Fases da Intoxicação

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Toxicocinética
Estuda o caminho percorrido pelo agente tóxico no organismo em função do tempo
Fases da intoxicação
1. Exposição do toxicante em uma das vias de introdução do organismo
Além de estar presente em uma das vias de introdução ele precisa apresentar ótimas propriedades físico-químicas (disponibilidade química/biodisponibilidade)
2. Toxicocinética 
3. Toxicodinâmica, elucida qual o local (sítio alvo de ação do toxicante) e qual mecanismo o toxicante realiza ali. Conhecer o mecanismo de ação.
A partir do momento que entende toxicocinética e toxicodinâmica podemos entender a toxicidade (capacidade de fornecer efeito nocivo ao interagir com o organismo) das substâncias/agentes tóxicos
4. Clínica, a intoxicação propriamente dita. Compreende o conjunto de sinais e sintomas decorrente daquele agente toxico no organismo vivo
Absorção dos toxicantes
Transferência do agente tóxico do meio externo para a corrente sanguínea. E os toxicantes são absorvidos do meio externo para corrente sanguínea/circulação sistêmica através do transporte passivo (filtração e difusão passiva), transporte facilitado e pinocitose.
Filtração
Íons, moléculas polares (baixo peso molecular) vão ser capazes de se dissolver no líquido extracelular e do meio externo conseguem alcançar a circulação sanguínea atravessando os poros delgados naturalmente presentes na membrana das células, mecanismo que não ocorre com muita frequência. Polaridade elevada, baixo peso molecular e a favor do gradiente de concentração (do meio mais para o menos concentrado).
Difusão simples
A grande maioria dos agentes tóxicos são absorvidos por aqui. Os toxicantes precisam apresentar moléculas apolares (lipossolúveis) com baixo peso molecular para permear a membrana da célula (bilipídica). Ocorre a favor do gradiente de concentração.
Difusão/transporte facilitada
A polaridade não é importante, e sim a afinidade do toxicante com alguma proteína carreadora naturalmente presente na membrana da célula para utilizar como portão de acesso. Do meio mais ao menos concentrado (a favor do gradiente). 
Alguns minerais são essenciais para o funcionamento do nosso organismo, como ferro e cálcio; na membrana do lúmen intestinal existem carreadores que estarão ali para garantir transporte facilitado desses minerais essenciais. Esses transportadores não diferenciam por exemplo o ferro do manganês e do cobalto, e assim a favor do gradiente de concentração (do + para o -) todos esses minerais/metais vão alcançar o sangue, lembrando que o cobalto e manganês acabam sendo tóxicos.
No chumbo, enquanto metal pesado tóxico, acidentalmente acaba sendo absorvido também utilizando desse transportador presente na membrana.
Pinocitose
As células captam substâncias particuladas ou líquidas. Envolvidas na absorção de compostos líquidos do meio interno ao externo e pode formar invaginações da membrana, vesículas e a substância consegue alcançar o meio interno.
Absorção oral
A partir da ingestão de alimentos contaminados (animal ou vegetal). Um dos que pode colocar na comida é o cianeto. 
Medicamentos dependendo da dose ingerida (extrapola a janela terapêutica) também pode causar intoxicação. 
A absorção de toxicantes pela mucosa bucal e gástrica ocorre apenas pelo mecanismo de difusão passiva (apolares de baixo peso molecular) e o tempo de permanência é curto. 
Já no intestino ocorre não somente por difusão simples como também por transporte facilitado e pinocitose. O maior tempo de permanência faz com que a absorção seja mais intensa a nível de intestino delgado.
pH no estômago é ácido e no intestino delgado a nível de duodeno onde ocorre a absorção é levemente alcalino e por esse motivo a absorção de ácidos bases é dependente do pH do meio.
No estômago (lúmen gástrico) a absorção de ácidos fracos será feito de forma mais intensa, pois nesse meio o pH é ácido e ele estará na sua fórmula molecular (não dissociada), mais lipossolúvel, o que favorece a absorção.
Já para bases fracas, a absorção será mais intensa no intestino delgado, o pH próximo a 6 vai garantir que a grande maioria das moléculas estejam na sua fórmula molecular, que é mais lipossolúvel.
Fatores que afetam a absorção por via oral
1. Apolaridade da fração não dissociada (molecular) – quanto maior a apolaridade, maior a capacidade da substância penetrar a membrana da célula e alcançar o meio interno
2. Estado de plenitude/vacuidade gástrica – está para os ácidos fracos que vão tender a ser absorvidos pelo estômago que estão na sua fórmula molecular dissociada. Quando mais vazio o estômago estiver mais facilmente terá contado com as células do lúmen gástrico e ocorrerá a absorção mais rápido.
