AINEs e AIEs

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Anti-Inflamatórios Não-Esteroidais e Esteroidais: 
Inflamação:
-Eventos vasculares – vasodilatação e aumento da permeabilidade
-Eventos celulares – migração de leucócitos para o local da injúria 
· Citocinas ativam fatores de transcrição que estimulam a expressão de proteínas (selectinas e integrinas) no endotélio vascular para migração dos leucócitos 
-Dor, rubor, edema, calor, perda de função 
-Prostaglandina: principal mediador químico do processo inflamatório eventos vasculares 
-Principais mediadores químicos da inflamação: 
Ácido Araquidônico (AA): 
-Estímulos (reação antígeno-anticorpo nos mastócitos, trauma mecânico, citocinas, lesões celulares...) ativam as fosfolipases que estimulam os fosfolipídios da membrana a liberarem AA que será metabolizada por 3 enzimas: 
1- Cicloxigenase (COX): formação da prostaglandina (prostaciclina, tromboxano e PGD2 e PGE2) responsável pelos eventos vasculares 
2- Lipoxigenases: formação de leucotrienos, responsáveis pelos eventos celulares 
-AINEs (aspirina, ibuprofeno...): agem inibindo reversivelmente – com exceção da AAS - a COX e consequentemente as respostas vasculares são comprometidas 
-AIEs (corticoides, p.ex.: dexametasona): agem inibindo as fosfolipase A2, não liberando AA e interrompendo sua cascata, estimulando a expressão da proteína Anexina que bloqueia a ação das fosfolipase A2 
Ciclo-oxigenases - COX: 
-COX-1 (constitutiva) – presente nas plaquetas, importante na regulação da homeostase e atua na agregação plaquetária, regulação da função renal e proteção da mucosa gástrica; fisiológica p. ex.: prostaglandina auxilia na produção de muco gástrico 
-COX-2 (induzida) – presente nas células inflamatórias ativadas, importante no processo inflamatório e constitutivamente no endotélio, cérebro, intestinos, rins, testículos, tireóide, pâncreas; pouco presente nos tecidos em condições de normalidade, mas ↑ em até 80x após o estímulo inflamatório 
-COX-3 (isoforma da COX-1) – encontrada no cérebro, na medula espinal e coração 
AINEs: 
-3 características: redução de edema, atividade analgésica e antipirética 
-São fármacos que apresentam propriedades analgésicas, antipiréticas e anti-inflamatórias, usados no tratamento dos sintomas da inflamação 
-Efeito anti-inflamatório: modifica a formação do edema 
-Efeito analgésico: redução de certos tipos de dor
· Nociceptores reconhecem o estímulo de dor levando a despolarização sinalizando a dor para o córtex somatossensorial 
· A PG facilita a despolarização, diminuindo o limiar de excitabilidade e/ou abrindo canais Na+ e/ou fechamento dos canais de K+
· Portanto, os AINEs ↓ as PGs que sensibilizam os nociceptores causando o efeito analgésico 
-Efeito antipirético: diminui a resposta febril 
· Citocinas pirogênicas estimuladas pela presença de microrganismos ↑ produção de COX2 PG 
· Inibindo a COX inibição da produção de PG não altera a termorregulação 
-Ácido Acetilsalicílico (AAS): 
· Fármacos anti-inflamatórios não-esteroidais 
· Inibição irreversível da enzima COX
-Classificação: 
a) AINEs Atípicos 
· Indicados para dor leve a moderada
· Maior ação analgésica 
· Pouca interferência na inflamação 
· Salicilatos – AAS
Bloqueio irreversível da COX-1 (modifica a enzima)
Dor leve a moderada, cefaleia , mialgia, artralgia, anti-agregante plaquetário
Anti-inflamatório – interfere na biossíntese de PGs (AAS age em lipoxinas = inibe liberação de LTB4 por neutrófilos <inflamação 
Analgésico – reduz dor de baixa e média intensidade 
Antipirético - ↓ rápida e eficaz 
Usado por pacientes que sofreram eventos trombóticos/alto riscos de trombos = atividade anti-agregante plaquetário 
 Para cirurgias, em casos de uso crônico do AAS, recomenda-se suspender o uso do AAS por ~10 dias antes do procedimento
Doses diárias baixas de AAS ↓ TXA2 (tromboxano) ↓ agregação plaquetária
Não recomendado para crianças – desencadeia Síndrome de Reye (disfunção mitocondrial associada a encefalopatia e esteatose hepática microvesicular associada a infecções virais)
