Hipotireoidismo: Causas e Classificação

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HIPOTIREOIDISMO 
Síndrome clínica resultante da deficiente produção ou ação dos hormônios tireoidianos (HT), o qual gera 
o alentecimento generalizado do metabolismo. Resulta da incapacidade da tireoide em secretar 
quantidades adequadas de triiodotironina (T3) e tiroxina (T4). 
 
Classificação: 
 Primário (por mau funcionamento da própria tireoide) – 95% dos casos 
 Secundário (de causa hipofisária, por deficiência de hormônio tireoestimulante [TSH] também 
denominado tireotrofina) 
 Terciário (por deficiência hipotalâmica do hormônio liberador de tireotrofina [TRH]). 
OBS.: A terminologia hipotireoidismo central é preferível, porque nem sempre é possível distinguir entre 
causas hipofisárias e hipotalâmicas. 
Pode também ser classificado como periférico ou extratireoidiano, situação rara decorrente de 
resistência à ação periférica dos HT ou de sua metabolização aumentada. 
 
Etiologia: 
Hipotireoidismo primário: 
• Tireoidites, doenças infiltrativas, deficiência de iodo etc. 
• Fármacos (amiodarona, lítio, tionamidas, inbidores de tirosinoquinase, inibidores do checkpoint 
imune etc.) 
• Iatrogênica: radioidioterapia, tireoidectomia etc. 
• Disgenesias tireoidianas, distúrbios genéticos 
Hipotireoidismo central: 
• Tumores hipofisários/hipotalâmicos e seu tratamento com cirurgia e/ou radioterapia; hipofisites 
etc. 
• Necrose hipofisária pós-parto (p. ex., síndrome de Sheehan, apoplexia tireoidiana, traumatismo 
cranioencefálico etc. 
• Distúrbios genéticos 
• Fármacos (dopamina, análogos de somatostatina, glicocorticoides, bexaroteno etc.) 
Hipotireoidismo periférico (extratireoidiano): 
• Hipotireoidismo consuntivo 
• Hipotireoidismo tecido-específico devido a sensibilidade diminuída aos hormônios tireoidianos 
 
Fatores associados ao risco aumentado de hipotireoidismo primário: 
• Idade > 60 anos 
• Sexo feminino 
• Bócio 
• Doença nodular tireoidiana 
• História familiar de doença tireoidiana 
• História de radioterapia para cabeça e pescoço (radiação externa e iodo radioativo) 
• Doença autoimune tireoidiana e extratireoidiana 
• Fármacos (amiodarona, lítio, tionamidas, interferonα etc.) 
• Baixa ingestão de iodo, síndrome de Down, síndrome de Turner 
OBS.: tabagismo e consumo moderado de bebidas alcóolicas diminui risco de HTP. 
 
Etiologia do hipotireoidismo primário: 
Diminuição do tecido tireoidiano funcionante: 
• Tireoidite de Hashimoto (mais comum em todo o mundo e endêmica em regiões com deficiência 
de iodo) – doença autoimune com títulos elevados de anticorpos antitireoperoxidase (antiTPO). 
• Tireoidites subagudas (granulomatosa e linfocítica) – geralmente, transitória 
• Tireoidite pós-parto – geralmente, transitória 
• Tireoidite de Riedel 
• Doença de Graves e tratamento do hipertireoidismo – pode ter Hashimoto como estágio final 
devido à agressão glandular pelo processo imunológico. 
• Doenças infiltrativas (amiloidose, hemocromatose, cistinose, esclerose sistêmica progressiva, 
sarcoidose) 
• Agenesia e ectopia tireoidianas 
• Radioterapia externa de cabeça e pescoço e de corpo inteiro 
Defeitos funcionais na biossíntese e na liberação dos hormônios tireoidianos: 
• Disormonogênese congênita 
• Deficiência de iodo grave 
• Fármacos (tionamidas – antitireoidianos de síntese, iodo, lítio, amiodarona, contrastes 
radiológicos, valproato de sódio, inibidores de tirosinoquinase, fármacos bocígenos sintéticos ou 
naturais etc.) 
 