3. Tempo de permanência com as diferentes regiões (a absorção de toxicante na mucosa bucal é pequena, restrita devido o pequeno tempo na boca/no estomago é menor que no intestino e inferior a absorção do intestino delgado)
4. Dissolução no suco gastrointestinal e tamanho da molécula – inversamente proporcionais (quanto maior a capacidade e quanto menor a molécula maior será a absorção do toxicante)
5. Alteração da molécula nos sucos gástrico e intestinal
· Cocaína é hidrolisada no pH ácido do estomago (éster base fraca – se ingerido chega no pH ácido do estômago e vai se ionizar, prejudicando sua absorção que acaba sendo muito lenta)
· Nitritos + meio ácido estomago + aminas = compostos n-nitrosos (carcinogênicos) – nitritos são íons, facilmente absorvidos através da filtração. Quando ingerimos alimentos que contém nitritos, uma vez no pH ácido do estômago vão reagir com aminas presentes naturalmente nos alimentos, dando origem a compostos N-nitrosos (carcinogênicos). 
· Venoso de cobra é degradado por enzimas digestivas (serve para o curare dos índios na ponta da flecha – sua presa para de correr pois ocorre bloqueio do neurônio da junção neuromuscular, fica paralisado, age no sítio alvo de ação. E o índio não fica paralisado pois é degradado por enzimas digestivas. O mesmo ocorre se consumisse o veneno de cobra, pois ele não chega a circulação sanguínea. Uma vez ingerido ele sofre alterações moleculares que evitam absorção)
Absorção dérmica
Somente toxicantes apolares de baixo peso molecular por difusão simples/passiva para alcançar os capilares mais periféricos e a corrente sanguínea.
A pele é constituída por inúmeras camadas e o extrato córneo é a principal barreira.
Funciona como barreira seletiva de impedir substâncias químicas de chegar na corrente sanguínea. A pele é constituída por inúmeras camadas (7), sendo o maior órgão. 
A difusão simples é o mecanismo de passagem: apolaridade e tamanho da molécula/partícula.
A absorção dérmica ocorre por:
1. Absorção transfolicular – substancias capazes de pegar um “atalho”, tipo o poro, moléculas de baixo peso molecular para alcançar o folículo piloso. Se elas forem apolares permeiam a membrana por difusão passiva e alcança a circulação periférica e a sanguínea. Se forem polares ficam presas/retidas ou com banho/agua são eliminadas.
Substancias de baixo PM polares e apolares são introduzidas pelas folículos pilosos. Só as apolares são absorvidas.
Arsênio trivalente + pele do trabalhador – fica armazenando em camadas mais profundas da pele mas não é absorvido; porém não sai com água e futuramente pode gerar um câncer de pele.
2. Absorção transepidérmica: substâncias apolares atravessam as diversas camadas da pele e atingem a corrente sanguínea (ocorre com os organofosforados). 
Fatores que afetam a absorção dérmica
1. Ligados ao local de penetração:
· Inflamação
· Abrasão
· Queimaduras
· Hiperemia
· Pilosidade
· Vascularização 
· Área exposta
2. Ligados a presença de outras substancias
· Vasoconstritores: diminuem a absorção
· Veículo: pode facilitar ou dificultar a permeabilidade
· Água
· Dimetil sulfóxido e dimetil formamida (em contato com a pele diminuem a seletividade do extrato córneo (assim como ele hidratado) enquanto barreira, e assim aumentam a absorção de substâncias por absorção transepidérmicas)
· Detergentes – eliminam o óleo da pele que perde a camada protetivaAbsorção pulmonar
· Via não muito importante para medicamentos (asma e bronquite);
· É a via mais importante de exposição no meio ocupacional.
Ele é dividido na região nasofaringe, traquiobronquial e alveolar (onde ocorre as trocas gasosas). No lúmen das duas primeiras regiões existe um muco aquoso e as células do lúmen são ciliadas que tem movimento retrógrado (baixo pra cima).
A membrana alveolar é constituída por três camadas:
· Epitélio alveolar
· Camada liquida
· Camada surfactante
Agentes tóxicos absorvidos pelos pulmões:
· Gases (monóxido de carbono, dióxido de enxofre)
· Vapores de líquidos voláteis (benzeno, tolueno)
· Aerossóis (fumos e fumaças)
Absorção de gases e vapores não são sólidos e ocorrem por dissolução, dependendo da apolaridade e lipossolubilidade. Quanto maior a concentração e apolaridade, maior a capacidade dele ser absorvidos.
Os gases e vapores polares tendem a se reter no muco das regiões nasofaringe e traquiobronquial e possível de ser expelidos. O vapor de ozônio e formaldeído são bastante polares e tendem a se reter nessa região, não são absorvidos. O vapor de ozônio presente no muco é capaz de irritar a membrana da célula provocando rinite, bronquite – com a inversão térmica o ozônio pode ser formado em baixas altitudes e causa mais desses sintomas na mudança de temperatura (frio).
