Hematopoiese e Leucemias agudas

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HEMATOPOIESE E 
LEUCEMIAS AGUDAS 
CARACTERIZAR OS PRINCIPAIS TIPOS DE LEUCEMIAS 
AGUDAS - LMA E LLA COM RELAÇÃO AO QUADRO 
CLÍNICO, FISIOPATOLOGIA (PROLIFERAÇÃO, MATURAÇÃO 
E LINHAGEM ACOMETIDA) E REPERCUSSÃO NO 
HEMOGRAMA: 
Leucemias são um grupo de doenças caracterizadas pelo acúmulo de 
leucócitos malignos na medula óssea e no sangue. Essas células anormais 
causam sintomas por: 
• Insuficiência da medula óssea (i.e., anemia, neutropenia, 
trombocitopenia); e 
• Infiltração de órgãos (p. ex., fígado, baço, linfonodos, meninges, 
cérebro, pele ou testículos). 
As leucemias são classificadas em quatro tipos – leucemias agudas e 
crônicas, que, por sua vez, se subdividem em linfoides ou mieloides. 
As leucemias agudas em geral são doenças agressivas nas quais a 
transformação maligna ocorre em células-tronco da hematopoese ou em 
progenitores primitivos. Acredita-se que o dano genético envolva vários 
passos bioquímicos básicos, resultando em: 
• Aumento da velocidade de produção; 
• Diminuição da apoptose; e 
• Bloqueio na diferenciação celular. 
Juntos, esses eventos causam um acúmulo de células hematopoéticas 
primitivas, chamadas de células blásticas, ou apenas blastos. O aspecto 
clínico dominante da leucemia aguda é a insuficiência da medula óssea, 
causada pelo acúmulo de blastos, embora também costume ocorrer 
infiltração tecidual. Se não forem tratadas, as leucemias agudas são, via de 
regra, rapidamente fatais, mas, em contrapartida, também são mais fáceis 
de curar do que as leucemias crônicas. 
LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (LMA): 
FISIOPATOLOGIA: 
Foram identificadas muitas mutações condutoras (driver) de LMA; as mais 
comuns são em FLT3, NPMJ e DNMT3A. Algumas outras, como em ASXLJ, são 
frequentes em mielodisplasia e, quando encontradas em LMA, sugerem que 
se trate de caso secundário, originado de mielodisplasia. 
As mutações ocorrem em apenas um dos dois alelos para o gene e podem 
ser de "perda de função" ou de "ganho de função". A LMA média, à 
apresentação, contém menos de um evento de fusão de gene, que 
geralmente surge de translocações; os mais comuns são PML-RARA, CBFB-
MYHJJ, RUNXJ-RUNXJTJ, os quais são encontrados respectivamente em 
cerca de 15%, 12% e 8% dos casos, respectivamente. A variedade de 
anormalidades citogenéticas e de mutações moleculares é tão ampla que 
cada caso de LMA tem, em geral, um padrão único de mutações. 
QUADRO CLÍNICO: 
Os aspectos clínicos são dominados 
pelo quadro de insuficiência da 
medula óssea causado pelo acúmulo 
de células malignas. Infecções são 
frequentes e anemia e 
trombocitopenia quase sempre são 
severas. Uma tendência a 
sangramento decorrente de 
trombocitopenia e coagulação 
intravascular disseminada (CIVD) é 
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característica da variante promielocítica de LMA. As células tumorais 
podem infiltrar vários tecidos. Hipertrofia de gengiva e acometimento da 
pele e do SNC são características dos subtipos mielomonocítico e 
monocítico. 
EXAMES LABORATORIAIS: 
Exames hematológicos mostram anemia normocrômica e normocítica e 
trombocitopenia na maioria dos casos. Costuma ocorrer leucocitose, e a 
microscopia da distensão sanguínea mostra número de variável de blastos. 
A medula óssea é hipercelular por infiltração de blastos leucêmicos, 
caracterizados pela morfologia citoquímica, citometria em fluxo e análise 
citogenética e molecular. 
LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA (LLA): 
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é causada pelo acúmulo de 
linfoblastos na medula óssea e é a doença maligna mais comum na 
infância. 
FISIOPATOLOGIA: 
A patogênese é variada. Certos polimorfismos da linha germinal em um 
grupo de genes envolvidos no desenvolvimento de células B (p. ex., IKZF1) 
são mais comuns em pacientes com LLA-B do que em controles. 
