Importância das Vacinas

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IMPORTÂNCIA 
As vacinas são importantes na prevenção 
de doenças infecciosas em seres humanos 
e em animais. As primeiras vacinas 
desenvolvidas foram para seres humanos, 
mas logo em seguida também foram 
desenvolvidas para os animais. Graças às 
vacinas, algumas doenças foram erradicadas 
(varíola) e houve um aumento da produção e 
produtividade animal. 
HISTÓRIA 
A vacina teve sua origem a partir da 
variolação no extremo oriente. No século 
XVIII, esse processo ficou conhecido em toda 
a Europa, pela Lady Mary Montagu. Ainda no 
século XVIII, o médico Edward Jenner 
desenvolveu o processo de vacinação, que 
foi aprimorado no século XIX por Pasteur 
(incorporação da técnica de atenuação). 
TIPOS DE VACINAS 
Tanto na medicina humana quanto na 
veterinária, existe um infinidade de tipos de 
vacinas, e essa diferença tem relação não 
só com a composição em termos de 
antígenos que devem estar presentes para 
imunizar o organismo, mas também em 
relação aos tipos de antígenos em relação 
aos patógenos (para um patógeno ou para 
mais de um tipo), se a vacina é feita com o 
patógeno vivo ou morto, ou até mesmo com 
outra técnica sem a presença do antígeno 
(vacinas com base em ácidos nucleicos – 
RNA e DNA – produção do antígeno dentro 
do próprio organismo que vai ser imunizado). 
As vacinas também podem ser classificadas 
em relação ao método de fabricação: em 
ovos embrionados de galinha, em células de 
rim de macaco verde da África (células 
Vero). 
VACINA INATIVADA X VACINA ATENUADA 
A vacina inativada é a “vacina morta”, Ela 
tem o conjunto dos antígenos do patógeno 
ou apenas uma parcela dos antígenos (vacina 
de subunidade – muito bem caracterizado 
qual é o antígeno do patógeno que vai ser 
escolhido para produzir a vacina). As vacinas 
atenuadas possuem o patógeno de forma 
atenuada (cinomose – vírus). 
Na vacina por vetor, os pesquisadores 
inserem em um vírus (que não causa doença 
e é modificado para que não se replique) 
somente os genes que codificam para o 
antígeno do patógeno em questão, atuando 
como um carreador. 
Existem também as vacinas RNAm, onde um 
RNA que é inoculado em células 
apresentadoras de antígeno é inserido 
dentro de uma estrutura lipídica (lipossoma), 
e a partir daí ele serve de molde para a 
produção do antígeno. 
As vacinas inativadas podem ser feitas com 
antígenos totais (geralmente, vacinas de 
patógenos bacterianos são feitos com Ag 
totais), ou com apenas uma proteína do 
patógeno (subunidade – mais utilizadas). Já 
foram feitas vacinas inativadas baseadas 
em epítopos, mas elas não foram muito 
eficientes. 
O processo de produção de vacinas 
inativadas geralmente envolve provocar 
algum tipo de agressão no patógeno para 
que esse seja destruído/inativado ou até 
mesmo atenuado: desidratação, agitação, 
incidência de radiação, alteração de pH, ciclos 
de congelamento e aquecimento, exposição 
a íons metálicos. Além disso, pode haver a 
necessidade de associação do patógeno ou 
antígeno com veículos de entrega para o 
sistema imune, principalmente para as 
células apresentadoras de antígenos: 
colocando-o em meio líquido, submetendo-o a 
processos de liofilização (desidratando-o 
para permitir uma viabilidade maior do 
antígeno), fazendo secagem em material 
lipídico, ou até mesmo estabelecer uma 
apresentação em pó. 
As vacinas também podem ser classificadas 
em relação à rota de administração. 
 