Gases e vapores apolares não tem afinidade de se ligar a região nasofaringe e traquiobroquial, passando tranquilamente por eles e chegando a região alveolar. Permeia por difusão passiva e chega no sangue.
Absorção ocorre por dissolução, dependendo da apolaridade de gases e vapores.
Lei de Henry: a dissolução de um gás ou vapor em um líquido (sangue) é diretamente proporcional à pressão exercida na superfície do líquido e à solubilidade nesse líquido.
Absorção de aerossóis
Difusão simples. Tamanho, velocidade e direção. Quanto menor for o diâmetro do aerossol, mais facilmente ele vai conseguir chegar no alvéolo. Se ele for apolar e possuir um diâmetro pequeno, ele pode permear a membrana do alvéolo por difusão passiva e ser absorvido. Já se ele for polar, ele acidentalmente chega no saco alveolar mas fica retido.
Aerossóis: são constituídos de partículas de diâmetro variado.
Podem ser:
· Poeiras: desagregação mecânica e diâmetro variado – diâmetro grande, nem são absorvidas
· Fumaça: combustão orgânica e diâmetro menor que 0,5 μm
· Fumo: queima de metais (PbO, ZnO, HgO) e diâmetro menor que 0,5 μm
Retenção:
· Região nasofaringea: impactação
· Região traqueobronquial: sedimentação
· Região alveolar: retenção por choque entre as partículas
Remoção:
· Região nasofaríngea: depuração mucociliar (remoção total-minutos) – espirro, escarro 
· Região traqueobronquial: depuração mucociliar (remoção total-horas)
· Região alveolar: depuração mucociliar e ação de macrófagos (remoção parcial-anos) – quando se retém um polar ele vai ficar retido e a remoção é parcial (cigarro!!)
Absorção: vias especiais
Endovenosa: não ocorre a absorção; o toxicante é administrado diretamente no sangue (não pode ser considerado uma via de absorção!)
Intraperitoneal: o toxicante se dirige à circulação do sistema porta-hepático chegando ao fígado, onde sofre biotransformação de 1° passagem antes de se dirigir ao órgão alvo, ou é encaminhado à bile por ser excretado nas fezes
Subcutânea e intramuscular: o toxicante é absorvido mais lentamente; alcança a circulação geral – vacinas 
Distribuição dos toxicantes
Depende do:
· Fluxo sanguíneo
· Apolaridade lipossolubilidade 
· Tamanho da molécula (peso molecular)
A substância pode acumular no próprio sítio alvo de ação ou em sítios diferente em que ele atua de forma tóxica.
Sítios de depósito de toxicantes:
· Proteínas plasmáticas
· Eritrócitos
· Fígado e rins
· Tecido ósseo
· Tecido adiposo
· Cérebro – barreira hematoencefálica
· Feto – barreira placentária 
Distribuição – proteínas plasmáticas
Uma vez chegando no sangue, muitos podem se ligar de forma reversível as proteínas plasmáticas. Na grande maioria das vezes é depósito inativo mas existem exceções. É na forma livre que a molécula fornece seu efeito nocivo.
· Albumina: ácidos e bases fracos, substâncias neutras, Ca++, Zn++, Cu++, ácidos graxos...
· α-glicoproteína ácida: bases fracas
· Globulinas: a β1-globulina (transferrina – armazena Fe++ e Mn++)
A α2-globulina (ceruloplasmina – armazena Cu++)
A hemoglobina é uma α2-globulina
· α e β-lipoproteínas: armazenam substâncias apolares como hormônios esteroidais, colesterol e vitaminas.
Distribuição – eritrócitos
Geralmente metais (Pb++, mercúrio metálico) se ligam reversivelmente com os eritrócitos. Possuem aminoácido cisteína em grande quantidade, que possui o radical sulfidrila e os metais pesados tem afinidade de se ligar com essas moléculas sulfidrila e por isso uma vez alcançando o sangue se ligam reversivelmente aos eritrócitos. Também é uma situação de depósito inativo, exceto pelo chumbo. 
O chumbo uma vez ligando aos seus eritrócitos eles são capazes de inibir a síntese do M e não ocorre a síntese adequada no M e pode levar a uma anemia hipocromica em pessoas expostas cronicamente ao chumbo.
Distribuição – fígado e rins
· São muito irrigados 
· Juntos depositam mais toxicantes que qualquer outro órgão
· Grande capacidade de ligação a substâncias químicas
· Sítio de depósito reversível e inativo tentando neutralizar ação de agentes tóxicos
Metais pesados (Pb, Hg, Cd, As) se ligam a metalotioneína, rica em cisteína, formando um complexo inativo – esses metais pesados não estarão mais na sua forma livre (estarão ligados) e não conseguem permear a membrana do sítio de deposito e tende a ser excretado através da urina.
