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Virologia Clínica Curta e, se possível, salve este material! Vai me ajudar bastante :) Citomegalovírus (HHV-5) VIROLOGIA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE Citomegalovírus | Herpesvírus tipo 5 (HPV-5) Definição Pertence à família Herpesviridae, subfamília Betaherpesvirinae Altamente espécie-específico; Adaptado no hospedeiro humano [também único reservatório] 50 – 80% das mulheres em idade fértil são suscetíveis É encontrado em qualquer líquido corporal e em órgãos – favorece a transmissibilidade Morfologia Contém DNA de dupla fita linear não segmentado e 2 moléculas de RNA[presente no core do vírions maduro], capsídeo de simetria icosaédrica, envelope lipídico [contém glicoproteínas que exercem funções da biossíntese viral e são alvos dos anticorpos neutralizantes], tegumento [entre o capsídeo e o envelope; contém proteínas virais fosforiladas e imunogênicas que funcional no controle de funções celulares, além de RNA citoplasmático em baixa quantidade]; além de conter 4 proteínas [MCP, TRIi, TRIii, SCP] e 1 penton composto de 1 prot. Portal [PORT] que, junto a TRi e TRii, atuam como um canal para o empacotamento e liberação do DNA Epidemiologia A prevalência de Ac aumenta c/ a idade; níveis máximos após 25 anos Aumento da infecção no período perinatal e na maturidade sexual; maior incidência em mulheres Apresenta caráter endêmico, sem perfil sazonal definido e nenhum genótipo associado à localização geografia 50% na América do Norte e Europa, Japão, América do Sul e Ásia > 95%; Brasil – soroprevalência > 90% Transmissão Para que a transmissão ocorra, é necessário que os contatos sejam próximos, uma vez que o CMV é lábil em condições ambientais Congênita | intrauterina Adquirida pelo feto via transplacentária durante a gestação; é a mais frequente – 40% das gestantes transmitem ao feto na infecção primaria, 0,5 – 3% na infecção recorrente A gestante previamente imune pode transmitir como resultado da reativação do vírus endógeno ou pela reinfecção com novas cepas do CMV – causa mais comum de infecção congênita em homens; desafio para a estratégia de prevenção da transmissão vertical A prevalência aumenta à medida que aumenta a soroprevalência materna – os índices servem como marcadores do tamanho do reservatório do vírus; aprox. 0.2 > 1% dos RN são infectados resultantes da Inf. Cong A virúria [excreção na saliva] observada em lactentes jovens infectados congenitamente ou no pós-natal precoce, representa um papel no ciclo da transmissão do CMV, especialmente em mulheres de idade fértil Perinatal Antes ou após o parto; taxas menores em RN amamentados < 1 mês [3%] Intraparto Exposição à secreção cervical no canal de parto; aproximadamente 10% das mulheres excretam o vírus na vagina ou na cérvice uterina no pós-parto – caso presente no sistema genital materno no parto, a taxa de transmissão vai até 50% Pós-natal precoce Via leite materno ou transfusão de sangue [iatrogênica]/órgão [alta frequência em transplantes de pulmão, fígado, pâncreas e rins] (transmissão horizontal) de doadores soropositivos para o CMV Importante agente infeccioso em crianças imunocomprometidas; incidência em 20 – 60% dos RN a depender da soroprevalência materna e da prática do aleitamento Outros tipos de transmissão Contato sexual, c/ saliva ou urina – ambas transmissões horizontais; prevalência maior em indivíduos que possuam múltiplos parceiros sexuais e IST Fatores virais Quantidade de vírus ao qual o paciente é exposto Dinâmica da replicação viral Estado imunológico do hospedeiro Capacidade de resposta imune celular e humoral Idade do individuo A integridade do sistema imune é fundamental no controle adequado da taxa de replicação e evitar a disseminação