Curiosamente, IKZF1 também é deletado nas células leucêmicas em 30% 
dos casos de LLA-B de alto risco e em 95% dos casos de LLA-B BCR-ABL1 
positivos. Em certo número de casos, o evento inicial ocorre no feto, in útero, 
com um evento secundário possivelmente desencadeado por uma 
infecção na infância. O primeiro evento é uma translocação ou uma 
mutação pontual. O segundo evento envolve alterações no número de 
cópias em todo o genoma, sendo que algumas codificam funções 
relevantes à leucemogênese. Em outros casos, a doença parece surgir 
como uma mutação pós-natal em uma célula precursora linfoide primitiva. 
QUADRO CLÍNICO: 
Os aspectos clínicos decorrem das duas consequências principais da 
proliferação leucêmica: 
• Insuficiência da medula óssea: anemia (palidez, letargia e dispneia); 
neutropenia (febre, mal-estar, infecções da boca, da garganta, da 
pele, das vias aéreas); trombocitopenia (equimoses espontâneas, 
púrpura, sangramento gengival e menorragia). 
• Infiltração de órgãos: dor óssea; linfonodopatia; esplenomegalia 
moderada; hepatomegalia; síndrome meníngea (cefaleia, náuseas 
e vômitos, visão turva, diplopia). Há febre na maiora dos pacientes; 
geralmente melhora após o começo da quimioterapia. 
 
EXAMES LABORATORIAIS: 
O hemograma, na maioria dos casos, mostra anemia normocítica 
normocrômica e trombocitopenia. A contagem de leucócitos pode ser 
baixa, normal ou alta, atingindo 200.000/μL ou mais. A microscopia da 
distensão sanguínea costuma mostrar blastos em número variável. A 
medula óssea é hipercelular com > 20% de blastos leucêmicos. 
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CONHECER OS PRINCÍPIOS E AS APLICAÇÕES DOS TESTES 
UTILIZADOS PARA CONFIRMAÇÃO DIAGNÓSTICA DAS 
LEUCEMIAS - MIELOGRAMA (DIAGNÓSTICO 
MORFOLÓGICO), CITOGENÉTICA (ALTERAÇÕES 
CROMOSSÔMICAS, PROGNÓSTICO) E 
IMUNOFENOTIPAGEM (DETERMINAÇÃO DE LINHAGEM, 
PROGNÓSTICO, DOENÇA RESIDUAL MÍNIMA): 
MIELOGRAMA: 
A realização do aspirado medular é fundamental para que se possa avaliar 
a proporção e as particularidades citológicas das células leucêmicas 
anômalas ou imaturas dentro da medula óssea. 
Em leucemia aguda: hipercelularidade medular com predomínio de 
mieloblastos, monoblastos ou linfoblastos. 
Em leucemia mieloide crônica: hiperplasia no setor granulocítico, podendo 
ocorrer discreto aumento de mieloblastos. 
HEMOGRAMA: 
É fundamental, pois é por meio dele que se suspeita da leucemia. A 
interpretação cuidadosa do esfregaço sanguíneo fortalece a suspeita 
clínica. 
Hemograma de leucemias agudas revelam leucocitose acentuada com 
franco predomínio de blastos + anemia normocítica normocrômica + 
plaquetopenia significativa. Em leucemias crônicas há leucocitose com 
grande número de células aparentemente diferenciadas + anemia e 
plaquetopenia em menores intensidades. 
CITOGENÉTICA: 
É feito em células da medula óssea, analisa alterações cromossômicas. 
Assim que o diagnóstico for confirmado pela morfologia, é obrigatório 
realizar a citogenética para definir a estratégia terapêutica mais 
adequada. 
IMUNOFENOTIPAGEM/CITOMETRIA EM FLUXO: 
Faz a análise das células do sangue periférico ou da medula óssea por 
citometria de fluxo, sendo um excelente recurso diagnóstico para saber a 
linhagem das células leucêmicas e o subtipo da leucemia. Além disso, 
permite detectar a presença de marcadores específicos e quantificar a 
expressão deles em cada célula. 