Ácidos orgânicos, azo-nitrosos e corticoides possuem afinidade à proteína ligandina presente nos hepatócitos – depósito inativo. Mesmo raciocínio da metalotioneína, ocorre excreção pela urina ou pelas fezes.
Distribuição – tecido ósseo 
· Troca iônica: depósitos de cristais de Pb++ (chumbo) ou de Sr++ (estrôncio) nos ossos.
Pb++: depósito inativo, sem efeito nocivo; acima de 96% do Pb++ se deposita nos ossos por troca iônica com o Ca++ (cálcio)
Sr++: depósito ativo, com efeito tóxico; deposição de cristais de Sr++ nos ossos pode promover câncer.
Distribuição – tecido adiposo
· Tecido pouco irrigado, depósito tardio
· Toxicantes na forma INATIVA
· Proteção contra substancias extremamente apolares (lipídios) (só elas tem afinidade pelo tecido adiposo e vão poder se armazenar no tecido adiposo mas é um depósito tardio)
Distribuição – barreira hemato-encefálica
Cérebro – barreira-hematoencefálica
Capazes de se depositar de forma ativa no SNC e promover seu efeito nocivo tóxico – substancias psicoativas (cocaína, LSD)
· Absorção muito restrita
· Deposito ativo
· Toxicantes muito apolares na forma ND – difusão simples
· Baixo peso molecular
Distribuição – barreira placentária
Feto – barreira placentária
· Somente substâncias apolares na forma não dissociada conseguem atravessar esta barreira constituída por várias camadas de células (difusão simples) – ex substancias teratogênicas atuando diretamente no feto promovendo má formações (talidomida)
· As concentrações de um toxicante no plasma da mãe e do feto estão em equilíbrio
· Sítio ativo ou inativo de substancias toxicas 
Distribuição – volume de distribuição (VD)
Indica a extensão da distribuição de uma substância 
· É uma constante de proporcionalidade que relaciona a quantidade total de um toxicante administrado com a concentração presente no plasma
· Quanto maior a concentração de toxicante ligado à um sítio de depósito, menor o volume de distribuição
· O toxicante só vai ser capaz de permear a membrana do sítio de depósito se estiver na sua forma livre com baixo peso molecular 
VD = [toxicante] livre / [toxicante] ligado
VD baixo indica baixa distribuição e provável ligação à proteína plasmática
· A medida que o toxicante for biotransformado ou eliminado do organismo, a mesma quantidade será liberado do depósito para o sangue/sua concentração vai diminuindo e a porção do toxicante vai se desligando, voltandopara o sangue e promovendo o aumento do tempo de meia vida e de permanência prolongada no organismo
· Toxicante com t1/2 (tempo de meia vida) prolongado
Biotransformação
A eliminação de toxicantes começa a ocorrer com a biotransformação e se encerra com a excreção.
A biotransformação é o conjunto de reações catalisadas por enzimas, com o objetivo de formar um produto quase sempre mais hidrossolúvel (mais polares) e melhor excretado.
Apresenta duas fases mas não é regra:
As de fase 1 são ditas pré-sintéticas, ionizam as reações de oxidação, redução, hidrólise. 
E um produto formado ele tem uma estrutura pouco diferente da molécula inicial que promove uma maior solubilidade as moléculas que foram produzidas. Já as moléculas de fase 2 para que aconteçam é necessário que nosso organismo gaste energia.
Muitas vezes o produto formado é bem diferente da molécula inicial e uma hidrosolubilidade bem aumentada. Mas em algumas situações algumas enzimas de fase 2 atuam como protetoras do nosso organismo contra alguns agentes tóxicos importantes mas por outro lado atuando como protetoras eles dão origem a produtos mais lipossolúveis.
Biotransformação – fase 1
Sistemas enzimáticos da fase 1 (microssômicas) – presentes no retículo endoplasmático liso nos hepatotóxicos 
As de fase 2 são chamadas de enzimas citosólica pois estão em outra organela ou até mesmo no citoplasma mas não estão no REL. 
· Reações pré-sintéticas (oxidação, redução e hidrólise)
· Introdução de grupos funcionais polares (-OH, -NH2, -SH, -COOH)
· Pequeno aumento de hidrossolubilidade
· Citocromo p450
· Amina-oxidases
· Epóxido hidrolases
· Esterases e amidases
· Oxidação ou redução de álcoois, aldeídos e cetonas
Biotransformação – fase 1 – citocromo p450
Sistema inespecífico. Atua sob uma grande gama de moléculas com propriedades físico-químicas diferentes. Realizam reações de oxidação e redução, sendo um sistema com enzima terminal (recebe o próprio nome citocromo p450) e as enzimas intermediárias. A terminal interage diretamente com a molécula do intoxicante, já a intermediária atuem em nível de cofatores para dar origem a elétrons que são importantes para que a reações de oxidação e redução de fato aconteçam. 