multisistêmica Os principais órgãos afetados são os pulmões [↑ pneumonia], SNC, fígado, rins e TGI Quando afetados pelo CMV, o dano é decorrente ou do efeito citopático direto [após 1 – 4 semanas a partir do início da infecção] ou pela reação inflamatória Sintomatologia | Quadro clínico O período de incubação varia de 28 a 60 dias e são de acordo com a idade da primo-infecção e com as condições imunológicas do paciente A infecção congênita propicia consequências adversas tardias em crianças sintomáticas e assintomáticas ao nascer – a maioria [90%] é assintomática no ponto de vista clínico Restrição do crescimento intrauterino, palidez acinzentada [em casos de infecção por transfusão], petéquias, hepatoesplenomegalia, icterícia associada à colestase, hiperbilirrubinemia direta, microcefalia, pneumonite, retardo mental e na linguagem [dificuldade escolar; QI baixo e epilepsia podem aparecer], hipotonia, parestesias, retinite [possível perda de visão], defeito no esmalte dos dentes, déficit neuromuscular, calcificações periventriculares, trombocitopenia, aminotransferases séricas aumentadas, surdez neurossensorial [bilateral em até 50% dos casos] como anormalidade tardia meses a anos após o nascimento VIROLOGIA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE em 5 – 15% dos recém-nascidos, acometimento do SNC; lesões cerebrais – são mais graves no 1° trimestre de gestação Biossíntese Adsorção das glicoproteínas do envelope viral (gB e gM) aos receptores de sulfato de heparana na superfície da célula → penetração da partícula a partir da fusão do envelope viral + membrana celular → liberação do nucleocapsídeo para o citoplasma → translocação do nucleocapsídeo para o núcleo e desnudamento do DNA viral → transcrição dos RNAm dos genes iniciais imediatos (IE) → transporte das IE p/ citoplasma → tradução em proteínas IE → transportadas p/ núcleo → transcrição dos RNAm dos genes tardios iniciais (DE) → transporte dos DE p/ citoplasma → tradução em proteínas DE → transportadas para o núcleo → síntese de DNA viral por mecanismo de círculo rolante → transcrição dos RNAm dos genes tardios → transporte p/ citoplasma → tradução em proteínas LL → transporte p/ núcleo para montagem da partícula ou encaminhadas para o RE para serem traduzidas e processadas no complexo ERGIC (retículo endoplasmático-Golgi), transformando-se em proteínas TL (verdadeiramente tardias) → transporte das proteínas em vesículas para o sítio de envelopamento do nucleocapsídeo → empacotamento do DNA viral recém- sintetizado em capsídeos pré-formados, adição das proteínas do tegumento → saída do nucleocapsídeo do núcleo por brotamento através da lamela interna da membrana nuclear quando a partícula adquire um envelope transitório → saída do núcleo através da fusão do envelope transitório com a lamela externa da membrana nuclear → nucleocapsídeo liberado no citoplasma e direcionado para as vesículas do complexo ERGIC, onde recebe o envelope definitivo → o vírion é transportado para a superfície e liberado por exocitose para o meio extracelular Patogênese O CMV é um vírus c/ capacidade de tornar-se latente [não é eliminado do organismo pós infecção primária]; assim, as manifestações clínicas podem ser decorrentes tanto da primo-infecção – infecção primária – quanto da reativação de partículas latentes [comum em imunocomprometidos] Possuem baixa patogenicidade, mas são excretados de modo intermitente durante meses Infecção primária Fase virêmica inicial; 1 – 4% das gestantes Sintomáticas – 20% dos fetos; 10% nascem normais, 60% c/ sequelas, 30% vão à óbito em até 2 anos Assintomáticos – 80% dos fetos; 75% nascem normais, 25% c/ sequelas Infecção das cél. epiteliais e macrófagos na orofaringe→ ciclo lítico → progênie viral → infecção