ANTI INFLAMATÓRIOS

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ANTI INFLAMATÓRIOS
- PRINCIPAIS GRUPOS
• Fármacos que inibem a enzima ciclo-oxigenase (COX) – os anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs); 
• Os glicocorticoides (AIEs -anti-inflamatórios esteroidais); 
• Fármacos antirreumáticos 
– Antirreumáticos modificadores da doença (ARMDs), incluindo alguns imunossupressores; 
• Outros fármacos que não pertencem a esses grupos, incluindo fármacos usados para controlar a gota;
-- RELEMBRANDO...
INFLAMAÇÃO
 a inflamação forma um componente significativo em muitas, se não na maioria, das doenças encontradas na clínica, e, em consequência, os anti-inflamatórios são extensamente empregados em todos os ramos da medicina.
EICOSANOIDES
Clivagem dos fosfolipídios Formação do acido araquidônico (conversão) em eicosanoides.
Visão geral do mecanismo dos AINES e AIEs
A maioria dos AINE tradicionais inibe tanto a COX-1 como a COX-2, embora a sua potência relativa para cada isoforma seja diferente. Acredita-se que a ação anti-inflamatória (e provavelmente a maioria das ações analgésicas e antipiréticas) dos AINE esteja relacionada à inibição de COX-2, enquanto seus efeitos indesejáveis – particularmente os que afetam o trato gastrintestinal (GI) – resultem sobretudo de sua inibição de COX-1.
Funções fisiológicas dos prostanoides
PGE2 e PGI2 Cito proteção gástrica
Aumenta muco estomacal e Diminui a secreção deHCL, diminui o fluxo sanguíneo (vasoconstritora);
PGF2α No útero e no pulmão: causa contração ML.
EFEITO RENAL 
PGE2 = Vasodilatação da arteríola renal.
Autorregularão do fluxo sanguíneo renal: PGE2 mantem a vasodilatação compensatória na arteríola aferente em resposta a norepinefrina ou angiotensina II.
COAGULAÇÃO 
TXA2 (plaquetas)
- Indutor da coagulação = pro-coagulante.
Esse tromboxano faz isso causando vasoconstrição, promovendo a agregação de plaquetas.
PGI2 (que esta disponível no endotélio vascular)
-Inibidor da coagulação = anticoagulante 
Essa prostaciclina faz isso causando vasodilatação, inibindo a agregação plaquetária.
Resumindo.. equilíbrio / balanço.
AINES - ANTI INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
Os AINE inibem a biossíntese de prostaglandinas por meio da ação direta na enzima COX, e estabeleceram a hipótese de que esta única ação explica a maioria das suas ações terapêuticas e dos efeitos colaterais.
São fármacos que apresentam propriedades analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórios usados no tratamento dos sintomas da inflamação;
São indicados para:
• Alívio da febre, dor e edema em inflamações agudas (ex: traumas, entorses) e crônicas (ex: artropatias); 
• Analgesia: 
‣ pós-operatório, desordens musculoesqueléticas, distúrbios de partes moles, odontológica 
‣ ↓ uso opioides 
• Alívio de cefaleias e enxaqueca, dores menstruais.
Diferem entre si por alguns fatores, como:
• Potência da inibição das COXs 
• Farmacocinética 
• Tolerabilidade
Coxibe = inibidores seletivos COX 2.
Todo inibidor enzimático vai competir com o substrato natural da enzima.
• Os AINEs são geralmente inibidores competitivos reversíveis rápidos de COX-1 
• A inibição de COX-2 é mais dependente do tempo e costuma ser irreversível 
• Inibidores seletivos da COX-2: grupos laterais volumosos.
• Outros efeitos: removem espécies reativas de oxigênio (ROS) produzidos por neutrófilos e macrófagos.
AINEs inibem as ciclooxigenases, consequentemente eles reduzem prostaglandinas e tromboxanos, por isso o efeito inflamatório reduz.
EFEITOS ANALGÉSICOS 
· DIMINUI a sensibilização dos nociceptores aos mediadores inflamatórios (informação dolorosa não chega, logo, não sente a dor)
· DIMINUI a vasodilatação (reduz cefaleia).
• Efeito analgésico leve a moderado, de condições originadas de inflamação e lesão tecidual; 
• Uso: isoladamente ou em combinação com opioides.
· Efetivos para alivio de dor causada por lesão tecidual.
EFEITO ANTIPIRÉTICO 
· Diminui A PGE2 no centrotermorreulador do hipotálamo = causa retorno ao ponto de ajuste hipotalâmico para o controle da temperatura.
EFEITO ANTI-INFLAMATÓRIO
· DIMINUI a expressão de prostaglandinas vasodilatadoras
· DIMINU EDEMA.
CLASSIFICAÇÃO 
A. Quanto as ações 
Atípicos (AAS, paracetamol, dipirona)
Típicos (podem ser seletivos COX-2 (coxibes) e não seletivos.