Funcionamento da vacina baseada em RNAm: 
 
Introdução de um RNA envolvido em um material 
lipídico dentro de uma célula apresentadora de 
antígeno. Esse RNA é traduzido nos ribossomos 
citosólicos e então a proteína é sintetizada nesse 
meio. Essa proteína vai ser clivada por proteassomas e 
os peptídeos gerados vão ser apresentados em 
moléculas de MHC de classe I. 
O processo de geração de MHC de classe I 
com os peptídeos da proteína Spike vai 
ativar os linfócitos T CD8+, gerando uma 
população de linfócitos T efetores e também 
células T CD8 de memória. 
Acredita-se que parte das proteínas Spike 
geradas pela tradução do RNAm da vacina 
vai ser secretada para o meio extracelular, 
e uma vez lá, essas proteínas podem ser 
fagocitadas, sendo clivadas pela ação de 
lisossomos e gerando peptídeos que vão se 
unir à moléculas de MHC de classe II, que vão 
apresentar esses peptídeos da proteína 
Spike para as células T auxiliares CD4+, 
gerando a ativação de linfócitos B e uma 
produção de anticorpos neutralizantes. 
Vacina por vetor: 
 
Esse tipo de vacina utiliza um vetor viral. 
Pega-se o adenovírus de um chimpanzé, o 
qual sofre uma modificação (o material 
genético é retirado/nocauteado), então o 
vírus perde a capacidade de se replicar. Ao 
mesmo tempo, faz-se a identificação no 
SARS-CoV-2 na região do DNA que codifica 
para a proteína Spike. Esse DNA é inserido 
dentro do vírus modificado, e faz-se a 
inoculação com esse material na pessoa. No 
organismo dessa pessoa, uma infecção é 
desencadeada, mas o vírus não é capaz de 
se replicar, entregando nas células o DNA 
que é transcrito em RNA, que dentro da 
célula do hospedeiro vai fazer um circuito 
semelhante ao que é feito na vacina RNAm. 
Um outro tipo de classificação das vacinas é 
em relação ao número de patógenos. De 
acordo com essa classificação, uma vacina 
pode ser monovalente ou polivalente. 
A vacina monovalente é aquela que é feita 
para apenas um patógeno, contendo só um 
patógeno ou um sorotipo de um patógeno, 
uma cepa de patógeno. Já a vacina 
polivalente tem diferentes cepas de um 
mesmo patógeno ou até mesmo diferentes 
patógenos (V8/V10). 
 
Exemplo de vacina monovalente bovina – contra a 
febre aftosa. Essa vacina utiliza um adjuvante, que é 
uma substância que auxilia na ativação da imunidade 
inata à base de óleo mineral (reação inflamatória 
intensa no local de aplicação da vacina, podendo 
provocar a formação de abcesso, que causa perda de 
massa muscular no animal – menos carne na região - 
e eventuais lesões no couro desse animal). 
 
Vacina monovalente contra a raiva em cães e gatos. 
 
 
Vacina polivalente contra várias doenças em cães. 
VIAS DE APLICAÇÃO 
As vacinas também podem ser classificadas 
de acordo com as vias de aplicação. Algumas 
vacinas são feitas de forma intramuscular, 
como no caso da vacina contra a febre 
aftosa, outras por via intradérmica, outras 
por via subcutânea, oral (principalmente em 
sistemas de produção avícola, a vacina é 
diluída em spray e lançada nos pintinhos, e aí 
se espera que ocorra a imunização por via 
oral) e intranasal. Na veterinária, existe ainda 
a vacina in ovo, própria na área de produção 
avícola, em que os ovos embrionados são 
vacinados. 
 
Vacinação subcutânea. 
 
Vacina contra a gripe e tosse dos canis em 
cães (intranasal): 
 
 
Máquina de vacinação in ovo: 
 
TÉCNICAS DE PRODUÇÃO 
Essencialmente são três formas: 
▪ Cultivo bacteriano; 
▪ Cultivo em ovo embrionado de galinha; 
▪ Cultivo em cultura de células de 
mamíferos. 
A técnica de produção através do cultivo 
bacteriano é utilizada principalmente nas 
vacinas contra doenças bacterianas. 
A técnica de produção através do cultivo em 
ovo embrionado de galinha é utilizada 
principalmente nas vacinas contra doenças 
virais, como no caso da vacina da dengue, 
febre amarela e gripe em seres humanos. 
Pessoas alérgicas aos componentes do ovo 
não podem tomar esse tipo de vacina, ou 
devem ter a aplicação monitorada em 
função do risco de alergia. 
Uma técnica de produção mais recente que 
ganhou força devido ao covid foi o cultivo em 
cultura de células de mamíferos. 
 
