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Citomegalovírus (HHV-5)

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Virologia Clínica
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Citomegalovírus (HHV-5)
VIROLOGIA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE 
 
Citomegalovírus | Herpesvírus tipo 5 (HPV-5) 
 
 
Definição Pertence à família Herpesviridae, subfamília Betaherpesvirinae 
Altamente espécie-específico; 
Adaptado no hospedeiro humano [também único reservatório] 
50 – 80% das mulheres em idade fértil são suscetíveis 
É encontrado em qualquer líquido corporal e em órgãos – favorece a transmissibilidade 
Morfologia Contém DNA de dupla fita linear não segmentado e 2 moléculas de RNA[presente no core do vírions 
maduro], capsídeo de simetria icosaédrica, envelope lipídico [contém glicoproteínas que exercem funções 
da biossíntese viral e são alvos dos anticorpos neutralizantes], tegumento [entre o capsídeo e o envelope; 
contém proteínas virais fosforiladas e imunogênicas que funcional no controle de funções celulares, além de 
RNA citoplasmático em baixa quantidade]; além de conter 4 proteínas [MCP, TRIi, TRIii, SCP] e 1 penton 
composto de 1 prot. Portal [PORT] que, junto a TRi e TRii, atuam como um canal para o empacotamento e 
liberação do DNA 
Epidemiologia A prevalência de Ac aumenta c/ a idade; níveis máximos após 25 anos 
Aumento da infecção no período perinatal e na maturidade sexual; maior incidência em mulheres 
Apresenta caráter endêmico, sem perfil sazonal definido e nenhum genótipo associado à localização 
geografia 
50% na América do Norte e Europa, Japão, América do Sul e Ásia > 95%; Brasil – soroprevalência > 90% 
Transmissão Para que a transmissão ocorra, é necessário que os contatos sejam próximos, uma vez que o CMV é lábil em 
condições ambientais 
Congênita | 
intrauterina 
Adquirida pelo feto via transplacentária durante a gestação; é a mais frequente – 40% das 
gestantes transmitem ao feto na infecção primaria, 0,5 – 3% na infecção recorrente 
 
A gestante previamente imune pode transmitir como resultado da reativação do vírus 
endógeno ou pela reinfecção com novas cepas do CMV – causa mais comum de infecção 
congênita em homens; desafio para a estratégia de prevenção da transmissão vertical 
 
A prevalência aumenta à medida que aumenta a soroprevalência materna – os índices 
servem como marcadores do tamanho do reservatório do vírus; aprox. 0.2 > 1% dos RN são 
infectados resultantes da Inf. Cong 
 
A virúria [excreção na saliva] observada em lactentes jovens infectados congenitamente ou 
no pós-natal precoce, representa um papel no ciclo da transmissão do CMV, especialmente 
em mulheres de idade fértil 
Perinatal Antes ou após o parto; taxas menores em RN amamentados < 1 mês [3%] 
Intraparto Exposição à secreção cervical no canal de parto; aproximadamente 10% das mulheres 
excretam o vírus na vagina ou na cérvice uterina no pós-parto – caso presente no sistema 
genital materno no parto, a taxa de transmissão vai até 50% 
Pós-natal 
precoce 
Via leite materno ou transfusão de sangue [iatrogênica]/órgão [alta frequência em 
transplantes de pulmão, fígado, pâncreas e rins] (transmissão horizontal) de doadores 
soropositivos para o CMV 
Importante agente infeccioso em crianças imunocomprometidas; incidência em 20 – 60% dos 
RN a depender da soroprevalência materna e da prática do aleitamento 
Outros tipos 
de 
transmissão 
Contato sexual, c/ saliva ou urina – ambas transmissões horizontais; prevalência maior em 
indivíduos que possuam múltiplos parceiros sexuais e IST 
Fatores virais Quantidade de vírus ao qual o paciente é exposto 
 
Dinâmica da replicação viral 
 
Estado imunológico do hospedeiro 
 
Capacidade de resposta imune celular e humoral 
 
Idade do individuo 
A integridade do sistema imune é fundamental no 
controle adequado da taxa de replicação e evitar a 
disseminação multisistêmica 
 
