Aula 21 - Anticoagulantes e antiplaquetários

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Aula 21 – Anticoagulantes e antiplaquetários
· Hemostasia
- Processo responsável por manter a fluidez do sangue, visando o reparo da lesão vascular e a limitação da perda de sangue.
- quando tem falhas no processo hemostático: hemorragias ou trombose.
Processo de hemostasia:
Primaria: formação do tampão de plaquetas – vasoconstrição com intuito de reduzir fluxo sanguíneo e sangramento – agregação plaquetária – coagulo 
- colágeno – um dos fatores que geram agragação plaquetária – elas mesmo vao liberando serotonina, adp, tromboxano A2 que ativam outras plaquetas – cascata plaquetária 
 
ANTIPLAQUETÁRIOS
•Diminuem a formação do coágulo ou diminuem a ação dos sinais químicos promotores da aglutinação plaquetária
•Mecanismos de ação:
- Inibição da adesão e/ou agregação das plaquetas – pode ser obtido através de:
- Inibição da liberação de mediadores
(5-HT, TXA2, ADP)
- Antagonismo de receptores (TP, GPIIb/IIIa presente na superfície das plaquetas, PAR)
- Ativação de receptores (IP)
•Aplicações clínicas:
- Trombose arterial
- Infarto agudo do miocárdio e prevenção secundaria
- Síndromes coronarianas instáveis
- Acidente vascular cerebral trombótico agudo
· Ácido acetilsalicílico – ASPIRINA 
- ao gerar inibição COX 1 plaquetario inibe Tromboxano 2 responsavel por aglutinar as plaquetas 
- Em dose baixa (75mg) e uso crônico inibe profundamente(> 95%) a síntese de TXA2 plaquetária
- Acetilação irreversível da COX-I – acetilação COX1
- nossas plaquetas não possuem núcleo e não produzem novas COX – duram em torno de 7 dias nossas plaquetas por isso o efeito de longa duração, pois não tem produção de novas COX
- Inibição de longa duração (7-10 dias)
· Antagonistas de receptores para ADP
- Clopidogrel, prasugrel e ticagrelor (Pró-fármaco)
- Receptores P2Y12: inibição irreversível (menos ticagrelor) – receptor de ADP P2Y12 bloqueado não ocorre ativação plaquetaria 
- Efeitos aditivos com AAS
- Efeitos adversos: rash, neutropenia e púrpura trombocitopênica trombótica (PTT)
· Antagonistas do receptor GP (glicoproteína) IIb/IIIa
- nossas plaquetas naturalmente expressam na superfície expressam receptor GP IIb IIIa – mas ele não ta ativo se a plaqueta não ta ativada – plaqueta sofre ativação devido estimulação do ADP no seu receptor P2Y12 – receptor se ativa e permite ligação do fibrinogênio – fibrinogênio não se liga a um so receptor GP IIb IIIa mas tbm em receptor expresso em outra plaqueta – isso promove agregação plaquetária
- conforme plaqueta expressa receptor e ele se liga ao fibrinogênio – temos cascata – coagulo – quando utilizamos um antagonista não ocorre ligação desse fibrinogênio e não forma coagulo 
- Glicoproteína IIb/IIIa: Glicoproteína dimérica - 
receptor para fibrinogênio
- Antagonistas inibem agregação plaquetária
- Abciximabe, tirofibana, eptifibatida
- Adm via IV, junto com heparina e AAS
· Dipiridamol:
- Inibidor:
Tromboxano sintase (inibe síntese do TXA2) – isso gera redução da síntese do tromboxano A2
Adenosina deaminase (reduz ADP) –( IDP é transformado em ADP por meio da ADA – então se bloqueia Adenosina deaminase reduz ADP e inibe ativação plaquetária) 
Fosfodiesterase (vasodilatação via GMPc)
- Associação com AAS para profilaxia de AVE, efeitos aditivos
- Efeitos adversos: tontura, cefaleia e distúrbios gastrintestinais; ele não aumenta o risco de sangramento.