B. Quanto a classe química
EFEITOS ADVERSOS
- Efeitos no TGI, rins, fígado, coração, baco e sangue.
- Em idosos e em pessoas que fazem uso por tempo prolongado = AUMENTA a probabilidade desses efeitos
Os fármacos seletivos para COX-2 apresentam menor (porém não desprezível) toxicidade GI.
EFEITOS NO TGI
• Incidência: 15 a 46% dos usuários. 
• Desconforto gástrico (“dispepsia”), constipação, náuseas e vômitos e, em alguns casos, hemorragia e ulcerações gástricas. 
 • Risco maior nos infectados por H. pylori, consumo excessivo de álcool ou presença de outros fatores de risco para a lesão da mucosa gástrica. 
• Inibidores seletivos da COX-2: menor probabilidade.
Quando há a inibição da COX1 gástrica, que sintetiza as prostaglandinas = não há inibição da secreção de acido, ou seja, a proteção da mucosa fica comprometida, pois, mais acido = mais irritação.
A lesão na mucosa gástrica provoca leves sintomas de desconforto gástrico (“dispepsia”) e náuseas, o que em alguns casos progride para a manifestação de hemorragia e ulceração gástrica. Estima-se que 34 a 46% dos usuários de AINE vão sofrer alguma lesão GI que, embora possa ser assintomática, pode associar-se a risco de hemorragia grave e/ou perfuração.
EFEITOS RENAIS
• O risco de insuficiência renal aguda é maior em recém-nascidos e idosos, assim como em pacientes com doenças cardíacas, hepáticas ou renais ou com redução do volume de sangue circulante 
• Aumento da retenção de sódio e água = efeito hipertensivo interação com anti-hipertensivos e diuréticos.
EFEITOS CARDIOVASCULARES
• Com a exceção da aspirina em baixa dose, os efeitos cardiovasculares adversos são comuns a todos os AINEs, especialmente no seguimento de uso prolongado (meses-anos), ou em pacientes com risco cardiovascular pré-existente. 
· Naproxeno parece promover cardioproteção em alguns indivíduos.
Inibidores seletivos COX-2 aumentam o risco de trombose, AVC infarto do miocárdio: Inibem PGI2, mas não inibem TXA2.
OUTROS EFEITOS 
· Distúrbios hepáticos, depressão da medula óssea (relativamente incomuns).
· Broncoespasmos. Observado em asmáticos “sensíveis à aspirina”.
Esses broncoespasmos são resultado do aumento de leucotrienos (lembrar esqueminha da primeira pág.)
· Hipersensibilidade: asma, urticaria, angioedema;
· Superdosagem com paracetamol: insuficiência hepática;
· Prolongamento do sangramento: AAS é mais problemática
· Nefropatia associada a analgésico;
AINES – ATÍPICOS
- ACIDO ACETIL SALICÍLICO
· É um dos mais consumidos em todo o mundo;
· Inibe COX-1 plaquetária de forma irreversível = efeito mais duradouro.
Como a COX é inibida, eu tenho um desbalanço que acaba tendo por resultado o aumento de prostaciclinas que irão ter ação anticoagulante = menos agregação plaquetária = “afina” o sangue.
 
Efeito anti-inflamatório em altas doses (1g, 4 a 6 horas).
AAS age em Lipoxinas = < inflamação
Usos clínicos 
· Cefaleia 
· Antipirético de efeito rápido 
· Lombalgia 
· Dor artrítica de pequena intensidade 
· Dismenorreia 
· Antiagregante plaquetário
· Contra indicado em caso de suspeita de dengue;
Pacientes que fazem uso de AAS em baixas doses (30 a 100mg).
· Pessoas que sofreram eventos trombóticos: 
· IAM
· AVC
· TEP (tromboembolia pulmonar)
· Pacientes com alto risco de trombos: 
· Com fibrilação atrial (comum em idosos).
· Ataque sistêmico transitório
· Uso crônico de AAS: quando precisa de cirurgia, suspender o uso (+/-) 10 dias antes do procedimento.
PARACETAMOL
• Não compartilha os efeitos gástricos ou plaquetários adversos dos outros AINEs (COX-3?) 
• Doses tóxicas (acima 7g) causam lesão hepática potencialmente fatal, por saturaçãodas enzimas de conjugação 
 N-acetil-p-benzoquinona amina
• Administração precoce de agentes que aumentam a glutationa (acetilcisteína intravenosa ou metionina oral) podem impedir a lesão hepática.
AINES – TÍPICOS
- Aspirina
- Celocoxibe
- Diclofenaco
- Ibuprofeno
- Meloxicam
- Naproxeno
 COXIBES – inibidores seletivos da COX-2
Celecoxibe, etoricoxibe, parecoxibe
· Ulceras pre existentes X risco cardiovascular;
· Indicações: osteoartrite, artrite reumatoide, lombalgia, dor pós-operatória, dismenorreias
· Não utilizar em pacientes com insuficiência cardiacagrave, cardiopatas isquêmica, propensão a trombos.