Os principais órgãos afetados são os pulmões [↑ 
pneumonia], SNC, fígado, rins e TGI 
Quando afetados pelo CMV, o dano é decorrente ou 
do efeito citopático direto [após 1 – 4 semanas a partir 
do início da infecção] ou pela reação inflamatória 
Sintomatologia 
| Quadro 
clínico 
O período de incubação varia de 28 a 60 dias e são de acordo com a idade da primo-infecção e com as 
condições imunológicas do paciente 
 
A infecção congênita propicia consequências adversas tardias em crianças sintomáticas e assintomáticas 
ao nascer – a maioria [90%] é assintomática no ponto de vista clínico 
 
Restrição do crescimento intrauterino, palidez acinzentada [em casos de infecção por transfusão], petéquias, 
hepatoesplenomegalia, icterícia associada à colestase, hiperbilirrubinemia direta, microcefalia, pneumonite, 
retardo mental e na linguagem [dificuldade escolar; QI baixo e epilepsia podem aparecer], hipotonia, 
parestesias, retinite [possível perda de visão], defeito no esmalte dos dentes, déficit neuromuscular, 
calcificações periventriculares, trombocitopenia, aminotransferases séricas aumentadas, surdez 
neurossensorial [bilateral em até 50% dos casos] como anormalidade tardia meses a anos após o nascimento 
VIROLOGIA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE 
 
em 5 – 15% dos recém-nascidos, acometimento do SNC; lesões cerebrais – são mais graves no 1° trimestre de 
gestação 
Biossíntese Adsorção das glicoproteínas do envelope viral (gB e gM) aos receptores de 
sulfato de heparana na superfície da célula → penetração da partícula a partir 
da fusão do envelope viral + membrana celular → liberação do nucleocapsídeo 
para o citoplasma → translocação do nucleocapsídeo para o núcleo e 
desnudamento do DNA viral → transcrição dos RNAm dos genes iniciais imediatos 
(IE) → transporte das IE p/ citoplasma → tradução em proteínas IE → 
transportadas p/ núcleo → transcrição dos RNAm dos genes tardios iniciais (DE) → 
transporte dos DE p/ citoplasma → tradução em proteínas DE → transportadas 
para o núcleo → síntese de DNA viral por mecanismo de círculo rolante → 
transcrição dos RNAm dos genes tardios → transporte p/ citoplasma → tradução 
em proteínas LL → transporte p/ núcleo para montagem da partícula ou 
encaminhadas para o RE para serem traduzidas e processadas no complexo 
ERGIC (retículo endoplasmático-Golgi), transformando-se em proteínas TL 
(verdadeiramente tardias) → transporte das proteínas em vesículas para o sítio de 
envelopamento do nucleocapsídeo → empacotamento do DNA viral recém-
sintetizado em capsídeos pré-formados, adição das proteínas do tegumento → 
saída do nucleocapsídeo do núcleo por brotamento através da lamela interna da membrana nuclear 
quando a partícula adquire um envelope transitório → saída do núcleo através da fusão do envelope 
transitório com a lamela externa da membrana nuclear → nucleocapsídeo liberado no citoplasma e 
direcionado para as vesículas do complexo ERGIC, onde recebe o envelope definitivo → o vírion é 
transportado para a superfície e liberado por exocitose para o meio extracelular 
Patogênese O CMV é um vírus c/ capacidade de tornar-se latente [não é eliminado do organismo pós infecção 
primária]; assim, as manifestações clínicas podem ser decorrentes tanto da primo-infecção – infecção 
primária – quanto da reativação de partículas latentes [comum em imunocomprometidos] 
 
Possuem baixa patogenicidade, mas são excretados de modo intermitente durante meses 
Infecção 
primária 
Fase virêmica inicial; 1 – 4% das gestantes 
 
Sintomáticas – 20% dos fetos; 10% nascem normais, 60% c/ sequelas, 30% vão à óbito em até 2 
anos 
Assintomáticos – 80% dos fetos; 75% nascem normais, 25% c/ sequelas 
 
