de LDL e apolipoproteína B. 
Mau controle 
glicêmico 
Aumento dos triglicerídeos, VLDL e IDL e diminuição do HDL-
C. Aumento modesto do LDL-C com aumento do LDL pequeno 
e denso e do número de partículas. 
 
EFEITO DE DROGAS PARA REDUÇÃO DE GLICOSE EM LIPÍDEOS 
Algumas terapias usadas para melhorar o controle glicêmico podem ter 
um impacto nos níveis lipídicos acima e além de seus efeitos no metabolismo 
da glicose. Ao revisar a literatura, muitas vezes é muito difícil separar as 
melhorias no controle glicêmico versus os efeitos diretos das drogas. Além 
disso, muitas das alterações induzidas pela terapia medicamentosa resultam 
em apenas pequenas alterações nos níveis de LDL-C, HDL-C e triglicerídeos, 
são variáveis de estudo para estudo e são de significância clínica questionável. 
Insulina, sulfonilureias, meglinitides, inibidores de DPP4 e inibidores de alfa-
glicosidase não parecem alterar marcadamente os perfis lipídicos em jejum, a 
não ser melhorando o controle da glicose (há dados indicando que os 
inibidores de DPP4 e a acarbose diminuem as excursões de triglicerídeos pós-
prandiais, mas não alteram marcadamente níveis lipídicos em jejum). Em 
contraste, metformina, tiazolidinedionas, agonistas do receptor GLP1, 
bromocriptina-QR e inibidores de SGLT2 têm efeitos independentes do controle 
glicêmico sobre os níveis séricos de lipídios. 
A metformina pode diminuir os níveis séricos de triglicerídeos e os níveis 
de LDL-C sem alterar os níveis de HDL-C. Em uma meta-análise de 37 estudos 
com 2.891 pacientes, a metformina diminuiu os triglicerídeos em 11,4mg/dl 
quando comparado ao tratamento controle (p=0,003). Em uma análise de 24 
estudos com 1.867 pacientes, a metformina diminuiu o LDL-C em 8,4mg/dl em 
comparação com o tratamento controle (p<0,001). Em contraste, a metformina 
não alterou significativamente os níveis de HDL-C. Deve-se notar que no 
Programa de Prevenção do Diabetes 3.234 indivíduos com metabolismo de 
glicose prejudicado foram randomizados para placebo, estilo de vida intensivo 
ou terapia com metformina. No grupo de terapia com metformina não foram 
observadas alterações significativas nos níveis de triglicerídeos, LDL-C ou 
HDL-C em comparação com o grupo placebo. Assim, a metformina pode ter 
pequenos efeitos nos níveis lipídicos. 
O efeito das tiazolidinedionas parece depender de qual agente é usado. 
A rosiglitazona aumenta os níveis séricos de LDL-C, aumenta os níveis de 
HDL-C e só diminui os triglicerídeos séricos se os níveis basais de 
triglicerídeos estiverem altos. Em contraste, a pioglitazona tem menos impacto 
nos níveis de LDL-C, mas aumenta os níveis de HDL-C e diminui os níveis 
séricos de triglicerídeos. No estudo PROactive, um grande estudo de desfecho 
cardiovascular randomizado, a pioglitazona diminuiu os níveis de triglicerídeos 
em aproximadamente 10%, aumentou os níveis de HDL-C em 
aproximadamente 10% e aumentou o LDL-C em 1-4%. Deve-se notar que 
reduções na subfração de LDL pequena e densa e um aumento na subfração 
de LDL grande flutuante são observados com ambas as tiazolidinedionas. Em 
um ensaio clínico randomizado, foi demonstrado que a pioglitazona diminuiu os 
níveis séricos de triglicerídeos e aumentou os níveis séricos de HDL-C em 
maior grau do que o tratamento com rosiglitazona. Além disso, a pioglitazona 
aumentou os níveis de LDL-C menos do que a rosiglitazona. Em contraste com 
as diferenças nos parâmetros lipídicos, tanto a rosiglitazona quanto a 
pioglitazona diminuíram a A1c e a proteína C reativa de forma semelhante. O 
mecanismo pelo qual a pioglitazona induz alterações mais favoráveis nos 
níveis lipídicos do que a rosiglitazona não está claro, mas as ações diferenciais 
de ligantes para receptores hormonais nucleares estão bem descritas. 