 Eventos envolvidos na adesão e agregação de plaquetas e os locais de ação de fármacos
- Cascata de coagulação:
- hemostasia secundária: coagulação propriamente dita (na primaria é um tampão de plaqueta, o coagulo de fato ocorre na cascata de coagulação)
- via intrínseca – lesão vascular – faz com que colágeno presente no endotélio seja exposto – gera ativação plaquetária e ativação do fator 7 ....
- via extrínseca – quando o meio interno vascular é exposto ao fator tecidual e ativa fator 7 
As duas levam a uma via comum 
Transformar fibrinogênio em fibrina e formar uma rede de fibrina 
- Cascata de coagulação: Fibrinólise
- deu tudo certo? Precisa tirar o coagulo de la
- dentro do emaranhado de fibrina/coagulo tem plasminogênio – sofre ativação e via plasmina por meio da trombina + ativador plasminogênio tecidual – ativa plasmiongenio – plasmina encontra polímero de fibrina e o coagulo se desfaz
tPA: ativador de plasminogênio tecidual
ANTICOAGULANTES
- Os anticoagulantes inibem a ação dos fatores de coagulação (p. ex., heparina)
ou
- Interferem com a síntese dos fatores de coagulação (p. ex., antagonistas da vitamina K, como a varfarina).
· Heparinas – pcte internou, pode começar a dar heparina
- Família de glicosaminoglicanos sulfatados (mucopolissacarídeos)
Presente, junto com a histamina, nos grânulos dos mastócitos
Dependendo do tanto de carboidrato podem ser divididas:
- Heparina não fracionada (HNF): PM ± 15 kDA
- Heparinas de baixo peso molecular (HBPM): PM ± 5 kDa
· Mecanismos de ação
•Ligam-se à antitrombina III (molécula produzida naturalmente no nosso corpo com efeito anticoagulante), alterando sua conformação e acelerando sua velocidade de ação.
•A antitrombina III inibe a trombina e outras serino-proteases por ligação ao local ativo. 
- não fracionada atua em mais componentes da cascata de coagulação 
•A HNF age imediatamente após a adm IV (em casos de emergência – não fracionada)
-Início de ação em 60 min quando adm SC
-Útil em situações de emergência
-Extensão da anticoagulação variável – controle do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA): 1,5-2,5X o do controle normal.
•HBPM: enoxaparina (tempo de meia vida maior, mas não tem extensão de anticoagulação variável, é padrão, então não precisa fazer exame de TTPA, o pcte pode ir para casa), dalteparina e fondaparinux
-T1/2 maior que a HNF, administradas 1 a 2x/dia adm SC 
-Não prolongam o TTPA
-Efeito previsível não precisa monitoramento de rotina
-Eliminadas por via renal, são contraindicadas para pacientes com IR
(prolongamento do T1/2) – vai ser utilizada uma HNF
Heparina é produzida nos mastócitos – o que a indústria faz é gerar uma piscina de heparinas e testa cada lote p identificar a atividade de cada lote - por isso pode ter diferença no volume das ampolas, dependendo do lote, a atividade é diferente, variando o volume
· Usos clínicos:
• Usada na prevenção (tratamentos agudos e/ou prolongados):
-Trombose venosa (perioperatória, fibrilação atrial, próteses)
-Embolia pulmonar
-Infarto do miocárdio
-Coagulação extracorpórea
• A heparina NF e as HBPMs são os anticoagulantes de escolha para o tratamento da gestante, pois não atravessam a placenta, devido ao grande tamanho e à carga negativa.
· Efeitos adversos:
• Hemorragia – principalmente quando não se faz acompanhamento com TTPA – SE FICAR EM EXCESSO = SANGRAMENTO
-Interromper o tratamento
-Reversão da hemorragia: sulfato de protamina, como se fosse um antidoto (proteína básica que forma complexo com HNF) adm IV
• Trombose
-Anticorpos contra heparina/fator plaquetário 4, causam lesão na parede vascular e gera coagulação IV disseminada
-Substituição da heparina por um inibidor direto da trombina (ex.: lepirudina)
• São contraindicadas em pacientes que têm hipersensibilidade à heparina, distúrbios de coagulação, alcoolismo ou que foram recentemente operados no cérebro, nos olhos ou na medula espinal, pelo risco de hemorragia.