Linha de produção de ovos embrionados para a 
produção de vacinas. Os ovos são colocados contra 
uma fonte luminosa para verificar se estão 
embrionados, e então é feita a aplicação na região do 
líquido alantoide. 
O embrião acaba funcionando como um meio 
de cultura para uma produção intensa de 
vacina. Depois, esse material é coletado e a 
parte líquida do ovo embrionado é separada, 
contendo grande quantidade de antígenos.Depois são feitas purificações para tentar 
atingir a maior concentração de antígenos 
dentro desse material ou carga viral. 
 
As células renais do macaco verde da África 
são padronizadas para cultivo, sendo 
utilizadas tanto nos testes do 
desenvolvimento da vacina quanto na sua 
produção. Essas células são chamadas de 
células vero. 
 
Macaco verde da África. 
 
Células Vero. 
Cultivo das células vero: 
 
Biorreatores. 
 
Além dessas técnicas de produção em 
escala industrial da parte imunizante das 
vacinas, deve haver a inativação – pode ser 
feita através de alterações do pH, de 
temperatura, por desidratação/liofilização, 
etc. – ou a atenuação, que possuem inclusive 
algumas mesmas técnicas da inativação, mas 
seguindo protocolos diferentes – alterações 
de temperatura mais brandas, incidência de 
radiação em determinados comprimentos de 
ondas. Outra técnica é a introdução do gene 
responsável pelo antígeno em um vetor. 
 
