Diabetes Mellitus

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Diabetes Mellitus
Lavínia Vasconcellos Patrus Pena 2021
2021
Sumário
Introdução	1
Fatores de risco	2
Fisiopatologia	2
Classificação	2
Diagnóstico	3
Rastreamento	4
Complicações da Diabetes	4
Microvasculares	5
Neuropatia diabética periférica ou autonômica	6
Retinopatia diabética	9
Nefropatia diabética	10
Macrovasculares	11
Tratamento	11
DM1 = insulinoterapia	12
DM2	16
Antidiabéticos orais (ADO)	16
Insulinoterapia	18
Prevenção	21
Referências	21
Introdução
Distúrbio do metabolismo caracterizado por uma condição de hiperglicemia persistente -> complicações crônicas e agudas secundárias: principalmente vascular e renal
Causas: em comum = redução da eficiência da insulina 
· Defeitos na secreção da insulina: redução absoluta como na DM1 (diabetes dependente de insulina)
· Defeitos na ação sistêmica da insulina: redução parcial relacionada à resistência à insulina como na DM2 (diabetes não dependente de insulina)
Epidemiologia 
· 2015: 8,8% da população mundial (cerca de 100 milhões) entre 20-79 anos possuíam diagnóstico de DM
· Cerca de 75% dos casos: países em desenvolvimento -> maior aumento dos casos nas próximas décadas
· BRA: 5º país com maior incidência em DM -> 14 milhões de pessoas
· Mortalidade: cerca de 5 milhões por ano
· 14,5% da mortalidade mundial por todas as causas
· Doença cardiovascular: principal causa entre pacientes diabéticas 
DVC e diabetes: principal causa de morte em pacientes diabéticos 
· DM1: 5/100 mortes por ano e DM2: 27/100 mortes 
· Risco de morte semelhante aos não diabéticos com passado de DAC (20%) e diabéticos (19%) 
Fatores de risco 
Idade acima de 45 anos e histórico familiar de DM 
Excesso de peso (IMC > 25) e sedentarismo 
Macrossomia, abortos de repetição, mortalidade perinatal 
Doença arterial coronariana, hipercolesterolemia ou hipertrigliceridemia, HAS, DM gestacional prévio 
Uso de medicações hiperglicemiantes (corticoides, tiazídicos, betabloqueadores)
Fisiopatologia
Insulina produzida pelas células beta pancreáticas -> secreção de insulina junto com peptídeo C
Principal regulador de secreção de insulina: glicose: entra nas células beta pelo receptor GLUT2, é fosforilada em glicose 6-fostato gerando um aumento de ATP nas células, que por fim despolariza abrindo canais de potássio e assim as vesículas contendo insulina são liberadas
Secreção de insulina determinada pela quantidade de glicose no sangue e pela entrada de glicose na célula
Indivíduos normais: 
· Jejum: queda da liberação de insulina e aumento de glucagons: aumento da liberação hepática de glicose e diminuição da captação periférica de glicose -> normoglicemia 
· Pós prandial: aumento insulina e diminuição glucagon: diminuição liberação hepática de glicose e aumento da síntese de glicogênio no fígado
Diabéticas: 
· Resistência à insulina
· Aumento da liberação hepática de glicose e diminuição captação periférica de glicose -> hiperglicemia 
· Níveis sanguíneos de glicose elevados que não chega na célula -> organismo compreende como se estivesse em jejum 
· Déficit de secreção de insulina 
Classificação 
DM1
Destruição das células beta pancreáticas devido a um processo autoimune (95% dos casos, tipo 1A) ou idiopático (5%, tipo 1B) -> ausência de insulina circulante, altos níveis de glucagon no plasma e falência na resposta das células beta aos estímulos insulínicos
+ incidente em crianças e adolescentes (< 35anos), com IMC + baixo (<25)
Associação entre: 
· Eventos genéticos (história familiar e doenças endócrinas autoimunes): HLA DR3/DR4
· Eventos ambientas: 
· Insultos contra as células beta
· Vírus: caxumba, rubéola, CMV, coxsacike -> provavelmente gerando uma resposta autoimune que acaba atacando as células beta pancreáticas
· Drogas 
Manifestações clínicas
· Específicos: polis (poliúria, polidipsia, polifagia), perda ponderal -> em subdiagnóstico ou em fase de descompensação -> quadro de cetoacidose diabética geralmente ocorre na minoria dos casos de DM1
· Gerais: visão turva, feridas com cicatrização, parestesia MMII, fadiga, hipotensão postural
DM2
Caracterizada por defeito na secreção de insulina (por altos níveis prevalentes de glicose no sangue e redução da sensibilidade da insulina) e na sua ação
· Genética (história familiar positiva)
· Fatores externos (glicotoxicidade e lipotoxicidade): obesidade como principal causa (aumento da gordura visceral)
· Excesso de peso que leva ao diabetes e não o consumo do açúcar/carboidrato em si -> dieta desbalanceada relacionada a piora do diabetes
Resistência insulínica: causa fundamental de DM2
· Redução da ação biológica da insulina por defeito no pré-receptor ou receptores anormais de insulina, mas + frequentemente anormalidades na sinalização intracelular
· Aumento dos níveis de insulina com normo ou hiperglicemia 
· Fatores associados: obesidade, estilo de vida e fatores genéticos, além da síndrome metabólica (hipertensão, obesidade abdominal, dislipidemia, intolerância à glicose e risco cardiovascular aumentado)
· Pode induzir à hiperinsulinemia compensatória
Manifestações clínicas
· Geralmente, pacientes assintomáticos no início -> diagnóstico feito por meio de exames laboratoriais como glicosúria ou hiperglicemia principalmente em pacientes assintomáticos obesos
· Complicações cardiovasculares ou neuropáticas, infecções dermatológicas crônicas (como prurido e vaginites), hipertensão
· Obesidade central (circunferência abdominal maior que 102 cm em homens e 88 cm em mulheres)
· Acantose nigricans: linhas escurecidas em régios de dobra (pescoço, axilas, dorso)
Tipos específicos de DM
Gestacional
Defeitos genéticos da função de célula beta: 
· MODY: diabetes não insulínica com herança autossômica dominante e idade de início de 25 anos ou + jovem
· Neonatal