Recebe esse nome “citocromo p450” pois a enzima terminal possui um átomo de ferro na sua constituição.
Para que uma reação de oxidação aconteça a enzima terminal precisa estar oxidada (contendo o átomo de ferro 3+) e somente assim ela é capaz de interagir com uma molécula do toxicante formando esse complexo de toxicante-enzima cit p450 oxidado.
Enquanto isso, uma enzima intermediária NADPH citocromo p450 redutase atua juntamente ao cofator NADPH para dar origem a um elétron que será disponibilizado para um complexo formado entre o toxicante e enzima terminal oxidada, onde a enzima oxidada recebe o elétron mas o complexo permanece estável. Enquanto isso outra enzima intermediária (pode ser a mesma) atuarão a nível de cofator do NADPH dando origem a outro elétron que é importante para que as reações de oxidação aconteçam, pois ele mobiliza um oxigênio molecular. Quando o oxigênio recebe ele se desestabiliza e da origem a dois átomos reativos de oxigênio que precisam se estabilizar, reagindo no complexo toxicante-cit p450, quebrando. Um átomo de oxigênio oxida a enzima que estava reduzida e o outro oxida a molécula do toxicante ligada inicialmente ao cit p450 reduzido e ai novamente a enzima terminal na forma oxidada estará pronta para reagir com outra molécula do toxicante dando continuidade ao ciclo.
Hidroxilação alifática
· Produto mais hidrossolúvel
· Produto menos tóxico
· Anfetamina que recebe um radical hidroxila e fica mais hidrossolúvel e é menos tóxico virando fenilpropanolamina)
Hidroxilação aromática
· Produto mais hidrossolúvel
· Produto menos tóxico
· Benzeno recebe um radical hidroxila no anel aromático e vira um fenol
Desalquilação ou desmetilação (-N, -O, -S)
· Perda de um radical metil da molécula 
· Produto mais hidrossolúvel
· Produto quase sempre menos tóxico 
Sulfoxidação
· Produto mais hidrossolúvel
· Produto menos tóxico
· Inserção de um átomo de oxigênio ligado diretamente ao átomo de enxofre presente na molécula
Dessulfuração
· Produto mais hidrossolúvel
· Produto mais tóxico
· A reação de dessulfuração que é catalisada pela enzima citocromo p450 dá origem ao produto mais tóxico
· Substituição do enxofre da molécula por oxigênio 
Desalogenação
· Produto mais hidrossolúvel
· Produto menos tóxico
· Perda de halogênios na molécula – quanto menor o número de halogênios (flúor, bromo, iodo, cloro), menos toxica e mais hidrossolúvel ela será
Epoxidação
· Produto mais hidrossolúvel
· Produto mais tóxico
· Reação de oxidação catalisada pelo citocromo p450 
· Aflatoxina B1 é carcinogêneo, capaz de promover hepatotoxicidade em humanos que comer prolongadamente alimentos que contem traços dessa microtoxina 
Reações de redução
A enzima terminal precisa estar oxidada para reagir com a enzima do toxicante formando o complexo. Da mesma maneira, enquanto acontece, a enzima intermediaria da origem a um elétron que vai ser direcionado para o complexo e a enzima sem se reduzir direciona esse elétron recebido para o toxicante e assim o complexo se quebra e o toxicante se reduz e a enzima não se reduz, sempre permanece oxidada.
Azorredução
· Produto mais hidrossolúvel
· Produto menos tóxico 
· Antibiótico Prontozil 
· Quebra da ligação de azo (N=N) na molécula, dando origem a 2 produtos +hidrossolúveis e –tóxico favorecendo a excreção
Nitrorredução
· Inserção do radical amina
· Produto mais hidrossolúvel
· Produto menos tóxico
Desalogenação redutiva
· Produto mais hidrossolúvel
· Produto menos tóxico
· Esse é uma exceção, é mais toxico ↑ por apresentar um carbono eletrofílico na sua molécula
Biotransformação – fase 1 – amina-oxidase
· Oxidam aminas primárias, secundárias e terciárias
· A FAD é o cofator empregado
As aminas primárias sempre darão como produto aldeídos e quem oxida a amina primária é a MAO.
A amina secundária sofre ação da aminoxidase (MAO) dando origem a amina primária.
E o mesmo ocorre nas terciárias.