Hipotireoidismo congênito (permanente ou transitório): 
• Transitório  ingestão excessiva (ou deficiente) de iodo pela mãe; ingestão de tionamidas 
(metimazol ou propiltiouracil) por mães portadoras de hipertireoidismo; e passagem placentária 
de anticorpos maternos bloqueadores do receptor de TSH. Habitualmente, ele reverte até a 
idade de 3 anos. 
• Permanente  em 85% dos casos, são disgenesias tireoidianas (defeitos na formação glandular 
durante a embriogênese em que caracteristicamente não há bócio – ectopia, agenesia, 
hemiagenesia e hipoplasia tireoidianas). Em 10-15% dos casos, é disormonogênese, 
consequência de defeitos em alguma das etapas da síntese dos hormônios tireoidianos, e a 
presença de bócio é obrigatória. 
 
Etiologia do hipotireoidismo central: 
Perda de tecido funcionante: 
• Tumores (adenoma hipofisário, craniofaringioma, meningioma, disgerminoma, glioma, 
metástases etc.)* 
• Traumatismo (cirurgia*, radioterapia*, traumatismo craniano) 
• Comprometimento vascular (síndrome de Sheehan, apoplexia hipofisária, secção da haste, 
aneurisma da carótida interna, anemia falciforme, AVC isquêmico) 
• Infecções (abscesso, tuberculose, sífilis, toxoplasmose) 
• Doenças infiltrativas (sarcoidose, histiocitose, hemocromatose) 
• Hipofisites 
• Lesões congênitas (hipoplasia hipofisária, displasia septoóptica, encefalocele basal) 
Defeitos funcionais na biossíntese e na liberação do TSH: 
• Mutações nos genes do receptor do TSH e TRH, ou nos genes do TSHβ, POU1F1, PROP1 e HESX1 
• Fármacos: dopamina, dobutamina, glicocorticoides, bexaroteno; interrupção da terapia com 
levotiroxina 
 
Etiologia do hipotireoidismo periférico: 
Hipotireoidismo consuntivo  Excessiva inativação dos hormônios tireoidianos pela enzima iodotironina 
deiodinase do tipo 3 (D3) produzida por tumores. (Raro) 
OBS.: D3 é uma selenodeiodinase que atua como um inativador fisiológico de T3(conversão em T2) e T4 
(conversão em T3 reverso). 
Hipotireoidismo tecido-específico devido a sensibilidade diminuída aos hormônios tireoidianos  
Resultante de mutações nos genes dos receptores beta ou alfa (muito raramente) dos HT. 
 
Sinais e sintomas: 
• Astenia 
• Alentecimento do reflexo de Aquileu 
• Pele seca ou áspera 
• Parestesias 
• Sonolência 
• Intolerância ao frio 
• Edema periorbital 
• Distúrbios menstruais 
• Aumento de peso 
• Fraqueza 
• Bócio 
• Constipação intestinal 
• Déficit de memória, dificuldade de concentração 
• Rouquidão 
• Dor muscular, artralgias, cãibras 
• Palidez 
• Ausência de sintomas 
• Quebra de cabelos 
• Cefaleia 
• Madarose (Rarefação do terço distal das sobrancelhas) 
• Voz arrastada 
• Bradicardia 
• Diminuição da audição 
• Dispneia 
• Hipertensão diastólica 
• Cardiomegalia (derrame pericárdico) 
• Derrame pleural 
• Dor precordial 
• Ascite 
OBS.: Ganho de peso pode ocorrer em até 50% dos pacientes, porém ele é geralmente modesto e 
consequente, sobretudo, à retenção hídrica. 
 
Alterações metabólicas  A alteração lipídica mais característica do hipotireoidismo é a elevação do LDL-
colesterol, a qual pode vir isolada ou associada à hipertrigliceridemia (em geral modesta e resultante de 
baixa atividade da lipase lipoproteica). Raramente ocorre elevação isolada dos triglicerídeos. O HDL-
colesterol encontra-se inalterado ou um pouco baixo. O aumento do LDL-colesterol resulta da diminuição 
T3 dependente da expressão do gene do receptor hepático de LDL. As partículas LDL dos hipotireóideos 
parecem ser mais suscetíveis à oxidação, o que potencialmente as torna mais aterogênicas. Uma suposta 
maior degradação do receptor de LDL pela pró-proteína convertase subtilisina quexina tipo 9 (PCSK9) 
contribuiria também para a elevação do LDL-colesterol. 
Doença hepática gordurosa não alcoólica é também comum no hipotireoidismo. Outros fatores de risco 
cardiovascular em geral encontrados nessa população são elevação de proteína C reativa ultrassensível, 
homocisteína e lipoproteína (a). Elevação de transaminases, creatinoquinase e desidrogenase láctica pode 
também acontecer. Todas essas anormalidades metabólicas revertem com o tratamento adequado do 
hipotireoidismo. 
 