· Mitocondrial: transmissão materna, mutação A3243G no gene codificador de tRNA
Defeitos genéticos da ação da insulina: DM lipoatrófico, outros 
Doenças do pâncreas exócrino: pancreatite, traumatismo/cirurgia, neoplasias, fibrose cística 
Induzidos por drogas: glicocorticoides, diuréticos tiazídicos, diazóxido, Olanzapina e clozapina entre outros 
Associado a outras endocrinopatias: acromegalia, síndrome de Cushing, hipertireoidismo e feocromocitoma 
Diagnóstico 
Fazer o teste pelo menos 2x quando paciente não tem sintomas ou relacionar um único teste com os sintomas do paciente (principalmente poliúria, polidipsia e perda de peso)
	
	Glicose em jejum
	TOTG
	Glicose ao acaso
	HbA1c (%)
	Normoglicemia
	< 100
	< 140
	-
	<5,7
	Pré-diabetes ou risco aumentado para DM
	> 100 e < 126
	> 140 e < 200
	-
	>5,7 e <6,5
	Diabetes estabelecido
	> 126
	> 200
	>200 com sintomas inequívocos de hiperglicemia
	>6,5
Glicemia em jejum: coletada após jejum calórico de no mínimo 8 horas, mas não + que 12 horas 
Teste oral de tolerância a glicose (TOTG): coleta a glicemia em jejum após 2 horas de ingestão de 75g de glicose dissolvida em água -> importante reforçar que a dieta deve ser a habitual e sem restrição de carboidratos pelo menos nos 3 dias antes do teste 
Hemoglobina glicada: reflete níveis glicêmicos dos últimos 3-4 meses (medida indireta de glicemia)
· Sofre menor variabilidade dia a dia e independe do estado de jejum para sua determinação 
· Sofre interferência de: anemias carenciais, hemoglobinopatias, esplentomia, deficiência de glicose-6-fostato desidrogenase, gestação e período puerperal, transfusões sanguíneas, uso de drogas antirretrovirais, IRC dialítica, uso de eritropoetina humana recombinante
Urina: uremia e glicosúria
Flutosamina sérica (preferencialmente albumina): reflete o estado glicêmico nas últimas 1-2 semanas
Auto monitoramento da glicose sanguínea capilar
Rastreamento
Indivíduos com idade < 45 anos -> com sobrepeso ou obesidade e com um fator de risco dentre (B):
· Pré-diabetes, história familiar de DM (parente de 1º grau)
· Etnia de alto risco para DM (negros, hispânicos ou índios)
· Mulheres com diagnóstico prévio de DMG, história de doença cardiovascular, HAS
· HDL-c < 35 g/dL ou triglicérides > 25 g/dL
· Síndrome dos ovários policísticos
· Sedentarismo
· Acantose nigricansSem efeito considerável na mortalidade
Pode identificar pacientes com pré-diabetes -> intervenções
Complicações da Diabetes
Todos os pacientes devem ser rastreados desde o diagnóstico de DM
Crônicas
Tratamento geralmente similar ao de pacientes não diabéticos
Melhora da glicose ajuda nas complicações microvasculares, mas não tão relevante para as complicações macrovasculares -> controlar “de perto”
Controle glicêmico reduz as complicações crônicas: 
· Quanto + precoce, + duradouro e + intensivo = melhor 
· Alvos glicêmicos, A1c e variabilidade glicêmica 
Grandes estudos: 
· DCCT/EDIC DM1 A1c 7,2% x 9,1% / ambos 8% 
· UKPDS DM2
· Incidência de retinopatia 12% Vs 54%
· DCCT: ↓1% A1c -35% incidência e -20% na progressão da RD 
· UKPDS: -37% desenvolvimento de RD 
· Progressão 1% Vs 9,5%: benefício crescente da terapia convencional ao longo do tempo, mas essa terapia foi associada com uma piora transitória no 1º ano
· Macroalbuminúria: foi de 51% (3,2 Vs 7,2%)
· Redução de progressão para DRC grave não foi tão marcante: 14,4% x 23,9% 
· Redução de risco 39%
· Neuropatia clínica 5% Vs 13%: gráfico que mostra a incidência do desenvolvimento de neuropatia diabética clinicamente evidente em 5 anos em pacientes DM1 tratados com terapia insulínica convencional ou intensiva
· Controle glicêmico: benéfico na prevenção primária (sem retinopatia) e secundária (com retinopatia)
· EDIC: seguimento dos participantes do DCCT desde 1993 A1c 8% X 8% 
· Retinopatia: risco reduzido por pelo menos mais 10 anos no grupo intensivo (sem diferença A1c) 
· Nefropatia: 
· Após 8 anos menor risco de surgimento de albuminúria leve (7 x 16%) 
· e grave (1,4 x 9%), e HAS (30 X 40%) 
· Após 16 anos menor risco de TFG < 60 (3,9% X 7,6%) 
· Eventos CV fatais e não fatais: redução de risco de 57% 
· Controle estrito durante o DCCT (~6,5 anos) conferiu proteção prolongada 
· Memoria metabólica: o grupo que teve um controle melhor continua sendo o grupo com menos complicações ao longo do tempo -> e vice-versa
· Rastreamento
· DM1: a partir dos 11 anos de idade / 2 a 5 anos do diagnóstico 
· DM2: ao diagnóstico (não se sabe ao certo o início da doença)
· Pré DM não é doença, mas 7,9% dos pacientes têm alterações de fundo de olho e 40% dos pacientes com polineuropatia “idiopática” têm pré DM 
· Associação com hiperfiltração glomerular e albuminúria 
Microvasculares
Diretamente relacionadas à hiperglicemia
Neuropatia diabética periférica ou autonômica 
Disfunção dos nervos do SN periféricos somático e/ou do autonômico em indivíduos com DM = manifestações muito variadas 
Perda da sensibilidade periférica
· Sintomas: dor, parestesia e dormência geralmente nos pés e depois “em bota e em luva”
Cardioneuropatia autonômica: risco para IAM, ICC e morte cardíaca súbita
Pé diabético: geralmente úlcera na superfície plantar -> traumas repetitivos por deambular e redução do fluxo sanguíneo
· Pode causar osteomielite
Formas assintomáticas, dor intensa, rapidamente reversível ou irrecuperável, com ou sem disautonomias 
Alta prevalência: afeta cerca de 50% dos pacientes com diabetes 
Diagnóstico de exclusão
	Causas não diabéticas que devem ser excluídas para manejo da dor
	Doenças metabólicas (doenças tireoidiana e renal), sistêmicas (vasculite sistêmica ou não sistêmica, disproteinemias e amiloidose), infecciosas (HIV, hepatite B, doença de Lyme e hanseníase) e inflamatórias (polirradiculoneuropatia inflamatória desmielinizante crônica)
	Aspectos nutricionais
	Deficiência de vitB12, pós-gastroplastia e deficiência de piridoxina, tiamina e tocoferol