Biotransformação – fase 1 – epóxido-hidrolase
· Sistema enzimático de extrema importância
· Neutralizar os epóxidos que acabam acidentalmente sendo produzidos
· Os epóxidos são originados das reações de hidroxilação de hidrocarbonetos aromáticos por enzimas do sistema cit p450
Biotransformação – fase 1 – esterases e amidases
· Promovem a hidrólise de ésteres e amidas
· As esterases se ligando com um éster da como produto um ácido e um álcool
· Amidases atua sobre amida forma um ácido e uma amina
· Produzem produtos mais hidrossolúveis e menos tóxicos.
Biotransformação – fase 1 – óxido-redução de álcoois, aldeídos e cetonas
Empregam o NAD e NADH como principais co-fatores
Produtos formados são mais hidrossolúveis e menos tóxicos do que a substância inicial. 
Esse é uma exceção, onde o produto formado é mais tóxico do que a substância inicial.
Biotransformação – fase 2
Sistemas enzimáticos da fase II (citosólicas)
· Fase sintética
· Considerável aumento da hidrossolubilidade do toxicante
· Grande maioria são citosólica pois estão no citoplasma ou em organelas que não são REL 
· Glucuronil transferases (UDP-GA) são microssômicas
· Sulfotransferases (PAPS)
· Metiltransferases (SAM)
· N-acetiltransferases
· Conjugação com aminoácidos
· Glutationa-S-transferases (conjugação mercaptúrica) – citosólicas e microssômicas
· Rodanase 
Fase II – glicuronil transferases
Glicuronil transferases – UDP-GA
· Ela precisa ser ativo pois caso contrário ele não consegue reagir com nenhum toxicante, e essa ativação requer gasto de energia do corpo (uso de ATP). 
· Conjugação do substrato ao ácido glicurônico
· Substratos: compostos alcoolicos, grupos carboxila, grupos nitrogenados e sulfurados (-O, -N, -S)
· Excreção renal e fecal
Fase II – sulfotransferases (PAPS)
· Conjugação de substrato ao sulfato inorgânico
· Substratos: hidroxilas alcoólicas ou fenólicas (grupos sulfurados e nitrogenados – afinidade baixa) 
·Excreção renal 
Um caso cofator inativo é o sulfato inorgânico, que primeiramente sofre diversas reações com emprego de ATP e o produto formado é o PAPS (3-fosfoadenosina-5-fosfosulfato) que é o cofator ativo, capaz de interagir com molécula do toxicante doando um sulfato, sulfactando-a e o produto formado é um conjugado sulfactado com baixo peso molecular favorecendo sua excreção através da urina, geralmente menos tóxico que o inicial.
Fase II – metiltransferases (SAM)
· O toxicante vai receber um radical metil (ocorre a metilação) e por isso aumenta sua lipossolubilidade e o produto é normalmente menos tóxico que o inicial
· Doação de metila do cofator S-adenosil-metionina ao substrato
· O cofator (metionina) sofre reações onde ocorre gasto de energia por fosforilação dando origem ao cofator S-adenosil-metionina, que é o cofator ativado capaz de doar um radical metil para as moléculas do toxicantes
· Substratos: hidroxilas alcoólicas ou fenólicas, aminas, grupos com sulfidrilas e N-hererosídeo
· Aumenta a lipossolubilidade
· Exemplos de metiltransferases: fenol-O-metiltransferase (POMT) e catecol-O-metiltransferase (COMT)
· A dopamina sofre reação pela COMT
Fase II – N-acetiltransferases
Vão transferir um radical acetil para um toxicante. Atuam sobre o grupo de toxicantes aminas aromáticas e alifáticas. Muitas vezes neutralizam a ação toxica das aminas aromáticas (carcinogêneas) dando produto a uma amida, por terem sido acetiladas acabam sendo mais lipossolúveis que a substância inicial e menos tóxica.
· Conjugação do substrato ao cofator acetil-coenzima A – reações com gasto de energia acetilam essa enzima dando origem ao cofator ativo que é coenzima-A acetilada e a partir daí podem se conjugar com aminas aromáticas e alifáticas a nível das enzimas N-acetiltransferase
· Substratos: aminas aromáticas e alifáticas
· Sistema enzimático muito importante: muitas aminas aromáticas são carcinogênicas
· Transfere grupo etila aos compostos: aumenta lipossolubilidade 
A acetil-CoA vai doar seu radical acetil a própria enzima N-acetiltransferase que vai reagir com uma amina, transferindo seu radical acetil para ela e o produto formado é uma amida, mais hidrossolúvel e menos tóxica.
Fase II – conjugação de aminoácidos
· Conjugação de toxicantes ácidos (-COOH) com o grupo amina de aminoácidos (glicina-humanos ou glutamina-primatas)
O radical COOH do toxicante reage com o radical amina do aminoácido dando origem a uma amida que é menos toxica e mais lipossolúvel que a inicial. 