das cél. da imunidade inata → disseminação sistêmica → infecção de monócitos e neutrófilos → cél. endoteliais infectadas estimulam a aderência de células imunes ao endotélio pelo aumento da expressão de moléculas de adesão de ICAM-1 e VCAM-1 e a expressão de Vcxcl-1 [quimiocinas que atrai leucócitos] → aumentoda interação entre monócitos e neutrófilos não infectados + endotélio infectado → aumento da permeabilidade vascular → disseminação → fusão entre as membranas dos neutrófilos + cél. endoteliais infectadas geram microporos [↑ dissem. célula-célula]; o CMV induz a diferenciação de monócitos p/ macrófagos inflamatórios e a sobrevivência dos monócitos CD14 circulantes no sangue periférico [PBM] através da ativação das vias de sinalização celular e da via das integrinas na ausência da expressão genica viral, de forma com que os PBM infectados passem da circulação p/ órgãos e p/ medula óssea, infectando as cél. CD34 [precursoras hematopoiéticas – principal reservatório viral], estabelecendo a infecção latente Replicação viral no sangue [em casos de disseminação oral, caso as células se desprendam da vasculatura]; período variável [dias a semanas] → células endoteliais gigantes [permissivas à biossíntese] → excreção viral persistente nos fluidos corpóreos → ampla resposta imunológica adaptativa do hospedeiro → latência viral [baixa/ausência de replicação detectável; pode ocorrer replicações/reativação [na presença de imunossupressão, estimulação halogênica ou sinais de diferenciação], c/ ou s/ manifesto da doença; não há transmissão] Infecção não primaria, recorrente ou secundária 0,15% das gestantes Sintomáticos – 5% dos fetos; 10% nascem normais, 60% c/ sequelas, 30% vão à óbito até 2 anos Assintomáticos – 95% dos fetos; 92% nascem normais, 8% c/ sequelas Reativação do vírus latente endógeno ou nova exposição a diferentes cepas do CMV Imunocompr ometidos Modulação da resposta imunológica; propicia o desencadeamento de manifestações clínicas mais graves, podendo haver comprometimento multisistêmico [ex; pneumonite, hepatite, coriorretinite [necrose retinal hemorrágica], ulcerações gastrintestinais...] Quase todos os pacientes adultos HIV+ possuem AC para o CMV; nesses, a doença ocorre c/ frequência quando as células TCD4 < 50cél./mm³ Imunocomp etentes Infecção assintomática; pequena proporção cursa com quadro semelhante à mononucleose [linfócitos com núcleos lobulados incomuns, que se proliferam no sangue durante a infecção aguda] infecciosa [síndrome mononucleose-like; sintomas incluem febre prolongada, esplenomegalia, função hepática alterada e linfocitose], geralmente de evolução benigna Tratamento Deve-se inicialmente identificar o grau de comprometimento dos órgãos; VIROLOGIA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE Critérios de inclusão; RN sintomáticos c/ evidências de envolvimento do SNC [calcificações intracranianas, microcefalia, atrofia cortical [casos graves], surdez neurossensorial, líquor anormal e coriorretinite], RN c/ quadro de sepsis-like viral, pneumonite intersticial por CMV e idade < 1 mês no diagnóstico O envolvimento do SNC deve ser avaliado por meio de US crânio; na presença de anormalidades deve-se realizar RM crânio de forma a orientar o tratamento e prognóstico A surdez neurossensorial deve ser investigada por meio do Teste do Potencial Evocado do Tronco Cerebral (BERA) de forma a classificar em uni ou bilateral; deve ser feita ao nascer e periodicamente (3, 6, 9, 12, 24, 30 e 36 meses] Administração da droga Ganciclovir [análogo da guanina], 8 – 12mg/kg/dia, 12 em 12h, rediluído em soro fisiológico 0,9% ou soro glicosado a 5%, não ultrapassando 10mg/mL em infusão endovenosa lenta por 1h, durante 6 semanas; em infecções perinatais a duração é de 2 – 3 semanas