O tratamento com inibidores de SGLT2 resulta em um pequeno aumento 
nos níveis de LDL-C e HDL-C. Em uma meta-análise de 48 ensaios clínicos 
randomizados, os inibidores de SGLT2 aumentaram significativamente o LDL-C 
(3,8mg/dl, p < 0,00001), HDL-C (2,3mg/dl, p < 0,00001) e diminuíram os níveis 
de triglicerídeos (8,8mg/dl dl, p < 0,00001). O mecanismo para esses aumentos 
no colesterol LDL e HDL é desconhecido, mas pode ser devido a uma 
diminuição no volume plasmático. A diminuição dos níveis de triglicerídeos 
pode ser secundária à perda de peso. 
O tratamento com bromocriptina-QR (Cycloset) diminui os níveis de 
triglicerídeos, mas não tem efeito significativo nos níveis de LDL-C ou HDL-C. 
Acredita-se que a diminuição nos níveis de triglicerídeos seja devido a uma 
diminuição na síntese hepática de triglicerídeos, provavelmente devido a uma 
diminuição na lipólise do tecido adiposo, resultando em níveis diminuídos de 
ácidos graxos livres no sangue e redução da entrega de ácidos graxos ao 
fígado para a síntese de triglicerídeos. 
O colesevelam, um sequestrante de ácido biliar aprovado para redução 
da glicose, reduz os níveis de LDL-C em 15-20% e tem apenas um efeito 
modesto nos níveis de HDL-C. O efeito dos sequestrantes de ácidos biliares 
nos níveis de triglicerídeos varia. Em pacientes com níveis normais de 
triglicerídeos, os sequestrantes de ácidos biliares aumentam os níveis de 
triglicerídeos em uma pequena quantidade. No entanto, à medida que os níveis 
basais de triglicerídeos aumentam, o efeito dos sequestrantes de ácidos 
biliares nos níveis plasmáticos de triglicerídeos se torna maior e pode resultar 
em aumentos substanciais nos níveis de triglicerídeos. Em pacientes com 
triglicerídeos > 500mg/dl, o uso de sequestrantes de ácidos biliares é 
contraindicado. 
Finalmente, os agonistas do receptor de GLP-1 podem afetar 
favoravelmente o perfil lipídico induzindo a perda de peso (diminuindo os 
triglicerídeos e diminuindo muito modestamente os níveis de LDL-C). Em uma 
revisão de Nauck e colegas, observou-se que os agonistas do receptor GLP-1 
reduziram os níveis de triglicerídeos em 18 a 62mg/dl, dependendo do agonista 
específico do receptor GLP-1, enquanto diminuíam o LDL-C em 3-8mg/dl e 
aumentavam o HDL-C em menos de 1mg/dl. Além disso, os agonistas do 
receptor de GLP-1 reduzem os triglicerídeos pós-prandiais, reduzindo os 
quilomícrons circulantes, diminuindo a produção de lipoproteínas intestinais. Os 
inibidores de DPP4 têm um efeito semelhante nos níveis de triglicerídeos pós-
prandiais como os agonistas do receptor de GLP-1, enquanto têm efeitos 
mínimos nos níveis de lipídios em jejum. 