 Infecção das cél. epiteliais e macrófagos na orofaringe→ ciclo lítico → progênie viral → 
infecção das cél. da imunidade inata → disseminação sistêmica → infecção de monócitos e 
neutrófilos → cél. endoteliais infectadas estimulam a aderência de células imunes ao endotélio 
pelo aumento da expressão de moléculas de adesão de ICAM-1 e VCAM-1 e a expressão de 
Vcxcl-1 [quimiocinas que atrai leucócitos] → aumentoda interação entre monócitos e neutrófilos 
não infectados + endotélio infectado → aumento da permeabilidade vascular → disseminação 
→ fusão entre as membranas dos neutrófilos + cél. endoteliais infectadas geram microporos [↑ 
dissem. célula-célula]; o CMV induz a diferenciação de monócitos p/ macrófagos inflamatórios e 
a sobrevivência dos monócitos CD14 circulantes no sangue periférico [PBM] através da ativação 
das vias de sinalização celular e da via das integrinas na ausência da expressão genica viral, de 
forma com que os PBM infectados passem da circulação p/ órgãos e p/ medula óssea, 
infectando as cél. CD34 [precursoras hematopoiéticas – principal reservatório viral], 
estabelecendo a infecção latente 
 
Replicação viral no sangue [em casos de disseminação oral, caso as células se desprendam da 
vasculatura]; período variável [dias a semanas] → células endoteliais gigantes [permissivas à 
biossíntese] → excreção viral persistente nos fluidos corpóreos → ampla resposta imunológica 
adaptativa do hospedeiro → latência viral [baixa/ausência de replicação detectável; pode 
ocorrer replicações/reativação [na presença de imunossupressão, estimulação halogênica ou 
sinais de diferenciação], c/ ou s/ manifesto da doença; não há transmissão] 
Infecção 
não 
primaria, 
recorrente 
ou 
secundária 
0,15% das gestantes 
 
Sintomáticos – 5% dos fetos; 10% nascem normais, 60% c/ sequelas, 30% vão à óbito até 2 
anos 
Assintomáticos – 95% dos fetos; 92% nascem normais, 8% c/ sequelas 
 
Reativação do vírus latente endógeno ou nova exposição a diferentes cepas do CMV 
Imunocompr
ometidos 
Modulação da resposta imunológica; propicia o desencadeamento de manifestações 
clínicas mais graves, podendo haver comprometimento multisistêmico [ex; pneumonite, 
hepatite, coriorretinite [necrose retinal hemorrágica], ulcerações gastrintestinais...] 
 
Quase todos os pacientes adultos HIV+ possuem AC para o CMV; nesses, a doença ocorre c/ 
frequência quando as células TCD4 < 50cél./mm³ 
Imunocomp
etentes 
Infecção assintomática; pequena proporção cursa com quadro semelhante à 
mononucleose [linfócitos com núcleos lobulados incomuns, que se proliferam no sangue 
durante a infecção aguda] infecciosa [síndrome mononucleose-like; sintomas incluem febre 
prolongada, esplenomegalia, função hepática alterada e linfocitose], geralmente de 
evolução benigna 
Tratamento Deve-se inicialmente identificar o grau de comprometimento dos órgãos; 
VIROLOGIA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE 
 
Critérios de inclusão; RN sintomáticos c/ evidências de envolvimento do SNC [calcificações intracranianas, 
microcefalia, atrofia cortical [casos graves], surdez neurossensorial, líquor anormal e coriorretinite], RN c/ 
quadro de sepsis-like viral, pneumonite intersticial por CMV e idade < 1 mês no diagnóstico 
 
O envolvimento do SNC deve ser avaliado por meio de US crânio; na presença de anormalidades deve-se 
realizar RM crânio de forma a orientar o tratamento e prognóstico 
 
A surdez neurossensorial deve ser investigada por meio do Teste do Potencial Evocado do Tronco Cerebral 
(BERA) de forma a classificar em uni ou bilateral; deve ser feita ao nascer e periodicamente (3, 6, 9, 12, 24, 30 
e 36 meses] 
 
Administração da droga Ganciclovir [análogo da guanina], 8 – 12mg/kg/dia, 12 em 12h, rediluído em soro 
fisiológico 0,9% ou soro glicosado a 5%, não ultrapassando 10mg/mL em infusão endovenosa lenta por 1h, 
durante 6 semanas; em infecções perinatais a duração é de 2 – 3 semanas e supressão da virúria – 
demonstra prevenir a perda auditiva 
 