	Intoxicação
	Intoxicação por agentes industriais (acrilamida, organofosforados), por drogas (álcool, amiodarona, colchicina, Dapsona, alcaloides da vinca, platina, taxol) e por metais (arsênio e mercúrio)
	Hereditariedade
	Causas hereditárias motora, sensitiva e autonômica
Fatores de risco: tempo de DM, controle glicêmico, tabagismo, HAS, dislipidemia e obesidade
Classificação das neuropatias diabéticas:
· Difusas:
· Polineuropatia sensitivo motora: fibras finas, grossas ou mistas (+ comum)
· Dor aguda intensa, perda ponderal significativa, depressão, disfunção erétil
· Reversível (controle glicêmico)
· Padrão em “botas e luvas”
· Pode haver dor sem déficit neurológico e pode haver déficit neurológico em paciente assintomático
· Inicialmente alteração sensitiva, evoluindo para alteração motora
· Polineuropatia autonômica: 
· Cardiovascular: variabilidade da FC reduzida, taquicardia de repouso, hipotensão ortostática, morte súbita (arritmia maligna)
· Geniturinária: cistopatia diabética (bexiga neurogênica), disfunção erétil, disfunção sexual feminina
· Metabólica: hipoglicemia sem sintomas
· Sudomotora: anidrose e hipoidrose distal, sudorese gustatória
· Gastrointestinal: gastroparesia diabética, enteropatia diabética (diarreia), hipomotilidade colônica (constipação)
· Função pupilar anormal
· Polineuropatia atípica: caquexia diabética e induzida pelo tratamento
· Focais
· Mononeuropatia: multiplex, túnel do carpo, túnel do tarso, fibular (“pé caído”), meralgia parestésica, ocular
· Radiculoneuropatia: torácica, lombar e amiotrofia
Diagnóstico:
· Exame clínico suficiente na maioria das vezes
· Avaliação pelo menos anual
· Dor isoladamente não fecha diagnóstico: necessárias no mínimo duas anormalidades (entre sinais e sintomas)
· Avaliar tanto as fibras nervosas finas (+ precocemente acometidas, incluindo sensibilidade térmica, dolorosa e função sudomotora) e fibras nervosas grossas (reflexos tendíneos, sensibilidade vibratória, tátil e de posição)
· Neuropad (não tanto disponível rotineiramente) = fibras finas
· Avalia a produção de suor na superfície plantar dos pés, através da cor de um adesivo (azul para rosa): função sudomotora normal (teste negativo), quando há alteração da cor (completa e uniforme) em ambos os pés 
· Alto valor preditivo negativo (98%), o teste está preconizado para excluir o diagnóstico da NPD 
· Baixa especificidade -> testes positivos de Neuropad confirmados com instrumentos + específicos
· DPN-Check = fibras grossas -> dispositivo portátil para estudos de condução nervosa que pode ser considerado para o rastreamento da NPD, por seu caráter não invasivo, fácil aplicabilidade e rapidez
· Avalia a velocidade de condução nervosa do nervo sural em cinco minutos 
· Microscopia confocal da córnea (MCC)
· Emprega um feixe de luz que é focalizado por uma lente objetiva na camada da córnea examinada, avalia fibras finas (mais precoces) e não é invasiva
· Entretanto, técnica sofisticada, com alto custo e que necessita pessoal experiente e treinado para usá-la.
Pé diabético:
· Consequência de fatores que levam aquelas lesões como neuropatia e outras lesões = multifatorial = infecção, ulceração e/ou destruição dos tecidos moles associadas a alterações neurológicas e vários graus de doença arterial periférica nos MMII
· Aumento dos pontos de pressão
· É recomendado considerar o diagnóstico de infecção no pé de um indivíduo com diabetes na presença de sinais clínicos locais ou sistêmicos de inflamação e classificar quanto à sua gravidade (C)
· Exames dos pés: avaliação
· Estesiômetro de Semmes-Weinstein (10g): avalia sensibilidade protetora plantar (valor preditivo negativo de 94-95%)
· Avaliar também (pelo menos um dos abaixo):
· Sensibilidade vibratória (diapasão ou bioestesiômetro)
· Reflexo aquileu
· Teste do palito (pinprick)
· Palpação dos pulsos
· Índice tornozelo braquial (valor de referência = diferença de 0,9ª1,3 -> se for < 0,5 = grave)
Prevenção de úlceras = prevenção de amputações
· Pé neuropático: úlceras nos pontos de pressão
· Pé isquêmico: úlceras não somente nos pontos de pressão -> pesquisar doença arterial periférica
· Úlcera neuroisquêmica
· Tratamento da neuropatia dolorosa
· Drogas de 1ª linha: Pregabalina, duloxetina (1ª escolha) seguidas por amitriptilina, Gabapentina, velanfaxina -> meta reduzir de 50-70% a dor
· 2ª linha: ácido tiócito/alfa-lipóico (age na patogênese) e opiáceos
Tratamento:
· 3 pilares:
· Tratamento de base (que interfere na história naturalda doença): controle glicêmico e fatores de risco cardiovasculares (controle da hipertensão arterial, da albuminúria, dos lipídeos, do peso, etilismo e tabagismo)
· Tratamento restaurador (ou fisiopatológico): restaurar a função neural e a funcionalidade do paciente, se possível: fisioterapia (exercícios específicos), ácido alfa-lipóico e, se necessário, reposição racional de vitamina D e B-12 
· Tratamento sintomático (farmacológico ou não farmacológico): controle da dor neuropática
· Otimizar o controle da glicose para prevenir ou retardar o desenvolvimento de neuropatia em pacientes com DM 1 (A) e retardar a progressão da neuropatia em pacientes com DM 2 (B)
· Avaliar e tratar os pacientes para reduzir a dor relacionada à neuropatia periférica diabética (B)
· Pregabalina, duloxetina ou gabapentina são recomendados como tratamentos farmacológicos iniciais para dor neuropática no diabetes (A)
Retinopatia diabética
Otimizar o controle glicêmico para reduzir o risco ou retardar a progressão da retinopatia diabética (A)
Otimizar a pressão arterial e o controle dos lipídios séricos para reduzir o risco ou retardar a progressão da retinopatia diabética (A)
Recomendado o rastreamento da RD em todos os adultos com DM1 ao completar cinco anos de duração do diabetes e no momento do diagnóstico para pacientes com DM2 (B)