Fase II – conjugação mercaptúrica
Glutationa S-transferase
· Sistema de defesa contra os radicais livres; contra os toxicantes lipofílicos que contem carbono eletrofilico (átomo de carbono reativo que possui um elétron desemparelhado na sua camada de valência, atua como se fosse um radical livre)
· Cofator glutationa = glicina + cisteína + ácido glutâmico
· Substrato: toxicantes lipofílicos com carbono eletrofílico
Ex: organoclorados ciclodienos (heptaclor, aldrin)
Fase II – rodanase
· Não necessita de gasto de energia diferentemente de todas as outras
· A rodanase é uma enzima mitocondrial
· Importante na neutralização do toxicante cianeto
· Conjugação do cianeto com tiossulfato livre endógeno
· Ação restrita porque as fontes de tiossulfato são pequenas
· Em intoxicações tiossulfato exógeno deve ser administrado
A enzima rodanase na presença do cianeto – o tiossulfato vai interagir com o cianeto dando origem ao tiocianato, que não é tóxico e aos poucos vai sendo excretado pela urina. Defesa natural contra o cianeto.
Excreção
Os toxicantes são excretados do organismo por diferentes vias:
· Urina (excreção renal)
· Fezes (excreção biliar)
· Ar exalado (excreção pulmonar)
· Saliva, suor, leite ou fluido cérebro-espinhal
Os mecanismos envolvidos:
· Transporte passivo (difusão simples)
· Transporte facilitado
· Transporte ativo
O que é a difusão simples?
Capacidade do toxicante permear a membrana bilipídica alcançando o meio externo
· Lipossolubilidade
· Apolaridade 
· Grau de ionização 
· Tamanho da molécula – baixo peso molecular
· A favor do gradiente de concentração 
O que é difusão facilitada ou transporte facilitado?
Passagem do toxicante do meio interno pro externo utilizando proteína carreadora
· Não é interessante considerar a polaridade mas sim a afinidade
· Afinidade ao transportador
· A favor do gradiente de concentração
O que é transporte ativo?
É a capacidade da substância química atravessar a membrana celular por intermédio de transportadores
· Gasto de energia por parte da célula
· Contra o gradiente de concentração
· Afinidade ao transportador
Importante para a eliminação de toxicantes do SNC
Excreção renal
O rim é muito eficiente e fundamental para a eliminação de toxicantes do organismo. A excreção de toxicantes pelo rim ocorre por:
· Filtração
· Secreção tubular (ativo)
Filtração
A filtração é a passagem de substâncias pela cápsula em sentido aos túbulos. A cápsula renal apresenta poros largos (70 nm), permitindo a filtração.
Toxicantes na forma livre ou ligados a proteínas de baixo peso molecular (menores que a albumina) são facilmente filtrados.
Todos os produtos formados serão encaminhados pela arteríola afrente para capsula renal e tem diversos poros que os produtos podem atravessar, alcançando o lúmen dos túbulos do néfron onde a urina começa a ser formada. As moléculas que possuem peso molecular elevado que não conseguiram atravessar vão ser encaminhados pela arteríola eferente para outro tipo de excreção (captação biliar através das fezes). Muitas substâncias que chegam ao lúmen são eletrólitos ácido fraco; como a urina que chega a ser formada é ácida o que ocorre é os eletrólitos tenderem a ficar na sua formula molecular (lipofílica) e pode ocorrer o fenômeno da reabsorção (difusão passiva retorna a corrente sanguínea) 
As setinhas azuis representam a reabsorção que ocorre por difusão passiva através das membranas das células tubulares do néfron de volta ao sangue
Substâncias lipossolúveis são eficientemente reabsorvidas 
· Ácidos são excretados em pH urinário alcalino
· Bases são excretados em pH urinário ácido
Secreção tubular
· Toxicantes podem ser secretados do plasma à urina por transporte ativo
· Contra o gradiente de concentração – gasta energia
Ex: penicilina x probenecida – a penicilina é secretada por esse transporte ativo no lúmen dos túbulos do nefron e a probenecida também. Na 2° guerra a penicilina era um antibiótico de eleição e a procura era maior que a ofertada. Em busca de aumentar o tempo de ação da penicilina no organismo foi feito a administração junto da probenecida, que tende a ser secretada por esse sistema de carreadores proteicos presentes na membrana das células do lúmen dos túbulos do nefron e elas competem entre si, aumentando o tempo do efeito da penicilina no organismo.
Ácido lático x ácido úrico – também competem entre si por esse sistema de secreção ativa por meio de transportadores proteicos presentes na membrana da célula do lúmen do néfron.