Alterações endócrinas  Dentre as mais importantes destacam-se hiperprolactinemia, redução nos 
níveis de fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1) e proteína ligadora 3 de IGF (IGFBP3) (por 
diminuição da secreção de GH, resultante do aumento no tônus somatostatinérgico), e 
hiporresponsividade do GH aos testes de estímulo. Presente em 30 a 40% dos casos, a hiperprolactinemia 
se origina de aumentodo TRH, bem como da diminuição do tônus dopaminérgico. 
Nos casos de hipotireoidismo primário de longa duração não tratado, pode-se observar aumento de 
volume hipofisário à ressonância magnética, inclusive com extensão suprasselar, em função da hiperplasia 
das células tireotróficas e lactotróficas. 
 
 
 
Manifestações oftalmológicas, neurológicas e psiquiátricas  Entre as alterações neurológicas, a mais 
grave é o coma mixedematoso. Manifestações mais comuns são cefaleia, tontura, zumbido, astenia, 
adinamia, fala lenta ou arrastada, hiporreflexia profunda, alterações vestibulares, déficits cognitivos, 
distúrbios visuais, deficiência auditiva, parestesias etc. 
Outras manifestações neurológicas são ataxia, nistagmo e tremores. São raros os casos em que os 
pacientes se mostram com um quadro de agitação intensa e/ou sintomas psicóticos, caracterizando a 
loucura mixedematosa. Esta última, em geral, é observada em caso de HTP de longa duração, sem 
tratamento adequado. Em estudos recentes, constatou-se risco aumentado para glaucoma no 
hipotireoidismo. 
Coma mixedematoso: Trata-se da complicação mais grave do hipotireoidismo, com mortalidade muito 
elevada (pode chegar a 60% ou mais), mesmo quando as medidas terapêuticas são realizadas em tempo 
hábil. Ocorre nos casos de hipotireoidismo grave de longa duração não diagnosticados ou naqueles 
tratados de maneira inadequada. 
 
 
Pele e fâneros: 
Hipotireóideos crônicos se apresentam frequentemente com alterações cutâneas caracterizadas por pele 
seca, descamativa e áspera, que pode ficar amarelada devido ao acúmulo de caroteno. Cabelos secos e 
quebradiços, queda de cabelos, fragilidade ungueal, rarefação do terço distal das sobrancelhas 
(madarose) e edema facial são outros achados comuns, mas inespecíficos. Também podem ser 
encontrados edema de membros inferiores ou generalizado, bem como lenta cicatrização de feridas e 
ulcerações. 
[IMAGEM] Fácies mixedematosa, em duas pacientes, com inchação, palidez, edema periorbital e 
rarefação do terço distal das sobrancelhas (madarose): 
 
Sistema cardiovascular  Bradicardia (a despeito da anemia), redução do débito cardíaco, hipofonese 
das bulhas cardíacas, baixa voltagem do QRS e alterações inespecíficas do ST-T são manifestações mais 
características do hipotireoidismo de longa duração não tratado. Cardiomegalia, por insuficiência cardíaca 
congestiva ou, sobretudo, por derrame pericárdico, pode também estar presente. Essas manifestações, 
em geral, revertem com o tratamento. Hipotireóideos apresentam, ainda, risco aumentado para doença 
arterial coronariana aterosclerótica. 
 
 
Sistema digestório  Anorexia, constipação intestinal e distensão gasosa são as manifestações mais 
comuns. As duas últimas resultam de menor ingestão alimentar, retardo no esvaziamento gástrico e 
alentecimento do trânsito intestinal. Algumas vezes, pode haver grave retenção fecal ou íleo paralítico. 
Megacólon pode ser constatado por exames radiológicos. Completa acloridria ocorre em mais de 50% dos 
pacientes. Macroglossia é manifestação tardia do hipotireoidismo não tratado, e ascite mixedematosa é 
rara. Finalmente, doença hepática gordurosa não alcoólica (esteatose e esteatohepatite) é mais frequente 
entre hipotireóideos do que na população geral. 
 