CONHECER OS ASPECTOS GERAIS DA FORMAÇÃO DAS 
CÉLULAS SANGUÍNEAS (HEMATOPOESE) – LOCAIS, 
CÉLULAS TRONCO HEMATOPOIÉTICAS, PROCESSO DE 
PROLIFERAÇÃO, DIFERENCIAÇÃO, MATURAÇÃO: 
LOCAIS DA HEMATOPOIESE: 
Nas primeiras semanas da gestação, o saco vitelino é um local transitório de 
hematopoese. A hematopoese definitiva, entretanto, deriva de uma 
população de células-tronco observada, pela primeira vez, na aorta dorsal, 
designada região AGM (aorta-gônadas-mesonefros). Acredita-se que esses 
precursores comuns às células endoteliais e hematopoéticas 
(hemangioblastos) aninhem-se no fígado, no baço e na medula óssea; de 
6 semanas até 6 a 7 meses de vida fetal, o fígado e o baço são os principaisórgãos hernatopoéticos e continuam a produzir células sanguíneas até 
cerca de 2 semanas após o nascimento. A medula óssea é o sítio 
hematopoético mais importante a partir de 6 a 7 meses de vida fetal e, 
durante a infância e a vida adulta, é a única fonte de novas células 
sanguíneas. As células em desenvolvimento situam-se fora dos seios da 
medula óssea; as maduras são liberadas nos espaços sinusais e na 
microcirculação medular e, a partir daí, na circulação geral. 
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Nos dois primeiros anos, toda a medula óssea é hematopoética, mas, 
durante o resto da infância, há substituição progressiva da medula dos ossos 
longos por gordura, de modo que a medula hematopoética no adulto é 
confinada ao esqueleto central e às extremidades proximais do fêmur e do 
úmero. Mesmo nessas regiões hematopoéticas, cerca de 5º% da medula é 
composta de gordura. A medula óssea gordurosa remanescente é capaz 
de reverter para hematopoética e, em muitas doenças, também pode 
haver expansão da hematopoese aos ossos longos. Além disso, o fígado e 
o baço podem retomar seu papel hematopoético fetal ("hematopoese 
extramedular"). 
 
CÉLULAS-TRONCO HEMATOPOÉTICAS E CÉLULAS 
PROGENITORAS: 
A hematopoese inicia-se com uma célula-tronco pluripotente, que tanto 
pode autorrenovar-se como também dar origem às distintas linhagens 
celulares. Essas células são capazes de repovoar uma medula cujas células-
tronco tenham sido eliminadas por irradiação ou quimioterapia letais. As 
células-tronco hematopoéticas são escassas, talvez uma em 20 milhões de 
células nucleadas da medula óssea. Embora tenham fenótipo exato 
desconhecido, ao exame imunológico são CD34+, CD38- e têm a 
aparência de um linfócito de tamanho pequeno ou médio. Residem em 
"nichos" especializados. A diferenciação celular a partir da célula-tronco 
passa por uma etapa de progenitores hematopoéticos comprometidos, isto 
é, com potencial de desenvolvimento restrito. 
A existência de células progenitoras separadas para cada linhagem pode 
ser demonstrada por técnicas de cultura in vitro. Células progenitoras muito 
precoces devem ser cultivadas a longo prazo em estroma de medula óssea, 
ao passo que as células progenitoras tardias costumam ser cultivadas em 
meios semissólidos. Um exemplo é o primeiro precursor mieloide misto 
detectável, que origina granulócitos, eritrócitos, monócitos e 
megacariócitos, chamado de CFU (unidade formadora de colônias)-
GEMM. A medula óssea também é o local primário de origem de linfócitos, 
que se diferenciam de um precursor linfocítico comum. 
A célula-tronco tem capacidade de autorrenovação, de modo que a 
celularidade geral da medula, em condições estáveis de saúde, 
permanece constante. Há considerável ampliação da proliferação do 
sistema: uma célula-tronco, depois de 20 divisões celulares, é capaz de 
produzir cerca de 106 células sanguíneas maduras. As células precursoras, 
contudo, são capazes de responder a fatores de crescimento 
hematopoético com aumento de produção seletiva de uma ou outra 
linhagem celular de acordo com as necessidades. 
PROCESSO DE PROLIFERAÇÃO, DIFERENCIAÇÃO E 
MATURAÇÃO: 
Uma vez levadas pela corrente circulatória, as células que possuem 
atividade hemoformadora (células pluripotentes), formadas no saco 
vitelínico inicialmente, aninham-se em locais distantes, onde a disposição 
anatômica vascular e os elementos celulares de sustentação formam um 
microambiente propício a seu desenvolvimento. Em condições ideais de 
microambiente, o tecido hemopoiético prolifera e amadurece. 
No microambiente da medula óssea, as células pluripotentes (ou células-
tronco hematopoiéticas) encontram condições favoráveis para sua 
sobrevida, autorrenovação e formação de células progenitoras 
diferenciadas. Esse meio é composto por células do estroma e uma rede 
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micro-vascular. As células do estroma são formadas por adipócitos, 
fibroblastos, células endoteliais e macrófagos. Juntas, essas células 
secretam moléculas extracelulares, como colágeno, glicoproteínas e 
glicosaminoglicanos (ácido hialurônico e derivados condroitínicos) para 
formar uma matriz extracelular. Fatores de crescimento, necessários à 
sobrevivência da célula-tronco, também são secretados pelas células do 
estroma. 