· Inibidores diretos da trombina
•Hirudina: peptídeo anticoagulante da sanguessuga, inibidor direto da trombina (fator IIa – consequentemente não ativa fibrina e não tem formação da rede de fibrina/coagulo)
-Bivalirudina e Desirudina: anticoagulantes parenterais análogos à hirudina.
-Uso clínico: angina instável (com angioplastia) e para prevenção daTV profunda, respectivamente.
•Dabigatrana: inibidor direto de trombina de uso oral
- aprovado para a prevenção de AVE e embolismo sistêmico em pacientes com fibrilação atrial não valvar.
· Inibidores diretos do fator Xa (10 A rsrsrs) 
- Rivaroxabana (Xarelto) e apixabana: são inibidores do fator Xa, de uso oral.
-Ligam-seao fator Xa, impedindo a conversão da protrombina em trombina. – não forma rede de fibrinas/coagulo
-Usos clínicos: tratamento e prevenção da TVP, do EP e do AVE na fibrilação atrial não valvar.
•Efeitos adversos: sangramento, anemia; função renal insuficiente prolonga o efeito desses fármacos (aumenta o risco de hemorragia)
· Varfarina – derivado cumarinico 
•Meliloto estragado (planta forrageira -1920) gerava hemorragia nos animais e foi descoberto que nessa planta existia: bis-hidroxicumarina 
•Derivados cumarínicos (1940): 4-hidroxi-cumarina → varfarina e fenindiona
•Varfarina: único anticoagulante cumarínico terapeuticamente relevante.
•Inicialmente usada como raticida, a varfarina hoje é largamente usada clinicamente como anticoagulante oral
•Inibidor da vitamina K redutase – porque a varfarina tem semelhança estrutural a vitK que é substrato original dessa enzima (muito dos fatores da cascata necessitam de vitK) – a gama carboxilase que ativa os cofatores precisa da vitK na forma reduzida e quem transforma a vitK quinona em forma reduzida é a vit K redutase – se inibe essa enzima não ocorre a cascata pq precisa da vit k na forma reduzida para ativar cofatores
•Inibição é competitiva
•Atua apenas in vivo
•Usada na prevenção e tratamento:
- Trombose venosa (perioperatória, fibrilação atrial, próteses)
- Embolia pulmonar
- Infarto do miocárdio
•Varfarina possui baixo IT
-ajuste da dose: tempo de protrombina (TP ou INR)
-objetivo é um INR de 2-3 para a maioria das indicações – quando chega nesse nível é a dose necessária para o paciente pois INR>4: hemorragia e INR<0,5: trombo
•Polimorfismos que interferem no efeito anticoagulante da varfarina
-CYP2C9: 10% variação interpessoal
-VKORC1: 30% da variação interpessoal
•Reversão do efeito: suspensão do uso e vit K para reverter hemorragia promovida por varfarina; plasma fresco
•Contraindicada na gestação (efeitos teratogênicos)
•As heparinas e os inibidores da trombina têm ação imediata, enquanto a varfarina não, pois leva 3 a 4 dias para exercer seu efeito (tempo necessário para a degradação dos fatores de coagulação pré-formados)
• Interações da Varfarina – tanto fármacos que elevam ou reduzem o efeito anticoagulante
 
TROMBOSE
•Formação patológica de um tampão “hemostático” dentro da vasculatura na ausência de sangramento.
•Fatores predisponentes = “Tríade de Virchow”:
*alteração do fluxo arterial: ateroesclerose
*coagulabilidade anromal do sangue: gravidez
•Trombo arterial
-Plaquetas + leucócitos + fibrina (“trombo branco”)
-Associado à aterosclerose
-Resulta em isquemia do tecido suprido pela artéria
-Antiplaquetários e/ou fibrinolíticos
•Trombo venoso
-Hemáceas + fibrina (“trombo vermelho”)
-Associado com estase sanguínea (êmbolo)
-Os tecidos drenados pela veia ficam edematosos
-Anticoagulantes orais e injetáveis
FIBRINÓLISE
(ultimo passo da hemostasia)
- Processo de degradação dos trombos (trombólise)
- Digestão da fibrina por ação da plasmina 
· Agentes fibrionolíticos (trombolíticos)
- Fármacos que ativam a conversão de plasminogênio em plasmina, uma serino-protease que hidrolisa fibrina e, assim, dissolve coágulos.