O que acontece com os alcoólatras (etilistas)? Eles fazem uso de álcool que é muito energético, tem muita caloria e diante de tanta energia o organismo deixa de sintetizar ácido pirúvico a partir da glicose e passa a sintetizar ácido lático e ocorre um acúmulo no organismo. O ácido úrico de qualquer pessoa tende a ser secretado por sistema ativo de eliminação através dos túbulos do nefron e o ácido lático também. Porém no organismo dos etilistas ocorre uma competição por esse sistema de secreção ativa do ácido lático e do ático úrico levando a um aumento da concentração de ácido úrico, por isso é mais comum os casos de hiperuricemia conhecida vulgarmente como gota.
Excreção fecal
É a segunda principal via de eliminação de toxicantes e de xenobióticos do organismo
Toxicantes conjugados e metabólitos de elevado peso molecular tendem a serem excretados nas fezes
A excreção fecal ocorre por diferentes vias:
· Intestinal (digitoxina, ocratoxina, dinitrobenzamida) – compostos extremamente apolares onde serão capazes de permear por difusãosimples a membrana do lúmen e sendo excretado com as fezes
· Biliar – excreção através das fezes depois da absorção pela bile 
Quando a substancia não é excretada e sim reabsorvida é chamado de ciclo enterro-hepático.
As substâncias químicas excretadas pela bile são divididas em três grupos:
· Grupo A- razão [bile]/razão [plasma] = 1 (Na, K, glicose)
· Grupo B- razão [bile]/razão [plasma] > 1 (As, Pb) – excreção rápida, transporte ativo
· Grupo C- razão [bile]/razão [plasma] < 1 (Zn, Fe)
São três as vias ativas de excreção biliar de toxicantes:
· Ácidos fracos
· Bases fracas
· Substâncias neutras
*possível via para eliminação de metais pesados
Fatores que alteram a excreção biliar:
· Idade: recém-nascidos e idosos – recém-nascidos não possuem sistema de secreção ativa. Os idosos possuem todos os sistemas bastante debilitados, não ocorrendo a excreção igualmente ao jovem adulto 
· Substâncias que sofrem ciclo entero-hepático 
Na tentativa de quebrar esse ciclo entero-hepático o que se faz é administrar uma resina rica em radical sulfidrila para aumentar a excreção de metais pesados principalmente de mercúrio.
Hg2+ é excretado principalmente pela bile. Sua eliminação é lenta (t1/2 prolongado)
· Conjugados de glicuronídeos de elevado PM são excretados pela bile – no intestino os glicuronídeos podem sofrer ação de enzimas beta-glicuronidases. O complexo é quebrado e o toxicante na forma livre é reabsorvido pelas células intestinais, não sofrendo excreção fecal.
Excreção pulmonar
· Ocorre por difusão passiva
· Líquidos apolares voláteis no sangue estão em equilíbrio com a forma gasosa (vapores) no lúmen alveolar
· A concentração eliminada pelos pulmões é proporcional à pressão de vapor do toxicante e à sua solubilidade no sangue (Lei de Henry)
Excreção pelo suor e saliva
· Ocorre por difusão simples
· Depende da lipossolubilidade do toxicante, PM (peso molecular) e a favor do gradiente de concentração
· O toxicante deve estar em sua forma ND 
Excreção: leite
Os toxicantes são excretados por difusão passiva
O pH do leite (6,5) é mais ácido que o pH do plasma (7) favorecendo a não dissociação de ácidos e a dissociação de bases, assim bases são excretadas pelo leite
Toxicantes conseguem permear a membrana das glândulas mamarias alcançando o leite por difusão passiva (substancias apolares de baixo peso molecular). Só que o leite em pH mais baixo que o plasma, então quando ácidos fracos chegam ao leite acontece a reabsorção de volta no sangue já as bases fracas tendem-se a se ionizar, não conseguindo voltar ao sangue e permanecendo armazenadas no leite. Bases fracas, alcaloides, tendem a se concentrar no leite pois é mais ácido que o sangue.
Substâncias apolares também podem ser excretadas pelo leite (4 a 6% de lipídeos)
Secreção pelo fluído cérebro-espinhal
Secreção ativa de toxicantes do sistema nervoso central para a circulação sistêmica
Forma ativa de eliminação de compostos tóxicos do SNC de volta à circulação sanguínea e essa substância uma vez na corrente sanguínea serve para ser excretado pela urina ou pelas fezes
O metil-mercúrio extremamente apolar consegue ser absorvido facilmente ao consumirmos os peixes contaminados, permeando a barreira hematoencefálica chegando ao cérebro mas lá consegue se conjugar com a cisteína, formando esse complexo metil-mercúrio-cisteína que possui estrutura semelhante ao da metionina que possui carreadores que permitem o seu livre transito para dentro e fora do SNC, então o organismo contra o gradiente de concentração (forçadamente) com gasto de energia consegue eliminar certa quantidade desse metil-mercúrio que acidentalmente foi absorvido no SNC de volta para o sangue que daí ele segue outras vias para ser eliminado.