Controle laboratorial durante o tratamento; hemograma completo c/plaquetas, ureia e creatinina, TGO, 
bilirrubina total e frações; monitorização da virúria através da coleta de urina para isolamento viral e PCR; 
líquor antes do início do tratamento e repetição caso haja alterações > 3 semanas 
 
Imunoglobulina intravenosa hiperimune anti-CMV 200 – 400mg/kg em conjunto c o Ganciclovir 7,5mg/kg/dia 
IV em imunocomprometidos 
 
Foscarnet em pacientes graves resistentes a Ganciclovir 
 
Cidofovir [inibidor da polimerase viral] para tratamento de retinite pelo CMV em adultos; eficácia não 
comprovada em crianças 
 
Letermovir para uso profilático da reativação do CMV em indivíduos submetidos à transplante halogênico de 
células-tronco hematopoiéticas 
 
Efeitos colaterais: neutropenia [63%], trombocitopenia, hepatite, efeitos gastrintestinais e redução da 
espermatogênese; ocorre devido à baixa biodisponibilidade por VO, sendo recomendados somente em 
risco de doença grave 
 
Vidabarina (ARA-A; análogo da adenina] – uso em casos de encefalite viral; não é efetiva em infecções 
antes do nascimento 
 
Não existe vacina disponível! 
Contraindica
ções 
Neutropenia [<500cél/mm3] e plaquetopenia [<50.000/mm3] → reduzir a dose para 4 – 6 
mg/kg/dia 
Creatina sérica > 2,0mg/dL 
Em caso de permanência por > 1 semana ou piora, suspensão da droga até normalização 
dos parâmetros laboratoriais 
Resposta 
imunológica 
A imunidade natural ao vírus não previne a reinfecção, mas é importante no controle da infecção viral; 
macrófagos não desempenham função crítica 
 
A resposta adaptativa é mediada por células T c/ anticorpos desempenhando papel secundário; uma vez 
que o vírus está associado às células hospedeiras, livre nas secreções corporais, os Ac neutralizantes agem no 
controle da transmissão a partir do controle da biossíntese viral, no desenvolvimento da doença e na 
reativação do estado de latência 
 
As células da linhagem mieloide dão origem aos macrófagos e células dendríticas teciduais, e por isso são a 
provável fonte de transferência viral em casos de transplante de órgãos por estarem sujeitas à 
imunomodulação por produtos de genes virais, permitindo o escape do vírus do sistema imune 
Mecanismo de 
evasão 
O vírus expressa proteínas que (i) interferem com a ativação das células NK; (ii) regulam negativamente a 
expressão de moléculas MHC [I e II] ou impedem que estas apresentem antígenos na superfície celular, 
comprometendo a ativação das células TCD4 e TCD8+; (iii) reduzem a ativação das vias que levam à 
produção de IFN; (iv) causam imunossupressão; (v) mimetizam a ação de proteínas celulares, 
comprometendo a resposta imune; (vi) inibem a apoptose e (vii) expressam uma proteína com função de 
receptor para a região Fc das imunoglobulinas 
Inativação Aquecimento [56°C > 30min], pH baixo, éter, luz UV e ciclos de congelamento e descongelamento 
Diagnóstico Ultrassonografia de crânio e ressonância magnética cerebral em casos de acometimento ao SNC 
Isolamento viral em cultura de fibroblastos de pulmão humano seguido da observação do efeito 
citopatogênico (CPE) característico – custo elevado; uso em casos especiais 
Western blotting para detecção de infecção materna – permite a mensuração da afinidade/avidez do 
anticorpo IgG anti-CMV pelo antígeno viral e a detecção da reatividade de anticorpos IgM anti-HHV-5 para 
diferentes proteínas virais; fornece uma visão ampla da resposta antigênica 
Detecção do DNA viral pela reação em cadeia de polimerase [PCR] ou hibridização em tecidos e em alguns 
fluidos [sangue, LCR, saliva, urina], nas 2 primeiras semanas de vida 
PCR do LA positivo PCR do LA negativo 
Infecção fetal/congênita Infecção materna 
➢ 100 mil partículas 
virais 
100% probabilidade de presença 
de sintomas clínicos no RN 
 