Em outras palavras, as células estromais permitem a fixação das células 
pluripotentes, trazidas pela circulação periférica, ao estroma medular e 
propiciam o contato íntimo entre essas células e os fatores de crescimento 
hemopoiéticos secretados pelas células do estroma que entram em 
contato com seus respectivos receptores de membrana. 
A fixação de células hematopoiéticas pluripotentes no estroma medular é 
mediada por moléculas de adesão e seus respectivos receptores situados 
na membrana dessas células. São exemplos de receptores: o CD44, o CD11, 
o CD18 e a fibronectina. A partir dessa interação com os receptores, as 
células-tronco hematopoiéticas proliferam-se e podem ser tanto 
estimuladas a autorrenovar-se como também a dar origem às distintas 
linhagens de células sanguíneas. 
A diferenciação celular a partir da célula tronco, passa por uma etapa de 
progenitores hematopoéticos comprometidos, isto é, com potencial de 
desenvolvimento restrito. Existe células progenitoras separadas para cada 
linhagem. 
Entre as células pluripotentes medulares e as células maduras que entram 
no sangue há várias fases intermediárias. A célula pluripotente, responsável 
pela formação de todas as células sanguíneas, expande-se ou se divide, 
guardando sempre a característica de pluripotencialidade. Porém, 
algumas de suas células-filhas evoluem num sentido mais avançado e 
apesar de ainda serem indiferenciadas já são orientadas para uma única 
ou apenas para algumas linhagens celulares. Essas são denominadas 
células comprometidas (ou precursores comprometidos). 
Quando as células comprometidas atingem um grau de diferenciação 
ainda maior elas se tornam onipotentes e são capazes de dar origem a 
apenas uma determinada série sanguínea. 
As séries sanguíneas são constituídas pelos eritrócitos (ou hemácias), células 
granulocíticas, monócitos e macrófagos, linfócitos e plasmócitos e, por fim, 
pelas plaquetas (ou trombócitos). 
 
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FATORES QUE ESTIMULAM A HEMATOPOIESE: 
Os fatores de crescimento hematopoiéticos são hormônios glicoproteicos 
que regulam a proliferação, a diferenciação das células progenitoras 
hematopoiéticas e a função das células sanguíneas maduras, além de 
prevenir a apoptose celular. Eles podem agir no local em que são 
produzidos por contato célula a célula ou podem circular no plasma. 
Também podem se ligar à matriz extracelular, formando nichos ao quais 
aderem células-tronco e as células progenitoras. 
• Eritropoetina: sintetizada no rim; 
• Trombopoetina: sintetizada no fígado; 
• Outros fatores de crescimento: células estroma. 
FATORES QUE INIBEM A HEMATOPOIESE: 
Além dos fatores que estimulam a proliferação ou a maturação das várias 
linhagens celulares do sangue, há substâncias que inibem esses fenômenos. 
Tais substâncias podem ser denominadas reguladores ou modulares, pois, 
até certo ponto, impedem a produção de quantidade excessiva de células. 
São produzidas por vários tipos de células presentes no estroma de 
sustentação da medula óssea. 
• Interferon Gama: é uma linfocina produzida por linfócitos T que tem 
efeito inibidor sobre a proliferação das células imaturas normais. 
• PGE: é produzida por macrófagos e tem ação inibidora sobre as CFU-
GM (unidade ou célula formadora de colônias constituídas apenas 
de neutrófilos [G] e monócitos [M]). 
• TGF Beta: constituem um grupo de polipeptídeos de ação 
reguladora, tanto de mielopoiese como da linfopoiese (TGF ẞ1, ẞ2, 
ẞ3). Essas citocinas são produzidas por várias células da medula 
óssea e liberas no processo de degranulação das plaquetas. Têm 
efeito inibidorintenso sobre a megacariocitopoiese, mas inibem 
também a eritropoiese e a granulocito-monocitopoiese. 
• Lactoferrina: é um constituinte normal das granulações 
citoplasmáticas específicas dos segmentados neutrófilos. Sua 
eliminação a partir dessas granulações tem efeito inibidor sobre a 
proliferação das células jovens da medula óssea. 