ADJUVANTES 
Os adjuvantes são substâncias que 
aumentam a atividade da imunidade inata por 
ocasião da aplicação da vacina. Geralmente, 
essas substâncias são irritantes que 
provocam inflamação, podendo ser desde 
substâncias químicas como o hidróxido de 
alumínio, até componentes da parede celular 
de bactérias, como a Mycobacterium 
tuberculosis ou LPS de bactérias gram-
negativas. 
Os adjuvantes são importantes para 
fornecer o chamado segundo sinal. O 
primeiro sinal é o contato dos linfócitos com 
o antígeno via receptores de linfócito T e 
linfócito B, e o segundo sinal são moléculas 
coestimulatórias presentes na superfície 
dos linfócitos que reconhecem padrões 
moleculares associados a patógenos, que 
estão presentes nas vacinas adicionadas de 
adjuvantes. 
O papel dos adjuvantes consiste, portanto, 
em aumentar a atividade das células da 
imunidade inata no local da inflamação. Isso é 
importante para aprimorar a chegada de 
células apresentadoras de antígenos e 
também para aumentar a taxa de 
processamento e apresentação de 
antígenos dessas células, o que vai ocasionar 
uma melhor ativação de linfócitos. 
Geralmente esses adjuvantes são PAMPs, 
como o LPS e componentes da parede 
celular de bactérias, e também substâncias 
químicas inflamatórias, como o hidróxido de 
alumínio e o óleo mineral. 
OBS.: Vacinas inativadas geralmente têm que 
utilizar adjuvantes. 
DESENVOLVIMENTO DE VACINAS 
A vacina é desenvolvida a partir de uma 
pesquisa, e algumas perguntas devem ser 
respondidas antes de iniciar o projeto 
propriamente dito de uma vacina. Primeiro 
deve-se escolher o tipo de antígeno a ser 
utilizado, o imunógeno. Depois, deve ser 
escolhido o tipo de técnica de produção, e 
por fim, no caso de uma vacina inativada, 
deve-se escolher o adjuvante (feito por 
tentativas e erros). 
Na etapa seguinte do desenvolvimento da 
vacina, nos chamados testes pré-clínicos, é 
feito um teste em cultura de células, para 
testar sua capacidade de ativar ou proteger 
as células em cultivo. Depois, ocorre o teste 
em modelos animais. 
Após essas etapas, é chegada a fase clínica, 
que é diferente para seres humanos e 
animais. Na fase clínica de desenvolvimento 
de vacinas para os animais, os testes são 
feitos nos próprios animais, e não nos seres 
humanos. O teste é feito com um número 
maior de animais, sempre com um grupo que 
será imunizado e um que receberá placebo. 
Nesta terceira etapa busca-se avaliar duas 
coisas: segurança e eficácia. Segurança 
porque as vacinas podem provocar efeitos 
adversos, como febre, dor de cabeça, 
vômito, diarreia, eventualmente desmaios, 
alergia, e nos casos mais graves, choque 
anafilático. Na segurança são avaliados então 
o grau, o tipo e a intensidade dos efeitos 
adversos. 
Além desses testes de efeitos adversos que 
podem ocorrer e devem ser avaliados nessa 
fase, existem estudos de longa duração. 
Alguns aspectos de efeitos adversos podem 
ser verdadeiras síndromes, como é o caso 
da Síndrome de Guillain-Barré que acomete 
algumas pessoas que recebem as vacinas, 
principalmente aquelas com hidróxido de 
alumínio. 
A eficácia é uma medida comparativa entre 
os grupos vacinados e não vacinados no 
estudo, no teste clínico, não sendo a mesma 
coisa que eficiência. A eficiência se dá 
quando a vacina é testada a campo, 
englobando vários aspectos e também a 
eficácia. 
O teste clínico é dividido em três fases. Na 
fase 1, se avalia principalmente a segurança, 
e para isso se trabalha na faixa de dezenas 
de voluntários (de 20 a 80 indivíduos adultos 
saudáveis, animais ou pessoas). 
Nessa fase, verifica-se principalmente para 
as vacinas atenuadas se há risco de 
reversão de virulência, se vão ocorrer 
alergias, dor local, anafilaxia, se há risco de 
doenças autoimunes e síndromes. 
Na fase 2 do teste clínico é avaliada 
principalmente a eficácia. Nessa fase 
participam centenas de indivíduos, e é 
avaliado se há proteção contra a infecção e 
em que proporção. Para isso, são utilizados 
dois grupos, um que recebe a vacina e outro 
que recebe placebo, e ambos são expostos 
ao risco de infecção. Espera-se que o 
número de infectados no grupo que recebeu 
a vacina seja menor quando comparado ao 
número de infectados no grupo que recebeu 
placebo. A eficácia também pode ser 
avaliada com relação a ocorrência da forma 
grave da doença (se protege contra a forma 
grave e em que proporção). Também é 
avaliado se a proteção ocorre de forma igual 
para indivíduos de sexos e idades diferentes. 
Se os resultados forem promissores nas 
duas primeiras fases, o teste segue para a 
fase 3. Nessa terceira fase há a 
participação de milhares de pessoas, 
inclusive de pessoas que possam ter 
comorbidades, de diferentes faixas etárias, 
e outras variáveis. De preferência, essa 
fase dever ser direcionada para o público 
alvo, e tudo deve ser feito em um estudo 
duplo cego randomizado. 
Nesse tipo de estudo, um grupo recebe a 
vacina e o outro recebe o placebo, mas os 
pesquisadores não podem saber quais 
indivíduos estão em cada grupo. Fixam-se os 
parâmetros que não serão investigados e 
varia os demais parâmetros de interesse, 
como por exemplo idade, sexo, presença de 
comorbidades, etc. 
A eficácia é calculada pela seguinte fórmula: 
 
1 – o produto do número de pessoas vacinadas que 
desenvolveram a doença sobre o produto do número 
de pessoas não vacinadas que desenvolveram a 
doença. 
Para aqueles desenhos experimentais em 
que o número de pessoas do grupo que 
recebeu a vacina é praticamente igual ao 
que recebeu placebo, a equação é diferente: 
 
Os testes de eficácia continuam sendo 
realizados em grupos maiores por um 
intervalo de tempo conhecido como intervalo 
de confiança (estatística). Na prática, o 
intervalo de confiança significa que as 
medidas e observações realizadas são 
extremamente reprodutíveis. O nível de 
observação deve ser superior a 150. 
Para que a eficiência de uma vacina seja 
avaliada, não basta apenas avaliar a eficácia. 
Outras medidas devem ser feitas, como por 
exemplo: a duração do título de anticorpos 
neutralizantes, quais são as condições de 
armazenamento e de transporte, proteção 
contra variantes, o número de doses que 
devem ser aplicadas e a presença de 
reações adversas.