· Dipirona 
Banida nos EUA 
Chance (remota) de causar: agranulocitose (↓ de neutrófilos, basófilos e eosinófilos) e aplasia medular (deficiência medular)
Semelhante ao paracetamol, sem risco de lesão hepática grave 
Hipotermia pode ocorrer
· Paracetamol
Analgésico e antipirético 
Pouco efeito anti-inflamatório – ruim para redução do edema
Menos efeito em plaquetas e TGI 
Extremamente hepatotóxico (NÃO EXCEDER 4g/DIA) o composto NAPQI extremamente tóxico quando não há conjugação com a glutationa
Tratamento na intoxicação por paracetamol: lavagem gástrica com carvão ativado e N-acetilcisteína (quando chega no fígado, gera glutationa neutralizando o NAPQI)
b) AINEs Típicos: não seletivos e seletivos 
· Ácido Acético – diclofenaco, etodolaco e indometacina 
Pode-se afirmar que o Diclofenaco é melhor em comparação a Indometacina, pois o primeiro inibe tanto a COX-1 quanto a COX-2, ou seja, constitutiva e induzida... Enquanto o último inibe somente a COX-1 inibindo somente a constitutiva causando + efeitos colaterais
· Ácido Propiônico – Cetoprofeno, Naproxeno e Ibuprofeno
· Ácido Enólico – Meloxicam e Piroxicam
· Não Acídicos – Nimesulida
 
Efeitos adversos dos AINEs não seletivos: 
-Formação de úlcera péptica (Ibuprofeno < Diclofenaco < Naproxeno < Indometacina < Piroxicam)
-Rins: a PG auxilia na vasodilatação da arteríola aferente; portanto o uso de AINEs pode causar IRA (hemodinamicamente induzida) e/ou nefropatia analgésica 
-Problemas na coagulação 
-Prolongamento da gravidez – contrações realizadas por PG 
-Vômitos, Náuseas
-Diarreia/Constipação
-Dispepsia
AINEs Seletivos: 
-Etoricoxibe, Celecoxibe
-Maior benefício: minimizar as complicações gastrintestinais associados ao uso crônico dos AINEs 
-Causam eventos cardiovasculares adversos 
-O uso crônico dos coxibes pode aumentar o risco de eventos cardiovasculares como infarto do miocárdio, AVE, hipertensão arterial e falência cardíaca 
-Há uma maior chance de eventos trombóticos em AINEs seletivos, uma vez que em processos inflamatórios há maior atividade da COX-2, tornando a atividade da COX-1 menor nos vasos sendo a atividade da prostaciclina irrelevante comparada a atividade plaquetária desenvolvida pelo tromboxano, aumentando a chance de causar trombos. 
-Coxibes mais seletivos para COX-2
Anti-Inflamatórios Esteroidais: 
-Destaque: Cortisol 
· Produzido pelo estímulo do hipotálamo e hipófise 
· Funções: controle glicêmico, AI endógeno
· Produzido a partir do colesterol 
-Secreção e função do cortisol: 
· Estímulo na hipófise liberação de CRH (hormônio liberador de corticotrofina) estímulo do hipotálamo liberação de ACTH (hormônio adrenocorticotrófico) atua na glândula adrenal conversão do colesterol em cortisol resposta anti-inflamatória, imunossupressora, promove o despertar e hiperglicemiante
Estrutura química do cortisol: 
-Boa absorção por via oral
-90% ligação proteínas plasmáticas 
-Metabolismo hepático
-Meia-vida plasmática: 60-90 minutos 
Receptor dos Glicocorticoides (GR): 
-O corticoide (fármaco) liga-se ao mesmo receptor que o cortisol (molécula)
-Localizado no citoplasma 
-Proteína com duas isoformas (alfa e beta) 
-Domínio C-terminal (ligação ao glicocorticoide) alfa e beta 
-Domínio antigênico N-terminal especificidade na regulação da transcrição
-Complexo inativo com proteínas reguladoras (HSP 90 ligadas ao C-terminal) 
-Mecanismo de ação: o receptor a princípio é um complexo, ligado a proteínas; quando o glicocorticoide se liga ao receptor, há uma mudança de conformação as proteínas são deslocadas forma um complexo ligante-receptor estimula a síntese de proteínas anti-inflamatórias (Anexina 1, MAPK fosfatase 1)
 
-Após a ligação do glicocorticoide e mudança conformacional do receptor o complexo passa para o núcleo ↑ expressão genética e se liga ao fator NFkB (fator nuclear kB) não há transcrição de citocinas pró-inflamatórias 
-Proteínas de ativação também produz citocinas pró-inflamatórias; do mesmo modo o glicocorticoide inibe essa proteína de ativação