Sistema respiratório  O hipotireoidismo pode cursar com respirações lentas e rasas, bem como 
respostas ventilatórias alteradas a hipercapnia ou hipoxia. Ocorre dispneia em cerca de 50% dos 
pacientes. Pode haver também derrame pleural, bem como apneia do sono obstrutiva. É comum 
insuficiência respiratória em pacientes com coma mixedematoso. 
Sistema musculoesquelético  Pacientes com hipotireoidismo podem manifestar fadiga muscular 
generalizada, mialgias e cãibras. Artralgias, derrames articulares, síndrome do túnel do carpo e 
pseudogota também podem ocorrer. Há evidências de redução da remodelação óssea e de resistência à 
ação do paratormônio (PTH), o que justificaria a elevação dos níveis desse hormônio e da 1,25(OH)2D. 
Hipotireoidismo é um dos fatores de risco para a miotoxicidade das estatinas, mesmo quando usadas em 
doses relativamente baixas. 
Manifestações renais e distúrbios eletrolíticos  No hipotireoidismo, pode haver diminuição do fluxo 
sanguíneo renal e da taxa de filtração glomerular, em função de redução do débito cardíaco e do volume 
sanguíneo. Como consequência, ocorre elevação dos níveis séricos de creatinina, ácido úrico e magnésio. 
Além disso, proteinúria discreta se faz presente, muitas vezes secundária à insuficiência cardíaca ou ao 
aumento da transudação capilar de proteínas. Finalmente, já foi relatada nefropatia perdedora de sal, 
consequente a mau desempenho dos mecanismos de reabsorção tubular, resultando em poliúria, 
hiponatremia, hipocalemia, hipocloremia, hipocalcemia, hipomagnesemia e hipofosfatemia. 
Sistema reprodutivo  Em mulheres, o hipotireoidismo acompanha-se de irregularidades menstruais 
(oligomenorreia, amenorreia primária ou secundária e, sobretudo, menorragia), anovulação e 
infertilidade. Em homens, podem ser observadas redução da libido, disfunção erétil e oligospermia. 
Contribuem para esses sintomas o hipotireoidismo em si, bem como o hipogonadismo induzido pela 
hiperprolactinemia leve a moderada (presente em até 40% dos casos). 
Sistema hematopoético  Anemia leve a moderada é um achado comum. A anemia causada pelo 
hipotireoidismo per se pode ser normocítica ou macrocítica e responde à reposição de levotiroxina. 
Anemia hipocrômica e microcítica pode também ocorrer, caso surja deficiência de ferro, secundária à 
menorragia. A anemia macrocítica também resulta de absorção deficiente de vitamina B12. 
Exame da tireoide  Bócio detectado nos primeiros meses ou anos de vida é indicativo de defeito 
congênito na síntese dos hormônios tireoidianos. Pode ser, ainda, secundário à tireoidite de Hashimoto 
ou à grave deficiência alimentar de iodo. Em adultos, hipotireoidismo com bócio é quase sempre 
secundário à tireoidite de Hashimoto. Hipotireoidismo central cursa sempre sem bócio. O mesmo se aplica 
aos casos de hipotireoidismo primário decorrente de ectopia, hipoplasia ou aplasia tireoidianas. 
 
Diagnóstico laboratorial: 
Hipotireoidismo primário: 
TSH elevado e níveis baixos de T4 livre (FT4) e T3. De início, observa-se apenas elevação do TSH, 
caracterizando o hipotireoidismo subclínico; a seguir, reduzem-se o T4 e, em uma fase posterior, o T3. 
Pode haver, também, secreção preferencial de T3, de modo que, em pelo menos um terço dos 
hipotireóideos, os níveis de T3 estão normais. Por essa razão, diante da suspeita de hipotireoidismo, a 
dosagem de T3 sérico torna-se desnecessária, já que a redução de seus níveis séricos sempre sucede a 
redução de T4. 
Hipotireoidismo central: 
Caracteriza-se por níveis séricos de T4 livre baixos, enquanto os do TSH podem estar normais, baixos ou, 
até mesmo, um pouco elevados (em geral < 10 mU/ ℓ). Trata-se, contudo, de um TSH com reduzida 
bioatividade intrínseca, em função do aumento do conteúdo de ácido siálico no hormônio. Os pacientes 
com hipotireoidismo central apresentam, com frequência, deficiência de outras trofinas hipofisárias. 
Tratamento: 
Consiste, em geral, na administração de levotiroxina (LT4), em uma dose única diária. 
A LT4 tem meia-vida de cerca de 7 dias e, assim, deve ser administrada em dose única diária. Os pacientes 
devem ser orientados a tomar a medicação em jejum, pela manhã, 30 a 60 minutos antes do desjejum, 
visto que alimentação pode reduzir a absorção da medicação. Caso isso não seja possível, uma alternativa 
aceitável seria a tomada da medicação à noite, ao deitar, com o paciente em jejum. 
 