Após rastreamento inicial da RD, na ausência de RD ou em casos de RD leve, é recomendado acompanhamento anual. Em casos de RD moderada ou grave, recomenda-se maior frequência de revisões (B)
Pode levar ao cegamento com paciente com controle metabólico precário
Tecidos vasculares e neurais da retina prejudicados pela hiperglicemia
Prevenção com exame de fundoscopia -> importante para paciente com diagnóstico de DM2 e com DM1 deve ser feito depois de 5 anos do diagnóstico (B)
Tratamento com laser de fotocoagulação
Catarata e glaucoma: geralmente em pacientes diabéticos + jovens que a população geral
Fatores de risco:
· Duração do diabetes e controle glicêmico
· Gestação: retinopatia pode progredir apesar do controle glicêmico -> prevenção + acurada
· Medicamentos anti fator de crescimento endotelial vascular (anti-VEGF) não devem ser usados ​​em pacientes grávidas com diabetes devido aos riscos teóricos para a vasculatura do feto em desenvolvimento
· Tratamento com fotocoagulação
· Variabilidade glicêmica, DRC, HAS, hipoglicemia, dislipidemia, anemia, mau controle glicêmico
· Puberdade (hormônios e fatores de crescimento -> que aumentam a produção epitelial piorando a retinopatia)
· Melhora muito rápida do controle glicêmico em indivíduos cronicamente mal controlados (como cirurgia bariátrica)
· Transtornos alimentares
Outras doenças oculares no diabetes
	Pálpebras e vias lacrimais
	Blefarites, dacriocistites, abcessos e celulites orbitárias
	Córnea
	Diminuição da sensibilidade, erosões recorrentes, úlceras e complicações do uso de lentes de contato, neuropatia diabética córnea
	Cristalino
	Flutuações refracionais associadas à variabilidade glicêmica por efeito osmótico. Desenvolvimento + frequente e + precoce de catarata, com risco de piora da RD e do EMD com a cirurgia
	Glaucoma
	Glaucoma neovascular
	Neuropatias
	Papilopatia diabética, lesões dos nervos oculomotores
Classificação: não proliferativa (alterações discretas) e proliferativa (presença de neovascularização -> risco maior de perda de visão por descolamento da retina)
	Ausência de retinopatia
	Normal
	
	Retinopatia diabética não proliferativa (RDNP)
	Leve
	Somente microaneurismas
	
	
	Moderada
	Microaneurismas e outras alterações que não caracterizam retinopatia grave
	
	
	Grave
	Qualquer uma das 3 alterações:
1. Hemorragias nos 4 quadrantes
2. Dilatações venosas em > 2 quadrantes
3. Alterações vasculares intrarretinianas em pelo menos 1 quadrante
	
	
	Muito grave
	Presença de 2 das 3 alterações do quadro de RDNP grave
	
	Retinopatia diabética proliferativa (RDP)
	Presença de neovascularização: no disco óptico ou na retina, hemorragia vitrea
	
Edema macular:
· Pode ocorrer em qualquer estágio da RD
· Principal causa de baixa acuidade visual 
· Também levam é queda da acuidade visual: hemorragias por rupturas microaneurismas e neovasos 
Tratamento
· Fotocoagulação laser (queima dos neovasos)
· Indicada para reduzir o risco de perda de visão em pacientes com retinopatia diabética proliferativa (RDP) de alto risco e, em alguns casos, retinopatia diabética não proliferativa grave (A)
· Antiangiogênicos e esteroides intravítreos 
· Injeções intravítreas de antifator de crescimento endotelial vascular: alternativa razoável à fotocoagulação a laser panretiniana tradicional para alguns pacientes com retinopatia diabética proliferativa e também reduzem o risco de perda de visão nesses pacientes (A)
· Indicadas como tratamento de 1ª linha para a maioria dos pacientes com edema macular diabético que envolve o centro foveal e prejudica a acuidade visual (A)
· Fotocoagulação macular focal/grade e injeções intravítreas de corticosteroides: tratamentos razoáveis ​​em olhos com edema macular diabético persistente, apesar de terapia anti-fator de crescimento endotelial vascular anterior ou olhos que não são candidatos para esta aprovação de primeira linha (A)
· Vitrectomia 
· Recomendada na RDP com hemorragia vítrea com resolução espontânea que impeça a fotocoagulação e quando há descolamento da retina atingindo a região macular ou o nervo óptico (B)
· Crioterapia 
· Controle glicêmico 
· Acompanhamento oftalmológico 
· Encaminhar imediatamente pacientes com qualquer nível de edema macular diabético, retinopatia diabética não proliferativa moderada ou pior (precursor da retinopatia diabética proliferativa) ou qualquer retinopatia diabética proliferativa a um oftalmologista com conhecimento e experiência no manejo da retinopatia diabética (A)
· Presença de retinopatia não é uma contraindicação à terapia com aspirina para cardioproteção, pois a aspirina não aumenta o risco de hemorragia retiniana (A)
Nefropatia diabética
albuminúria e DRC (geralmente em DM2)
· Geralmente proteinúria precede o declínio da TFG
· Presente em 50% dos casos de DRC terminal -> 20-40% dos diabéticos -> diabetes como principal causa
· Aumento da taxa de infiltração glomerular (hiperinfiltração) -> aumento da pressão capilar glomerular
· Pode ser silenciosa por anos até de deteriorar rapidamente
· Pacientes com albuminúria aumentada e persistente tem risco maior de desenvolver nefropatia diabética
· Diagnóstico: presença de proteinúria, de retinopatia e ausência de outras causas de síndrome nefrótica ou insuficiência renal
· Associação Americana de Diabetes recomenda triagem de microalbuminúria no diagnóstico e anualmente depois
Macrovasculares
Doença arterial coronariana: por causa de fatores metabólicos (hiperglicemia, resistência insulínica, dislipidemia, aumento da circulação de ácidos graxos), disfunção endotelial, inflamação e estado pró-trombótico da diabetes
· Na sua ausência, o paciente diabético ainda pode ter insuficiência cardíaca (hipertrofia cardíaca, disfunção do VE e alteração do metabolismo do miocárdio)
Acidente vascular encefálico 
Doença arterial obstrutiva periférica