VIROLOGIA CLÍNICA BRENDA RODRIGUES 5° SEMESTRE 
 
< 100 mil partículas virais 90% de ausência de sintomas no 
RN 
Amniocentese [amplificação do genoma do líquido amniótico] p/ verificar eventual comprometimento fetal 
em casos de infecção materna; alternativa → cordocentese [a partir de 22 semanas] p/ identificação de IgM 
no sangue do cordão umbilical [não recomendado devido a possível exposição do feto aos riscos de um 
método invasivo]; 
Isolamento do vírus de tecido de biópsia ou fluido corporal p/ identificar se ainfecção é congênita ou 
perinatal; isolamento obtido em 4 – 8 semanas após o nascimento: infecção perinatal; isolamento observado 
< 4 semanas: infecção congênita 
Testes 
sorológicos; 
IgM anti-
CMV e IgG 
anti-CMV; 
IgM anti-CMV; sugestiva de infecção congênita 
[confirmação por detecção na urina/saliva; a 
ausência não exclui o diagnóstico de infecção. 
cong.]; infecção primaria presente em até 4 
semanas [níveis elevados por meses]; falso-
positivo em fator reumatoide, vírus Epstein-Baar 
 
IgG não é utilizado precocemente [a maioria das 
crianças recebem Ac passivamente da mãe – 
não previne na transmissão, mas previne lesões 
graves]; infecção aguda aumenta em até 4x na 
titulação em amostras pareadas, níveis elevados 
por anos 
IgM IgG Interpretação 
 Possível infecção aguda 
 Infecção remota 
 Infecção aguda/remota 
 Suscetível – não infectada 
Marcador 
definitivo 
Presença do CMV na urina e/ou na saliva do recém-nascido nas 3 primeiras semanas de vida, 
detectada por isolamento viral ou DNA viral por PCR; → infecção congênita; detecção a 
partir da 12° semana → infecção adquirida no período perinatal ou pós-natal precoce 
Teste de 
avidez 
Feito somente se a gestação tiver > 16 semanas 
Avidez baixa [<30%] Sugere infecção recente há menos de 4 meses 
Avidez moderada Não exclui infecção recente 
Avidez elevada [>60%] Infecções adquiridas há mais de 4 meses [não foi 
durante a gestação] 
Neonato 
portador de 
infecção 
congênita 
Avaliação clínica [peso, comprimento e perímetro encefálico; hepatimetria e tamanho do 
baço; fundoscopia ocular ao nascimento, com 1 ano e com 5 anos], avaliação auditiva 
[otiemissões acústicas, BERA ao nascimento, com 3/6/12/18/24/30 e 36 meses e repetição a 
cada 6 meses até completar 6 anos de idade], exames de imagem do SNC [TC de crânio ao 
nascimento; se alterada, repetir de acordo c/ a necessidade clínica] e exames 
complementares [hemograma completo c/ plaquetas, bilirrubina total e frações, 
transaminases séricas e líquor [celularidade, proteinorraquia, glicorraquia e pesquisa do DNA 
ao CMV] 
 
 
Prevenção Uso de preservativos 
Cuidados c/ crianças na fase escolar 
Hemotransfusão testada para CMV [filtração dos leucócitos do sangue total ou administração de produtos 
sanguíneos de doadores soronegativos a pacientes de risco [RN, grávidas e imunocomprometidos] 
Realização de testes pré-natais para detecção da primo-infecção em gestantes 
Não compartilhar seringas e utensílios pessoais 
Lavagem das mãos e limpeza do ambiente 
Vacinação p/ profissionais da saúde e os que tenham contato cotidiano c/ crianças, gestantes e 
imunodeprimidos 
Microscopia O CMV causa corpúsculos de Inclusões basofílica virais intranucleares, 
designadas como ‘’olhos de coruja’’ (setas) e citomegalia [‘’distorção’’] 
de células hospedeiras; em cada corpúsculo pode representar 
agregados ou conjuntos virais, que causam a doença de inclusão 
citomegálica, que pode ser assintomática, branda ou progressiva e fatal 
 
Observação a partir da coloração de Papanicolau ou hematoxilina-
eosina 
 
 
IgM e IgG 
positivos
Teste de 
avidez
Baixa avidez 
ou duvidoso
PCR do 
líquido 
amniótico
Positivo Infecção fetal
Negativo Infecção materna
Alta avidez 
(>60%)
Infecção 
remota

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