As necessidades para crianças e adolescentes são relativamente maiores do que as de adultos. Em adultos 
(16 a 65 anos), a dose diária ideal é de 1,6 a 1,8 μg/kg de peso ideal. Na maioria dos casos, situa-se em 75 
a 100 μg/dia para mulheres e 100 a 150 μg/dia para homens com hipotireoidismo franco.Em adultos 
jovens, pode-se iniciar a LT4 na sua dose plena (1,6 μg/kg/dia). 
Em pacientes > 65 anos de idade, coronariopatas ou com hipotireoidismo grave de longa duração, deve-
se iniciar a reposição da LT4 com 12,5 a 25 μg/dia, reajustando-se a dose em 12,5 a 25 μg/dia, a intervalos 
de 15 a 30 dias. Em pacientes > 65 anos de idade, hígidos e sem doença cardiovascular, pode-se iniciar a 
LT4 em sua dose plena. Contudo, a maioria dos autores recomenda que se inicie com doses menores (p. 
ex., 25 μg/dia) e façam-se aumentos graduais, visto que doses elevadas nesse grupo etário podem 
favorecer o surgimento de arritmias. 
 
 
Avaliação terapêutica e monitoramento: 
A resposta ao tratamento deve ser avaliada pela dosagem do TSH após 6 semanas, tempo mínimo ideal 
para que se observe uma resposta plena do TSH ao tratamento. A normalização do FT4 é mais precoce. 
Caso o TSH persista elevado, aumenta-se a dose de LT4 em 12,5 a 25 μg/dia até que se consiga sua 
normalização. A meta são níveis entre 1,0 e 2,5 mU/ℓ nos pacientes mais jovens (< 60 anos) e entre 4 e 6 
mU/ℓ naqueles > 70 anos. Um TSH suprimido indica necessidade de redução da dose de LT4. 
 
No caso do hipotireoidismo central, o monitoramento e os ajustes das doses devem ser feitos de acordo 
com os níveis de FT4 (nunca pelo TSH), que, de modo geral, devem ser mantidos no terço superior da faixa 
de normalidade. Os exames devem ser feitos a cada 6 a 8 semanas até se atingir a dose de manutenção 
e, depois, semestral ou anualmente. As avaliações no HTP também devem ocorrer a cada 6 a 12 meses. 
Um recente consenso de especialistas propôs o termo hipotireoidismo refratário para os casos em que 
não se consiga normalizar a função tireoidiana, a despeito do uso de doses de LT4 > 1,9 μg/kg/dia. Nesses 
casos, deve-se sempre suspeitar de má adesão ao tratamento ou da existência de condições que afetem 
a absorção da medicação. 
 