-O glicocorticoidetambém bloqueia a via central do ácido araquidônico, inibindo a fosfolipase A2 interrompe o ciclo do ácido araquidônico inibe resposta inflamatória 
-O glicocorticoide ativa uma enzima MAPK fosfatase 1 (fosfatase=retira fosfato) - irá bloquear a MAPK, bloqueando essa via alternativa, não irá produzir fosfolipase A2 (cPLA2) bloqueando a cascata do ácido araquidônico
Mecanismos de Ação dos Glicocorticoides: 
-Genômicos (30min-18h): 
· Efeito direto sobre sequência de DNA específicas (GRE), com transativação de genes de proteínas anti-inflamatórias 
· Efeito indireto de transrepressão de genes pró-inflamatórios, (citocinas, moléculas de adesão, enzimas) por inibição dos fatores de transcrição (NFKB, AP-1) destes genes 
-Não genômicos (rápidos): 
· Integração nas membranas fosfolipídicas e alteração das suas propriedades físico-químicas 
· Interação específica com receptores de membrana
· Ligação ao GR citoplasmático sem translocação para o núcleo (inibição rápida da fosfolipase A2)
Usos dos Glicocorticoides: 
Efeito dos glicocorticoides, anti-inflamatórios e imunossupressores: 
-Supressão de citocinas inflamatórias e moléculas de adesão 
-Inibição da função dos macrófagos teciduais e células apresentadoras de antígenos 
-Redução de PG e leucotrienos; inibição da fosfolipase A2
-↓ expressão da COX – 2 
-Inibição da degranulação dos mastócitos (↓ de histamina)
-↓ da produção de anticorpos 
Efeito dos glicocorticoides: 
· Efeitos metabólicos – gliconeogênese, hiperglicemia, proteólise e redistribuição da gordura corporal (pescoço de búfalo) 
· Efeitos catabólicos e anti-anabólicos: diminuição da massa muscular, pele mais fina, osteoporose, atraso de crescimento 
· Balanço hidroeletrolítico (túbulos distais e ductos coletores) – reabsorção de Na+ e excreção de K+ e H+ edema periférico 
· Efeitos cardiovasculares: hipertensão arterial devido a maior reatividade vascular aos vasoconstritores 
· Efeitos sobre o M. esquelético: fadiga, fraqueza muscular
· Efeitos sobre o SNC: alteração do comportamento, euforia, insônia, ansiedade, psicose, depressão 
· Efeitos hematológicos: ↓ de linfócitos, eosinófilos e monócitos circulantes 
· Supressão do eixo hipotálamo-hipofisário (> 2 semanas) 
· Risco de úlcera péptica 
Fármacos corticoides: 
-Hidrocortisona – possui a mesma potência que o cortisol endógeno; Hidrocortisona injetável só́ é indicada em tratamentos de curto prazo, tendo como limitante alta atividade mineralocorticoide.
-Betametasona e dexametasona são mais potentes (25x), pelo fato de suas doses serem mais baixas (0,75g) para se ter o mesmo efeito que o cortisol endógeno 
-Prednisona/metilpredinisolona oral: indicados para uso sistêmico crônico, pois possuem duração intermediária propiciando diversificação de esquemas de administração e manutenção do ritmo circadiano do cortisol endógeno menor supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal. Também são selecionados quando se deseja utilizar esquema de dias alternados, pois sua duração de efeito (12-36 horas) permite que no dia sem fármaco a glândula recupere sua função. 
-Dexametasona: Em uso tópico (dermatológicas, respiratórias, oculares e articulares) utilizam-se representantes de longa ação. 
Toxicidade do uso continuado de doses supra-fisiológicas de glicocorticóides: 
-Resultante da suspensão do tratamento: insuficiência aguda da adrenal 
-Resultante do uso prolongado: hipertensão, hiperglicemia, maior susceptibilidade a infecções, osteoporose, osteonecrose, miopatia, alterações psiquiátricas, cataratas, redistribuição de gordura, hirsutismo, acne, estrias, equimoses 
-Prednisona e supressão adrenal: A complicação mais grave da suspensão de um esteroide, a insuficiência adrenal aguda, resulta da interrupção muito rápida dos corticosteroides após a supressão do eixo HHSR por terapia prolongada. A síndrome de abstinência de glicocorticóides característica consiste em febre, mialgia, artralgia e mal-estar, podendo dificultar a sua diferenciação de algumas das doenças subjacentes para as quais a terapia com esteroides foi instituída.