•Usos clínicos:
-Infarto agudo do miocárdio (até 12 horas após)
-Acidente vascular cerebral trombótico (até 3 horas após)
-Trombose venosa profunda
-Reabertura de derivações e cânulas trombosadas
•O principal risco de todos os agentes fibrinolíticos é o sangramento, inclusive hemorragia gastrintestinal e AVE hemorrágico
•Reversão: ácido tranexâmico, plasma fresco e fatores da coagulação
· Estreptoquinase
•Proteína de 47 kDa extraída de Streptococcus spp.
•Ativador direto do Plasminogênio;
•Adm IV ou intra-arterial
•Perdeu espaço pq exite muitos pacientes refratários: produzem anticorpos anti-estreptocócicos pré-existentes ou induzidos
- •Administrada por infusão intravenosa, reduz a mortalidade no IAM e esse efeito benéfico é aditivo ao do ácido acetilsalicílico
· tPA recombinantes – fármacos caros 
•Alteplase (é o que o hospital geralmente oferece), Duteplase e Reteplase
-Tecnologia de DNA recombinante
-Adm IV
- tem que ter muito muito cuidado porque o que era isquêmico pode vir a se tornar hemorrágico (ex da prof: chegar paciente com AVE isquêmico, ser adm uma alteplase e o pcte morre de AVE hemorrágico)
•São mais ativas sobre o plasminogênio ligado à fibrina do que sobre o plasminogênio plasmático – “seletivas para o coágulo”.
•Não são antigênicos – úteis para pacientes que desenvolvem anticorpos contra a estreptoquinase.
ANTI-HEMORRÁGICOS
- Os problemas de sangramentos podem ter sua origem em condições patológicas de ocorrência natural, como a hemofilia, ou resultar de estados fibrinolíticos que aparecem depois de cirurgia GI ou prostatectomia.
- O uso de anticoagulantes também pode originar hemorragias.
- Fármacos coagulantes: fatores de coagulação, vitamina K
- Fatores de coagulação:
•Defeitos na coagulação:
- Hemofilia clássica (não produz fatorVIII) - Hemofilia B ( deficiência fator IX)
- Insuficiência hepática - Deficiência de vitamina K
- Terapia anticoagulante excessiva
- deficiência vit K
- Reposição dos fatores de coagulação:
•Transfusão plasma fresco ou concentrados de fator VIII ou IX
•Fatores purificados: tecnologia transgênica (tecnologia do DNA recombinante)
· Vitamina K – obtemos através da dieta (folhas verdes – couve, espinafre)
•Vitamina lipossolúvel (Koagulation)
- K1: fitomenadiona, encontrada nas verduras
- K2: menadiona, sintetizada por bactérias no intestino
•Cofator da ɣ-glutamil carboxilase, essencial para síntese* dos fatores II,VII, IX e X
*Modificação pós-traducional
•Tratamento e/ou prevenção de sangramento:
-por tratamento excessivo com anticoagulante oral (p. ex., pela varfarina)
-em bebês: para prevenir a doença hemorrágica do recém-nascido – precisam da vit K exógena
•Para deficiências de vitamina K em adultos:
-Espru, doença celíaca, esteatorreia
-Ausência de bile (p. ex., na icterícia obstrutiva)
FÁRMACOS ANTIFIBRINOLÍTICOS
•Os estados fibrinolíticos podem ser controlados pela administração de fármacos antifibrinolíticos
•Inibem a ativação do plasminogênio, inibindo a fibrinólise: ácido tranexâmico e ácido aminocaproico
 
•Ácido tranexâmico admVO ou IV
•Usos clínicos:
-Tratamento de diversas condições em que ocorre sangramento (ou risco de): hemorragia excessiva após cirurgia ou extração dentária, na menorragia, e nos sangramentos potencialmente fatais após administração de trombolíticos.