Agudas
Cetoacidose diabética (DM1: geralmente o quadro que abre o diagnóstico de um paciente) 
· Insulinoterapia + hidratação volumosa e cautelosa 
Estado hiperosmolar hiperglicêmico (DM2) 
Complicações metabólicas
Hipoglicemia iatrogênica: causa + comum de baixa [] de glicose no sangue -> geralmente + frequente de ser sintomática em pacientes com DM1 
Hiperglicemia:
· Cetoacidose diabética (mortalidade de 5%) -> geralmente a maioria dos casos em crianças é detectada e tratada antes do quadro de cetoacidose
· Quadro geralmente ocorre em paciente com doenças concomitantes ou com diabetes não tratada
· Poliúria progressiva, polidipsia e outros sintomas até o quadro + fraqueza, letargia, náuseas e anorexia
· Sintomas: pele e mucosas secas, redução da pressão venosa na jugular, taquicardia, hipotensão ortostática, depressão da função mental e respiração do tipo Kussmaul (profundae rápida)
· Estado hiperglicêmico hiperosmolar (mortalidade de 15%)
· Severas hiperosmolaridade e hiperglicemia
· Acidose e cetose severos geralmente ausentes
· Desidratação grave
Tratamento 
Controle de comorbidades (HAS, dislipidemia, obesidade, síndrome apneia obstrutiva do sono, tabagismo)
· HAS> meta PA 140/90 (130/80) -> microalbuminuria -> iECA ou BRA
· Diuréticos tiazídicos
· Bloqueadores do canal de cálcio
Alimentação
Medicação e controle psicoterápico
Atividade física (redução de peso e aumento da sensibilidade periférica de insulina por aumento dos músculos -> reduzir o nível glicêmico no sangue) 
Ideal: associação entre tratamentos farmacológico e comportamentais, junto com monitoramento dos níveis de glicose no sangue
· DM1: início muito claro (pelos polis)
· DM2: não sabe exatamente quando começou -> já pode estar sofrendo as alterações micro ou macrovasculares -> importante tratamento farmacológico após diagnóstico 
Tratamento farmacológico
DM1 = insulinoterapia
Maioria dos indivíduos com DM1 deve ser tratada com múltiplas injeções diárias de insulina prandial e basal ou infusão contínua de insulina subcutânea (A)
Maioria dos indivíduos com DM 1 deve usar análogos de insulina de ação rápida para reduzir o risco de hipoglicemia (A)
Indivíduos com diabetes tipo 1 devem receber educação sobre como combinar as doses de insulina nas refeições com a ingestão de carboidratos, teor de gordura e proteína e atividade física prevista (B)
Insulina:
· Humanas: produzida por bactérias que apresentam o RNA mensageiro da insulina (são pouco imunogêncas devido a técnica de RNA recombinante
· Análogos: modificações na molécula (troca de aminoácidos)
· Ação anabólica
· Fígado: inibe glicogenólise (processo em que o glicogênio é transformado em glicose) e gliconeogênese (síntese de glicose a partir de substâncias que não sejam carboidratos) = menos glicose no sangue
· Músculos: promove captação de glicose
· Tecido adiposo: inibe a lipólise (processo de degradação de lipídios em ácidos graxos e glicerol)
Insulina endógena: 
· Ao longo do dia a glicemia sérica tem um basal em torno de 100 (regulado por hormônios contrareguladores), por isso não se te, hipoglicemia durante o dia
· Durante a alimentação a glicose sobe para um valor em torno de 140
· Insulina tenta repetir esse comportamento da glicose, logo após a alimentação se tem a produção de insulina 
Pacientes diabéticos: sem essa produção de insulina -> base do tratamento é tentar imitar a curva (tentar sobrepor as curvas com insulina basal + bolos) 
Somojenio: hipoglicemia a noite e rebote de hiperglicemia de manhã (verificar o nome)
Fenômeno do alvorece: hiperglicemia de jejum -> aumento da glicose por conta de picos de hormônios contrarreguladores
· Paciente dorme com a glicose boa, porém às 5 horas a glicose começa a subir devido a esse pico
· Paciente melhor candidato para o NPH, o pico pode compensar esse efeito 
Tipos de insulina:
	Ação
	Insulinas
	Início
	Pico
	Duração
	Particularidades
	Rápida
	Regular
	30/ 5min ev
	2 a 3h
	4 a 6h
	30min antes
	Ultrarrápida
	Lispro
Asparte
Glulisina
	5 a 15min
	30 a 90min
	4 a 6h
	Crianças, 
Gestantes (não glulisina)
	Ultrarrápida
	Fiasp®
	5 a 15min
	30 a 90min
	3 a 5h
	Pós refeição
	Intermediária
	NPH
	2 a 4h
	4 a 10h
	12 a 18h
	2 a 4 x/dia
	Lenta
	Glargina u-100
Detemir
	2h
3 a 4h
	SEM PICO
	20 a 24h
13 a 20h
	> 2 anos
Gestantes, 
> 2anos 
	Ultralenta
	Degludeca
Glargina u-300
	30 a 90min
2h
	Sem pico
	36 a 42h
Até 36h
	> 1 ano
Flexíveis
> 18 anos
· Insulina que o corpo produz é a regular, pâncreas libera diretamente na corrente sanguínea, tendo um efeito praticamente instantâneo
· Paciente diabético: insulina é inserida no subcutâneo, tornando a farmacocinética completamente distinta, dessa forma se buscou alternativas (análogos ultrarrápidas) para ter uma farmacocinética + semelhante 
· Insulina + usada: NPH (insulina regular, porém devido a um outro composto leva a uma absorção do subcutâneo + lento, aumentando o seu efeito)
· NPH tem um pico + proeminente, podendo provocar + hipoglicemia do que os análogos de longa duração, já que elas têm picos menores 
Terapia intensiva foi associada a uma maior taxa de hipoglicemia grave do que o tratamento convencional
Regimes de reposição de insulina: insulina basal, insulina de refeição e insulina de correção
· Insulina basal inclui insulina NPH, análogos de insulina de ação prolongada e administração contínua de insulina de ação rápida por meio de uma bomba de insulina
· Análogos da insulina basal têm uma duração de ação + longa com [] plasmáticas e perfis de atividade + planos e constantes do que a insulina NPH
· Análogos de ação rápida (RAA) têm início e pico + rápidos e duração de ação + curta do que a insulina humana regular
· Tratamento de DM1 com insulinas análogas: associado a menos hipoglicemia e ganho de peso, bem como menor A1C em comparação com insulinas humanas