 
Efeito de drogas redutoras de glicosenos níveis de lipídios 
Metformina Diminuir moderadamente os triglicerídeos e o LDL-C 
Sulfoniluréias Sem efeito 
Inibidores de 
DPP4 
Diminui os triglicerídeos pós-prandiais 
análogos de 
GLP1 
Diminuir os triglicerídeos em jejum e pós-prandiais 
Acarbose Diminui os triglicerídeos pós-prandiais 
Pioglitazona 
Rosiglitazona 
Diminui os triglicerídeos e aumenta o HDL-C. Pequeno 
aumento do LDL-C, mas diminuição do LDL pequeno e 
denso 
Inibidores de 
SGLT2 
Pequeno aumento de LDL-C e HDL-C 
Colesevelam Diminui o LDL-C. Pode aumentar os triglicerídeos 
Bromocriptina-
QR 
Diminuir os triglicerídeos 
Insulina Sem efeito 
 
FISIOPATOLOGIA DA DISLIPIDEMIA DO DIABETES 
 
 
Aumento de triglicerídeos 
Existem várias anormalidades diferentes que contribuem para a 
dislipidemia observada em pacientes com DM2 e obesidade. Uma 
anormalidade importante é a superprodução de VLDL pelo fígado, que é um 
dos principais contribuintes para as elevações dos níveis séricos de 
triglicerídeos. A taxa de secreção de VLDL é altamente dependente da 
disponibilidade de triglicerídeos, que é determinada pelos níveis de ácidos 
graxos disponíveis para a síntese de triglicerídeos no fígado. Uma abundância 
de triglicerídeos previne a degradação intra-hepática de Apo B-100, permitindo 
o aumento da formação e secreção de VLDL. Existem três fontes principais de 
ácidos graxos no fígado, todas as quais podem ser alteradas em pacientes com 
DM2. Primeiro, o fluxo de ácidos graxos do tecido adiposo para o fígado é 
aumentado. Um aumento da massa de tecido adiposo, particularmente das 
reservas viscerais, resulta no aumento da liberação de ácidos graxos para o 
fígado. Além disso, a insulina suprime a lipólise dos triglicerídeos em ácidos 
graxos livres no tecido adiposo; assim, em pacientes com diabetes mal 
controlado devido à diminuição da insulina ou diminuição da atividade da 
insulina devido à resistência à insulina, a inibição da lipólise dos triglicerídeos é 
diminuída e há um aumento da degradação dos triglicerídeos, levando ao 
aumento da liberação de ácidos graxos para o fígado. Uma segunda fonte de 
ácidos graxos no fígado é a síntese de novo de ácidos graxos. Numerosos 
estudos mostraram que a síntese de ácidos graxos está aumentada no fígado 
em pacientes com DM2. Esse aumento pode ser mediado pela hiperinsulinemia 
observada em pacientes com resistência à insulina. Enquanto o fígado é 
resistente aos efeitos da insulina no metabolismo dos carboidratos, o fígado 
permanece sensível aos efeitos da insulina estimulando a síntese lipídica. 
Especificamente, a insulina estimula a atividade do SREBP-1c, um fator de 
transcrição que aumenta a expressão das enzimas necessárias para a síntese 
de ácidos graxos. Assim, enquanto o fígado é resistente aos efeitos da insulina 
no metabolismo dos carboidratos, o fígado permanece sensível aos efeitos da 
insulina estimulando a síntese lipídica. Além disso, na presença de 
hiperglicemia, a glicose pode induzir outro fator de transcrição, a proteína de 
ligação ao elemento responsivo a carboidratos (ChREBP), que também 
estimula a transcrição das enzimas necessárias para a síntese de ácidos 
graxos. A terceira fonte de ácidos graxos é a captação de lipoproteínas ricas 
em triglicerídeos pelo fígado. Estudos mostraram um aumento na síntese de 
ácidos graxos intestinais e a secreção aumentada de quilomícrons em modelos 
animais de DM2. Esse aumento nos quilomícrons leva ao aumento da entrega 
de ácidos graxos ao fígado. O aumento dos ácidos graxos hepáticos 
produzidos por essas três vias resulta em um aumento na síntese de 
triglicerídeos no fígado e na proteção da Apo B-100 da degradação resultando 
no aumento da formação e secreção de VLDL. Finalmente, a insulina estimula 
a degradação pós-traducional de Apo B-100 no fígado e uma diminuição na 
atividade da insulina em pacientes com DM2 também permite a sobrevivência 
aumentada de Apo B-100 promovendo o aumento da formação de VLDL. 