e supressão da virúria – demonstra prevenir a perda auditiva Controle laboratorial durante o tratamento; hemograma completo c/plaquetas, ureia e creatinina, TGO, bilirrubina total e frações; monitorização da virúria através da coleta de urina para isolamento viral e PCR; líquor antes do início do tratamento e repetição caso haja alterações > 3 semanas Imunoglobulina intravenosa hiperimune anti-CMV 200 – 400mg/kg em conjunto c o Ganciclovir 7,5mg/kg/dia IV em imunocomprometidos Foscarnet em pacientes graves resistentes a Ganciclovir Cidofovir [inibidor da polimerase viral] para tratamento de retinite pelo CMV em adultos; eficácia não comprovada em crianças Letermovir para uso profilático da reativação do CMV em indivíduos submetidos à transplante halogênico de células-tronco hematopoiéticas Efeitos colaterais: neutropenia [63%], trombocitopenia, hepatite, efeitos gastrintestinais e redução da espermatogênese; ocorre devido à baixa biodisponibilidade por VO, sendo recomendados somente em risco de doença grave Vidabarina (ARA-A; análogo da adenina] – uso em casos de encefalite viral; não é efetiva em infecções antes do nascimento Não existe vacina disponível! Contraindica ções Neutropenia [<500cél/mm3] e plaquetopenia [<50.000/mm3] → reduzir a dose para 4 – 6 mg/kg/dia Creatina sérica > 2,0mg/dL Em caso de permanência por > 1 semana ou piora, suspensão da droga até normalização dos parâmetros laboratoriais Resposta imunológica A imunidade natural ao vírus não previne a reinfecção, mas é importante no controle da infecção viral; macrófagos não desempenham função crítica A resposta adaptativa é mediada por células T c/ anticorpos desempenhando papel secundário; uma vez que o vírus está associado às células hospedeiras, livre nas secreções corporais, os Ac neutralizantes agem no controle da transmissão a partir do controle da biossíntese viral, no desenvolvimento da doença e na reativação do estado de latência As células da linhagem mieloide dão origem aos macrófagos e células dendríticas teciduais, e por isso são a provável fonte de transferência viral em casos de transplante de órgãos por estarem sujeitas à imunomodulação por produtos de genes virais, permitindo o escape do vírus do sistema imune Mecanismo de evasão O vírus expressa proteínas que (i) interferem com a ativação das células NK; (ii) regulam negativamente a expressão de moléculas MHC [I e II] ou impedem que estas apresentem antígenos na superfície celular, comprometendo a ativação das células TCD4 e TCD8+; (iii) reduzem a ativação das vias que levam à produção de IFN; (iv) causam imunossupressão; (v) mimetizam a ação de proteínas celulares, comprometendo a resposta imune; (vi) inibem a apoptose e (vii) expressam uma proteína com função de receptor para a região Fc das imunoglobulinas Inativação Aquecimento [56°C > 30min], pH baixo, éter, luz UV e ciclos de congelamento e descongelamento Diagnóstico Ultrassonografia de crânio e ressonância magnética cerebral em casos de acometimento ao SNC Isolamento viral em cultura de fibroblastos de pulmão humano seguido da observação do efeito citopatogênico (CPE) característico – custo elevado; uso em casos especiais Western blotting para detecção de infecção materna – permite a mensuração da afinidade/avidez do anticorpo IgG anti-CMV pelo antígeno viral e a detecção da reatividade de anticorpos IgM anti-HHV-5 para diferentes proteínas virais; fornece uma visão ampla da resposta antigênica Detecção do DNA viral pela reação em cadeia de polimerase [PCR] ou hibridização em tecidos e em alguns fluidos [sangue, LCR, saliva, urina], nas 2 primeiras semanas de vida PCR do LA positivo PCR do LA negativo Infecção fetal/congênita Infecção materna ➢ 100 mil partículas virais 100% probabilidade de presença de