• Fator de Necrose Tumoral Alfa (TNF alfa): tem ação inibidora sobre 
precursores da mielopoiese quando colocado em cultura de 
medula óssea. Esse efeito parece ser sinérgico com do Interferon 
Gama. 
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CARACTERIZAR NEUTROPENIA FEBRIL QUANTO AOS 
PRINCIPAIS AGENTES ETIOLÓGICOS, INVESTIGAÇÃO E 
CONDUTA IMEDIATA: 
A neutropenia é uma manifestação comum de defeitos da medula óssea 
associados com a redução de eritrócitos e plaquetas, tendo como possíveis 
causas a anemia aplásica, leucemia, mielodisplasia, anemia 
megaloblástica e tratamentos quimioterápicos, dentre outras. 
Estima-se que 10-50% dos pacientes com tumores sólidos, e >80 % dos 
portadores de neoplasias hematológicas, desenvolverão febre em pelo 
menos um episódio de neutropenia ao longo do tratamento 
quimioterápico. Segundo os guidelines atuais, neutropenia é uma 
contagem de neutrófilos menor que 500cél/microL ou menor que 
1.000cél/microL com previsão de queda de pelo menos 500cél/microL nas 
próximas 48 horas. Contagem menor que 100cél/microL é considerada 
neutropenia profunda. 
O paciente neutropênico recebe o diagnóstico de neutropenia febril 
quando sua temperatura oral for >38.3°C (medida única) ou ≥38°C por mais 
de 1h. Como a temperatura oral é 3 a 4 décimos maior do que axilar, 
podemos aceitar como limiar de febre uma temperatura axilar >37,8ºC para 
o diagnóstico. Contudo, mesmo na ausência de febre, alguns pacientes 
netropênicos devem ser abordados como se estivessem com neutropenia 
febril, desde que existem indícios clínicos de infecção (ex.: dispneia, 
hipotensão arterial, hipotermia etc), demandando o imediato início de 
antibioticoterapia empírica. 
AGENTES ETIOLÓGICOS: 
Apesar da maior prevalência dos germes Gram positivos, são os germes 
gram negativos que causam a maioria dos casos de choque séptico. 
Portanto, os principais germes envolvidos são: 
• Gram-positivos: Staphylococus aureus; Streptococcus; Enterococcus 
fecalis. 
• Gram-negativos: Escherichia coli; Klebsiella; Pseudomonas. 
INVESTIGAÇÃO: 
 
CONDUTA IMEDIATA: 
BAIXO RISCO: 
Terapia via oral por 24h. Pode ser feito ambulatorialmente desde que seja 
garantido o retorno do paciente e aderência ao tratamento e que este 
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possua acesso rápido ao serviço de saúde caso ocorra alguma 
intercorrência ou complicação. 
Ciprofloxacino 500mg a cada doze horas e Amoxacilina-clavulanato 1,5g 
ao dia ou levofloxacina em dose de 750 mg ao dia. 
ALTO RISCO: 
Terapia endovenosa. Cefepime, carbapenêmico, ceftazidime ou 
combinação de piperaciclina/tazobactam. Vancomicina deverá ser 
adicionada ao esquema quando houver instabilidade hemodinâmica, 
mucosite grave, infecção relacionada a cateter ou em pacientes que 
realizaram profilaxia com quinolona, pneumonia diagnosticada 
radiologicamente, colonização previa por germe sensível somente à 
vancomicina, cultura positiva para Gram-positivo antes da determinação 
final do germe. 
Caso seja identificado o possível foco infeccioso ou agente, o regime 
antimicrobiano deve ser adequado para cobrir essa condição. De mesmo 
modo a duração da terapia fica diretamente relacionada a estas 
condições. 
Já em pacientes com etiologia indeterminada, a duração do tratamento é 
determinada por contagem de neutrófilos acima de 500 céls/microL e 
temperatura: dois dias afebril para pacientes de baixo risco e cinco dias 
para pacientes de alto risco. 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS: 
1) Fundamentos em hematologia. 6a.ed. Porto Alegre: Artmed, 2018. 
2) Medicina de emergência 1a.ed.: Manole, 2017. 
3) Doenças que alteram os exames hematológicos. 2a ed. 
4) https://aluno.sanarflix.com.br/#/portal/sala-
aula/5daa1106132ed4001119e5b6/5daa10fc132ed4001119e5b3/documen
to/5daa10fa6cf8080026b2a80a 
 
 
 
 
 
 
https://aluno.sanarflix.com.br/#/portal/sala-aula/5daa1106132ed4001119e5b6/5daa10fc132ed4001119e5b3/documento/5daa10fa6cf8080026b2a80a
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