Enquanto a superprodução de lipoproteínas ricas em triglicerídeos pelo 
fígado e intestino são os principais contribuintes para as elevações dos níveis 
séricos de triglicerídeos em pacientes com DM2, também há anormalidades no 
metabolismo dessas lipoproteínas ricas em triglicerídeos. Primeiro, há uma 
modesta diminuição na atividade da lipoproteína lipase, a principal enzima que 
metaboliza as lipoproteínas ricas em triglicerídeos. A expressão da lipoproteína 
lipase é estimulada pela insulina e a diminuição da atividade da insulina em 
pacientes com DM2 resulta em diminuição da lipoproteína lipase, que 
desempenha um papel fundamental na hidrólise dos triglicerídeos carreados 
nos quilomícrons e VLDL. Além disso, pacientes com DM2 apresentam 
aumento nos níveis de Apo C-III. A glicose estimula e a insulina suprime a 
expressão de Apo C-III. Apo C-III é um inibidor da atividade da lipoproteína 
lipase e, assim, reduz a depuração de lipoproteínas ricas em triglicerídeos. 
Além disso, Apo C-III também inibe a captação celular de lipoproteínas. 
Estudos recentes mostraram que as mutações de perda de função na Apo C-III 
levam a níveis séricos de triglicerídeos mais baixos e a um risco reduzido de 
doença cardiovascular. Curiosamente, a inibição da expressão de Apo C-III 
resulta em uma diminuição nos níveis séricos de triglicerídeos mesmo em 
pacientes com deficiência de lipoproteína lipase, indicando que a capacidade 
de Apo C-III de modular os níveis séricos de triglicerídeos não depende apenas 
da regulação da atividade da lipoproteína lipase. Assim, em pacientes com 
diabetes, uma diminuição na depuração de lipoproteínas ricas em triglicerídeos 
também contribui para a elevação dos níveis séricos de triglicerídeos. 
 
Efeito sobre HDL e LDL 
A elevação das lipoproteínas ricas em triglicerídeos, por sua vez, tem 
efeitos sobre outras lipoproteínas. Especificamente, a proteína de transferência 
de éster de colesterol (CETP) medeia a troca de triglicerídeos de VLDL e 
quilomícrons ricos em triglicerídeos para LDL e HDL. O aumento das 
lipoproteínas ricas em triglicerídeos leva a um aumento na troca mediada por 
CETP, aumentando o conteúdo de triglicerídeos de LDL e HDL. O triglicerídeo 
no LDL e HDL é então hidrolisado pela lipase hepática e lipase lipoprotéica, 
levando à produção de LDL pequeno e denso e HDL pequeno. Notavelmente, a 
atividade da lipase hepática está aumentada em pacientes com DM2, o que 
também facilitará a remoção de triglicerídeos de LDL e HDL, resultando em 
pequenas partículas de lipoproteínas. A afinidade da Apo A-I por pequenas 
partículas de HDL é reduzida, levando à dissociação da Apo A-I, que por sua 
vez leva à depuração e degradação acelerada da Apo A-I pelos rins. 
Adicionalmente, a produção de Apo A-I pode ser reduzida em pacientes com 
diabetes. Níveis elevados de glicose podem ativar ChREBP e este fator de 
transcrição inibe a expressão de Apo A-I. Além disso, a insulina estimula a 
expressão de Apo A-I e uma redução na atividade da insulina devido à 
resistência à insulina ou níveis diminuídos de insulina também podem levar a 
uma diminuição na expressão de ApoA-I. O resultado final são níveis mais 
baixos de Apo A-I e HDL-C em pacientes com DM2. 
 
Papel do controle glicêmico deficiente 
As alterações descritas acima levam à dislipidemia típica observada em 
pacientes com DM2 (triglicerídeos aumentados, HDL-C diminuído e abundância 
de LDL pequeno e denso e HDL pequeno). Em pacientes com DM tipo 1 e 
DM2, o controle glicêmico inadequado pode afetar ainda mais o metabolismo 
de lipídios e lipoproteínas. Conforme observado acima, a expressão da 
lipoproteína lipase é estimulada pela insulina. Se a atividade da insulina for 
muito baixa, a expressão da lipoproteína lipase é severamente suprimida e o 
metabolismo das lipoproteínas ricas em triglicerídeos é marcadamente 
prejudicado. Isso leva à depuração retardada de quilomícrons e VLDL e 
elevações