Monitores contínuos de glicose (CGM): uso considerado como padrão de cuidado para a maioria das pessoas com DM1
Em geral, indivíduos com DM 1 requerem 50% de sua insulina diária como basal e 50% como prandial, mas isso depende de vários fatores, incluindo se o indivíduo consome menos ou mais carboidratos nas refeições
· Secreção varia com a glicemia, tamanho da refeição, composição da refeição e demandas teciduais de glicose
Insulinas pré misturadas: mistura de insulina curta com uma insulina longa 
· Mistura um ouço do perfil da rápida com o da longa 
· Para pacientes com dificuldade de intensificar o tratamento, essa insulina é uma opção interessante 
· Problema: ela ingressa as doses, aumenta o pós e o basal juntas, sendo usadas muito menos hoje 
Formas de administração:
· Subcutâneo
· Lispro e asparte: canetas com meia unidade
· Descartáveis: selecionada a dose, coloca a agulha, aplica e depois joga fora, muito + conveniente para o paciente, muito + simples
· Com refil: não é preenchida com a insulina, sendo que se coloca os refis com insulina
· EV insulina Regular, lispro, asparte, glulisina
· Bombas: análogos de ação rápida e ultrarrápida -> Bomba de infusão: sistema de infusão contínua
· Sistema no qual as insulinas Lispro, asparte, fiasp ou apidra (ultrarrápidas) são armazenadas num reservatório e infundidas através de um cateter conectado a um microcateter no subcutâneo
· Faz a insulinização basal com a infusão lenta da insulina
· No momento da refeição o paciente programa quanto irá ingerir de CHO 
· Médico programa o basal do paciente (por hora, definido horários e quantidade de insulina que serão liberadas) e programa a relação insulina/CHO 
· Paciente tem que aprender a contar o carboidrato 
· Flexibilidade intensa no uso da insulina
· Indicações: hipoglicemias, fenômeno do alvorecer, gestantes, gastroparesia, crianças e estilo de vida “sem rotina”
· Bombas + modernas tem um sensor do subcutâneo que regulam a liberação da insulina evitando hipoglicemias -> ainda fazem a correção da hiperglicemia (só não é um pâncreas – sistema de alça fechada – porque o paciente precisa informar quanto comeu) 
· Desvantagens: 
· Paciente precisa entender muito sobre a doença, 
· Precisa conhecer muito o equipamento (saber fazer a manutenção)
· Caro (20.000 mil reais para a bomba e 1.000 reais/ mês)
· Estigma da doença: paciente fica com o seu diagnóstico exposto (porém, não tão comum) 
· Insulina inalável
· Tempo até a [] seria máxima de insulina varia entre 10-20 min após a inalação oral de 4-48 UI de IT
· Começa a agir em 10 min, com pico de ação em 15 min e um efeito que dura de 2-3 hrs
· Retorno à situação de início do tratamento em 60-240 min
· Pico rápido e uma duração de ação + curta em comparação com o RAA e pode causar menos hipoglicemia e ganho de peso
Insulinoterapia intensiva: basal / bolus
· Dose diária total: 0,5ui /kg/dia (0,4 a 1UI/kg/dia)
· Basal: 50% -> modulação da produção hepática de glicose
· Bolus: 50% -> (~ 10-20% por refeição) -> alimentação, correção
· Reduzem necessidade de insulina: DRC (recircula a insulina), “lua de mel” (início da insulinização: pâncreasdo paciente da uma leve revivida, produz um pouco + de insulina -> normalmente dura até um ano), má absorção intestinal, hipotireoidismo, insuficiência adrenal
· Aumentam necessidade de insulina: puberdade, final da gestação, doenças intercorrentes, alguns medicamentos, estresse, hipertireoidismo, Cushing
· Bolus fixo Vs variável
	Dia 1
	Dia 2
	Dia 3
	Dia 4
	Glicemia pré almoço (padrão) =100mg/dL
	Glicemia pré almoço (padrão) =200mg/dL 
	Glicemia pré almoço (só salada e carne) =100mg/dL
	Glicemia pré almoço (macarronada) =200mg/dL
	04UI
	04UI
	04UI
	04UI
	2h após=140mg/dL
	Bolus de alimentação + bolus de correção (pode ser negativo)
	Ajustar bolus alimentação
	Ajustar bolus alimentação e de correção
	Bolus de alimentação
	
	
	
· Bolus calculado conforme glicemia e contagem de CHO -> baseado no quanto o paciente se alimenta (quando o paciente não sabe contar ele sempre vai aplicar um bolus de 4UI, porém isso não é ajustável) 
· Correção: 
· Fator de sensibilidade: quanto 01UI de insulina abaixa na glicemia (1800 / dose diária total de insulina)
· Valores positivos adicionam unidades de insulina no bolus do paciente e valores negativos retiram doses de insulina do bolus do paciente 
· Pacientes que contam carboidratos:
· Alimentação: proporção CHO: insulina
· Quantidade de CHO em g metabolizada por 01UI de insulina
· 400 / dose diária total de insulina
· Proteínas e gorduras em grandes quantidades podem levar a picos tardios de hiperglicemia (bolus estendidos se bomba)
· Ajustes: monitorização glicêmica 
· Verificar por meio da monitorização da glicemia se o bolus basal está bom, assim como o bolus de alimentação e correção 
· Cuidados com: excesso basal, hipoglicemia noturna, bolus lanchas, erros de cálculos 
DM2
Individualizar
· Metas glicêmicas
· Qualidade de vida
· Prevenção de complicações crônicas e memória metabólica (paciente descontrolado desde o início piora o controle das complicações futuras)
· Combater a inércia terapêutica
Avaliar: peso, presença de complicações crônicas (como nefropatia), comorbidades, risco e custos das medicações
Escolha dos medicamentos:
· Patogênese: resistência/deficiência insulínica
· Potência
· Precauções: contraindicações, efeitos colaterais, hipoglicemia
· Plus: peso, ACV, função renal
· Praticidade e preço
Terapia de 1ª linha depende de comorbidades, fatores de tratamento centrados no paciente e necessidades de manejo e geralmente inclui metformina e modificação do estilo de vida
Outros medicamentos (agonistas do receptor do peptídeo 1 do tipo glucagon, inibidores do cotransportador sódio-glicose 2), com ou sem metformina com base nas necessidades glicêmicas, são terapia inicial apropriada para indivíduos com diabetes tipo 2 com ou com alto risco de doença cardiovascular aterosclerótica. doença, insuficiência cardíaca e/ou doença renal crônica