Situações determinantes de ajuste da dose de levotiroxina: 
Necessidade aumentada: 
Diminuição da absorção intestinal da LT4: 
• Doenças intestinais inflamatórias: doença de Crohn, doença celíaca etc. 
• Giardíase crônica, outras parasitoses intestinais 
• Cirurgias: derivação gástrica em Y de Roux, jejunostomia etc. 
• Enteropatia diabética 
• Intolerância à lactose 
• Gastrite atrófica, infecção pelo Helicobacter pylori 
• Síndrome do intestino curto 
• Fármacos: sulfato ferroso, carbonato de cálcio, inibidores da bomba de prótons (uso crônico), 
colestiramina, colesevelam, sucralfato, orlistate, hidróxido de alumínio ou magnésio, raloxifeno, 
sevelâmer etc. 
• Hábitos nutricionais: dieta rica em fibras ou proteína de soja; café expresso; suco de toranja, 
frutas cítricas etc. 
Aumento do metabolismo hepático da LT4 (estímulo do CYP3A4): 
• Fármacos: rifampicina, fenobarbital, estrógenos, carbamazepina, fenitoína, sertralina etc. 
Diminuição da conversão de T4 em T3: 
• Fármacos: amiodarona, glicocorticoides (dexametasona ≥ 4 mg/dia), betabloqueadores 
(propranolol > 160 mg/dia) etc. 
Inibição da secreção dos hormônios tireoidianos: 
• Fármacos: amiodarona, lítio, tionamidas, iodeto, contrastes radiológicos contendo iodo, 
sulfonamidas etc. 
Bloqueio da síntese de deiodinases: 
• Deficiência de selênio, cirrose 
Aumento da TBG: 
• Fármacos: estrógenos, tamoxifeno, raloxifeno, mitotano, heroína/metadona etc. 
Deiodinação de T4 + aumento da TBG: 
• Gravidez 
Mecanismos desconhecidos ou complexos: 
• Agentes antidiabéticos: metformina, meglitinidas, sulfonilureias, glitazonas, insulina 
• Antidepressivos: tricíclicos (p. ex., amitriptilina), SSRI (p. ex., sertralina) etc. 
• Anticoagulantes orais: derivados da cumarina ou da indandiona 
• Citocinas: interferona, interleucina2 
• Inibidores de tirosinoquinase: sunitinibe, sorafenibe 
• Outros: diazepam, etionamida, diuréticos tiazídicos, hrGH, simpaticomiméticos etc. 
Necessidade diminuída: 
 Envelhecimento (idade > 65 anos) 
 Terapia androgênica em mulheres 
 Perda de peso 
 
 
Efeitos adversos: 
Doses excessivas podem causar hipertireoidismo, enquanto o emprego a longo prazo de doses que 
suprimam o TSH para valores < 0,1 mU/ℓ é um fator de risco para fibrilação atrial (em idosos), elevação 
da pressão arterial, hipertrofia ventricular esquerda e doença miocárdica isquêmica (se a idade for > 65 
anos). 
Muitos pacientes em uso de LT4 durante o acompanhamento se mostrarão subtratados (TSH alto) ou 
hipertratados (TSH suprimido), sendo tais situações mais comuns em idosos. 
Diante da ausência de resposta adequada à LT4, a despeito do uso de doses crescentes, deve-se investigar 
má adesão ao tratamento (causa mais comum) e eventuais fatores que possam reduzir a absorção e a 
metabolização da LT4. 
 
Duração do tratamento: 
A duração do tratamento depende da etiologia da doença. O hipotireoidismo é transitório na maioria dos 
casos de tireoidite granulomatosa (quase 100%), tireoidite silenciosa ou tireoidite pós-parto (até 80%). Os 
quadros secundários à ablação actínica ou cirúrgica muitas vezes são, também, autolimitados, mas, caso 
persistam por mais de 6 meses, tendem a ser definitivos e a requerer tratamento por toda a vida. No caso 
da tireoidite de Hashimoto, o comportamento é menos previsível. Estima-se, contudo, que pelo menos 
5% dos pacientes reassumem a função tireoidiana normal após meses ou anos de tratamento. Mais 
frequentes, em nossa experiência, são os pacientes com doença tireoidiana autoimune que ora se 
apresentam com hipotireoidismo, ora estão hipertireóideos. Para esses casos, a melhor opção de 
tratamento é a ablação com radioiodo. 
 
INVESTIGAÇÃO DO HIPOTIREOIDISMO 
O hipotireoidismo deve ser investigado em pacientes com sintomas sugestivos ou fatores de risco para a 
doença, bem como em gestantes e pacientes com hipercolesterolemia. 
• Idade acima de 60 anos (sobretudo em mulheres) 
• Presença de bócio (difuso ou nodular) 
• História de radioterapia em cabeça e pescoço 
• História de tireoidectomia ou terapia com radioiodo 
• Doença autoimune tireoidiana e extratireoidiana 
• Gestação 
• Síndrome de Down 
• Síndrome de Turner 
• Hipercolesterolemia 
• Uso de fármacos (lítio, amiodarona, interferonα, inibidores do checkpoint imune etc.)