sintomas clínicos no RN VIROLOGIA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE < 100 mil partículas virais 90% de ausência de sintomas no RN Amniocentese [amplificação do genoma do líquido amniótico] p/ verificar eventual comprometimento fetal em casos de infecção materna; alternativa → cordocentese [a partir de 22 semanas] p/ identificação de IgM no sangue do cordão umbilical [não recomendado devido a possível exposição do feto aos riscos de um método invasivo]; Isolamento do vírus de tecido de biópsia ou fluido corporal p/ identificar se ainfecção é congênita ou perinatal; isolamento obtido em 4 – 8 semanas após o nascimento: infecção perinatal; isolamento observado < 4 semanas: infecção congênita Testes sorológicos; IgM anti- CMV e IgG anti-CMV; IgM anti-CMV; sugestiva de infecção congênita [confirmação por detecção na urina/saliva; a ausência não exclui o diagnóstico de infecção. cong.]; infecção primaria presente em até 4 semanas [níveis elevados por meses]; falso- positivo em fator reumatoide, vírus Epstein-Baar IgG não é utilizado precocemente [a maioria das crianças recebem Ac passivamente da mãe – não previne na transmissão, mas previne lesões graves]; infecção aguda aumenta em até 4x na titulação em amostras pareadas, níveis elevados por anos IgM IgG Interpretação Possível infecção aguda Infecção remota Infecção aguda/remota Suscetível – não infectada Marcador definitivo Presença do CMV na urina e/ou na saliva do recém-nascido nas 3 primeiras semanas de vida, detectada por isolamento viral ou DNA viral por PCR; → infecção congênita; detecção a partir da 12° semana → infecção adquirida no período perinatal ou pós-natal precoce Teste de avidez Feito somente se a gestação tiver > 16 semanas Avidez baixa [<30%] Sugere infecção recente há menos de 4 meses Avidez moderada Não exclui infecção recente Avidez elevada [>60%] Infecções adquiridas há mais de 4 meses [não foi durante a gestação] Neonato portador de infecção congênita Avaliação clínica [peso, comprimento e perímetro encefálico; hepatimetria e tamanho do baço; fundoscopia ocular ao nascimento, com 1 ano e com 5 anos], avaliação auditiva [otiemissões acústicas, BERA ao nascimento, com 3/6/12/18/24/30 e 36 meses e repetição a cada 6 meses até completar 6 anos de idade], exames de imagem do SNC [TC de crânio ao nascimento; se alterada, repetir de acordo c/ a necessidade clínica] e exames complementares [hemograma completo c/ plaquetas, bilirrubina total e frações, transaminases séricas e líquor [celularidade, proteinorraquia, glicorraquia e pesquisa do DNA ao CMV] Prevenção Uso de preservativos Cuidados c/ crianças na fase escolar Hemotransfusão testada para CMV [filtração dos leucócitos do sangue total ou administração de produtos sanguíneos de doadores soronegativos a pacientes de risco [RN, grávidas e imunocomprometidos] Realização de testes pré-natais para detecção da primo-infecção em gestantes Não compartilhar seringas e utensílios pessoais Lavagem das mãos e limpeza do ambiente Vacinação p/ profissionais da saúde e os que tenham contato cotidiano c/ crianças, gestantes e imunodeprimidos Microscopia O CMV causa corpúsculos de Inclusões basofílica virais intranucleares, designadas como ‘’olhos de coruja’’ (setas) e citomegalia [‘’distorção’’] de células hospedeiras; em cada corpúsculo pode representar agregados ou conjuntos virais, que causam a doença de inclusão citomegálica, que pode ser assintomática, branda ou progressiva e fatal Observação a partir da coloração de Papanicolau ou hematoxilina- eosina IgM e IgG positivos Teste de avidez Baixa avidez ou duvidoso PCR do líquido amniótico Positivo Infecção fetal Negativo Infecção materna Alta avidez (>60%) Infecção remota
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