Tratamento geralmente iniciado no momento do diagnóstico de diabetes
Antidiabéticos orais (ADO) OU insulina (na fase inicial e na fase tardia do tratamento) OU ADO + insulina
Antidiabéticos orais (ADO)
Pode ter associações entre eles
Estimulam a secreção de insulina, ligando-se ao receptor de sulfonilureia na célula beta: sulfonilurea, análogos de meglitinida, derivados de fenilalanina
· Sulfonilurea:
· Estímulo a secreção pancreática de insulina por bloqueio dos canais de potássio
· Vantagens: potência elevada, baixo custo, potencial de redução de complicações microvasculares
· Desvantagens: risco de hipoglicemia, favorecem ganho de peso
· Contraindicações: insuficiência renal (aumento do risco de hipoglicemia), insuficiência hepática, cardíaca ou pulmonar e acidose grave
· Glibenclamida 2,5-20mg: risco maior de hipoglicemia
· Glipizida 2,5-10 mg
· Gliclazida MR 30-120mg: risco menor de hipoglicemia
· Glimepirida 1-8mg: risco menor de hipoglicemia
Reduzem os níveis de glicose por suas ações no fígado, músculo e tecido adiposo
· Metformina: reduz os níveis de glicose pela supressão da produção hepática de glicose, melhora a sensibilidade insulínica, limita a absorção de glicose pelo intestino e auxilia na perda de peso 
· Vantagens: experiência extensa com a droga, redução relativamente maior da hemoglobina glicada, prevenção de DM2, efeito neutro sobre o peso (potencial de redução discreta)
· Em doses terapêuticas, hipoglicemia não ocorre -> metformina como um medicamento euglicêmico ou antihiperglicêmico
· Desvantagens:
· Efeitos adversos: sintomas gastrointestinais como anorexia, náuseas, vômitos, desconforto abdominal e diarreia, geralmente transitórios
· XR: causa menos efeitos gastrointestinais
· Deficiência de vitamina B12 pode ocorrer depois de anos utilizando a medicação
· Risco de acidose lática (raro)
· Contraindicações: insuficiência renal (pacientes com risco maior de acidose lática), insuficiência hepática, cardíaca ou pulmonar
· Doses: 1000-2550mg -> 2/3 tomadas/dia
· Tiazolidinedionas (glitazonas): geralmente associado com metformina ou insulina 
· Aumento da sensibilidade periférica da insulina (Ativação dos receptores nucleares PPAR gama)
· Vantagens: potência alta, não causam hipoglicemias, potencial benefício em pacientem com DHGNA, custo intermediário
· Desvantagens: aumento risco de internação por IC, retenção hídrica, ganho de peso, aumento do risco de fraturas, risco de câncer de bexiga
· Contraindicações: IC
Afetam a absorção de glicose: acarbose (inibidores da alfa-glicosidade) e miglitol
Incretinas: agonistas do GLP-1 receptor, inibidores de DPP-4
· Efeito incretínico: diferença da secreção de insulina com a mesma quantidade de glicose oral comparado com uma administração venosa
· Diminuído em paciente com DM2
· Diminuição de secreção de insulina mediante a alimentação
· Glicose via oral -> secreção de insulina maior que administração de glicose venosa = diferença é o efeito incretínico
· Agonistas do GLP-1 receptor
· GLP-1: peptídeo semelhante a glucagon 1 -> liberado pelo trato gastrointestinal depois da alimentação e estimula a secreção de insulina
· Aumento da secreção de insulina mediada pela alimentação, redução do apetite e aumento da sensação de saciedade pela diminuição do trânsito intestinal
· Vantagens: grande potencial e perda de peso, redução de eventos cardiovasculares e mortalidade em pacientes com doença aterosclerótica, potência elevada, hipoglicemias raras 
· Desvantagens: alto custo, efeitos colaterais gastrointestinais, casos de pancreatite em estudos clínicos (não demostrada causalidade), risco de tumores de células C da tireoide em roedores (não demonstrado em humanos)
· Contraindicações: hipersensibilidade aos componentes do medicamento
· Liraglutida (Victoza): 0,6, 1,2 e 1,8mg, SC (subcutâneo), diariamente
· Dulaglutida 1,5 mg SC 1/semana
· Semaglutida 0,5-1mg SC 1/semana
· Inibidores de DPP-4
· Menos potentes, mas mais bem toleradas e de menor custo-> idoso e pacientes + frágeis
· Redução da degradação do GLP1 endógeno
· Vantagens: segurança e tolerabilidade, efeito neutro sobre o peso, rara hipoglicemia
· Desvantagens: potência relativamente baixa, ausência de benefícios adicionais (cardiovascular ou renal), aumento do risco de internação por IC (Saxagliptina)
· Contraindicações: hipersensibilidade aos componentes do medicamento
· Sitagliptina: 100mg VO 1/dia
· Vildagliptina: 50mg VO 2/dia
· Saxagliptina 5mg VO 1/dia
· Linagliptina 5mg VO 1/dia
· Alogliptina 25 mg, VO 1/dia
Inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 (SGLT2)
· Redução da reabsorção renal de glicose (aumento da excreção de glicose na urina)
· Vantagens: redução de risco de internação e mortalidade em pacientes com IC, redução de progressão de DRC, perda de peso discreta (mas não aprovados para tratamento da obesidade), baixo risco de hipoglicemia
· Desvantagens: aumento de infecções geniturinárias, aumento do risco de cetoacidose diabética (já com falência pancreática), aumento risco de fraturas e amputação (canagliflozina)
· Contraindicações: DRC (redução de efeito hipoglicemiante em pacientes com redução da TFG)
· Dapagliflozina 10mg VO 1/dia
· Empagliflozina 10-25 mg, VO1/dia
· Canagliflozina 100-3000 mg, VO, 1/dia
Insulinoterapia
Insuficiência secreção: insulinopenia
Paciente com DM2 começa com a resistência -> aumenta a secreção da insulina -> alcança o máximo de produção e atinge um platô -> paciente começa a ter uma deficiência na produção -> paciente tem que ser insulinização 
· Não usar a insulina como ameaça, já que é uma evolução natural da doença
Cuidado com:
· Não protelar 
· Evitar a inércia terapêutica 
· Saber prescrever
· Nunca usar insulinoterapia como ameaça!
· Cuidado com dm1 tardio
· Educação: técnica de aplicação, riscos e cuidados
Desde o início já cerca de menos 50% secreção insulina
Indicações:
· Falência de células beta: polis, catabolismo, emagrecimento
· Intercorrências clínicas com descompensações agudas
· Internações
· Cirurgias
· Gestação
· Insuficiência renal / hepática
· Ao diagnóstico se sintomático, glicemia jejum > 300 e/ou a1c > 10% e/ou cetonúria, cetonemia
Só insulina basal: 
· Associar a tratamento não insulínico
· Paciente tem secreção residual de insulina
· Dose inicial: 0,1 a 0,2ui/kg/dia
· Titulação ~ 3 em 3 dias
· Cuidado se dose diária > 0,5ui/kg
· Cuidado com excesso de basal
· Vantagens análogos: menos hipoglicemias, menor ganho de peso
A1c alta e glicemias jejum ok
· Hiperglicemias pós prandiais persistentes?
· Insulina + agonista GLP1: peso, hiperglicemias pós prandiais
· Degludeca + liraglutida (xultophy®) 
· Glargina u100 + lixisenatida (soliqua®)
· Insulinização plena (basal/bolus)
Bolus para DM2 podem ser iniciados apenas na principal refeição ou a que tem maiores excursões pós prendias. Poeria ser 4ui, ou 10% da dose da basal. Individualizar
Efeitos adversos: hipoglicemia, ganho de peso, reações alérgicas, lipodistrofias (reação à aplicação da insulina, normalmente quando o paciente não faz a alteração correta dos locais de aplicação), educação em diabetes (orientar o paciente – cuidado)
Metas de tratamento e controle
Avaliar estado glicêmico (A1c – hemoglobina glicada – ou outra medida glicêmica) pelo menos 2 vezes/ano em pacientes que estão atingindo as metas do tratamento (e que têm controle glicêmico estável)
Avaliar estado glicêmico pelo menos trimestralmente e conforme necessário em pacientes cuja terapia mudou recentemente e/ou que não estão atingindo as metas glicêmicas
A1c: <7% sem hipoglicemia
· Média de 3 meses que não capta variabilidade ou hipoglicemia
· Fatores que interferem: gravidez (produção de hemácia aumentada -> muita hemácia jovem que não teve tempo de ser glicosada -> menos), DRC, hemoglobinopatias
· O que falceia a hemoglobina para +: o que aumenta o volume da hemácia
Glicemia capilar pré-prandial: 80-130 mg/dL (<100)
Glicemia capilar pós-prandial: < 180 (até 140)
CGM (Continuous Glucose Monitoring) = monitorização contínua: TIR (time in range) tempo no alvo (70-180: 70%): % do tempo que o paciente fica dentro da meta glicêmica dele em 1 dia
· Associado ao risco de complicações microvasculares e pode ser utilizado para avaliação do controle glicêmico
· TIR baixo ou alto: uteis para avaliação do regime de tratamento
· Associado ao GMI (Glucose Management Indicator) fornece insights para gerenciamento + personalizado do plano terapêutico
Metas de controle glicêmico através da HbA1c depende de fatores como as comorbidades do paciente e suas preferencias
Prevenção
Perda de peso e combate do sedentarismo para prevenir DM2
Nenhum medicamento foi ainda aprovado para uso como prevenção de DM
Alto risco de DM: Metformina + mudança de estilo de vida
Referências
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AMERICAN DIABETES ASSOCIATION PROFESSIONAL PRACTICE COMMITTEE; 12. Retinopathy, Neuropathy, and Foot Care: Standards of Medical Care in Diabetes—2022. Diabetes Care 1 January 2022; 45 (Supplement_1): S185–S194. https://doi.org/10.2337/dc22-S012.
CHACRA, A. R. “Efeito fisiológico das incretinas”. Johns Hopkins Advanced Studies in Medicine, v. 6, n. 7B, p. 613-17, 2006.
DIRETRIZ DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES. Diagnóstico e rastreamento do diabetes tipo 2. 2022. Disponível em https://diretriz.diabetes.org.br/diagnostico-e-rastreamento-do-diabetes-tipo-2/. 
DIRETRIZ DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES. Diagnóstico e tratamento da neuropatia periférica diabética. 2022. Disponível em: https://diretriz.diabetes.org.br/prevencao-diagnostico-e-tratamento-da-neuropatia-periferica-diabetica/.
DIRETRIZ DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES. Infecção no pé diabético. 2022. Disponível em https://diretriz.diabetes.org.br/infeccao-no-pe-diabetico/. 
DIRETRIZ DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES. Manejo da retinopatia diabética. 2022. Disponível em https://diretriz.diabetes.org.br/manejo-da-retinopatia-diabetica/. 
DIRETRIZ DA SOCIEDADE BRASILEIRA DE DIABETES. Metas no tratamento do diabetes. 2022. Disponível em https://diretriz.diabetes.org.br/metas-no-tratamento-do-diabetes/. 
Goldman-Cecil. Medicine. 26ed. 2020
KELLERMAN, Rick D. et al. Conn's Current Therapy 2020, E-Book. Elsevier Health Sciences, 2019.
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