Determinacao Sexual

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Determinação Sexual 
Gônadas 
→ Testículo: 
• Ele é formado por lóbulos, que possuem 
em seu interior os túbulos seminíferos que 
produzem o espermatozoide, que são 
unidos e formam um conjunto de túbulos 
localizado acima do testículo, chamado de 
epidídimo, que é responsável pela 
armazenar os espermatozoides, que são 
liberados durante a ejaculação; 
 - Caminho dos espematozóides: 
epidídimo à suctos deferentes à 
glândulas seminais à próstata à uretra à 
meio externo; 
• Glândulas: 
 - Glândula bulborretal: localizada na base 
do pênis, limpa a uretra antes da 
ejaculação; 
 - Vesícula seminal: localizadas no ducto 
deferente, sendo uma dilatação que produz 
líquido liberado no canal ejaculatório; 
 - Próstata: secretam os líquidos que 
formam o sêmen; 
• Células: 
 - Células da linhagem 
espermatogênica: estão localizadas entre 
as células de Sertoli e dão origem ao 
espermatozoide. Trata-se de uma célula 
germinativa; 
 - Células de Sertoli: secretam hormônio 
anti-mulleriano (HAM – embriogênese). 
Estão localizadas no interior do tubo 
seminífero e circundam as células da 
linhagem espermatogênica. Trata-se de 
uma célula somática; 
 - Células intersticiais ou de Leydig: 
secretam testosterona e INSL-3. Estão 
localizadas fora do tubo seminífero. Trata-
se de uma célula somática. 
 
→ Ovário: 
• Possui uma região medular, que é rica em 
vasos, nervos, enquanto em seu córtex 
podem ser encontrados os folículos 
ovarianos em vários estágios de maturação; 
• Ovócito: semelhante a linhagem 
espermatogênica (célula germinativa); 
• Folículos overianos: ovócito + células 
granulosas + células da Teca; 
 - Células granulosas: estão ao redor do 
ovócito, sendo responsáveis pela produção 
da enzima aromatase que converte os 
andrógenos (testosterona) em estrógeno ao 
aromatizar a testosterona. Trata-se de uma 
célula somática; 
 - Células da Teca: secretam andrógenos, 
estando ao redor das células granulosas. 
Sua testosterona é convertida em estrógeno 
pelas células granulosas. Trata-se de uma 
célula somática; 
• O ovário fetal não produz hormônios, 
tendo início da secreção de andrógenos na 
puberdade, diferente do testículo, que 
desde o período fetal secreta hormônio. 
 
Determinação do 
sexo 
• O sistema urogenital é desenvolvido a 
partir do mesoderma intermediário, até a 5ª 
semana; 
 Testículo Ovário 
Células 
somáticas 
Sertoli 
Leydig 
Granulosa 
Teca 
Células 
germinativas 
Linhagem 
esparmatogênica 
Ovócito I 
Marianne Barone (15A) Disciplina – Prof. Marianne Barone (15A) Genética Médica – Prof. Allysson Coelho Sampaio 
• Mesonefro: ocorre o espessamento e a 
formação da crista sexual, sendo a região 
que vai ser diferenciada nas gônadas 
sexuais. Ao lado da crista sexual, são 
formados os ductos mesonéfricos e 
paramesonéfricos; 
• Seio urogenital: região em que é 
formada a genitália externa e os ductos 
mesonéfricos e paramesonéfricos são 
encontrados e unidos. Apenas um deles é 
desenvolvido, ou seja, caso seja menino 
apenas os ductos de Wolff se 
desenvolvem, enquanto nas apenas os 
ductos de Muller são desenvolvidos; 
 - Ductos mesonéfricos/de Wolff: 
epidídimo, ducto deferente e vesícula 
seminal; 
 - Ductos paramesonéfricos/de Muller: 
tuba uterina e útero; 
• Os três passos para a diferenciação sexual 
são: 
 - Diferenciação das gônadas bipotenciais 
(testículos ou ovários); 
 - Diferenciação dos ductos corretos 
(Wolff em meninos e Muller em meninas); 
 - Diferenciação da genitália externa 
(pênis ou vagina); 
• Na diferenciação da gônada, tem início 
pela formação dos componentes somáticos, 
ou seja, células de Sertoli e células de 
Leydig nos testículos ou células 
foliculares e células de teca nos ovários. 
As células germinativas primordiais, que 
dão origem nas células germinativas 
(espermatogônia ou ovogônia), são 
formadas externamente ao embrião, na 
parede do saco vitelino, migrando para a 
região de formação das gônadas (gônadas 
bipotenciais). Caso elas migrem para 
regiões erradas, podem resultar em 
tumores de células germinativas (= 
teratomas extragonadais); 
• A diferenciação da genitália externa 
ocorre por 2 fases: 
 - Determinação sexual: determina a 
gônada, em que a gônada bipotencial 
indiferenciada pode ser diferenciada em 
testículo ou ovário, sendo uma mudança 
geneticamente programada; 
 - Diferenciação sexual: ocorre pela 
atuação de hormônios produzidos pelas 
gônadas, determinando um sexo fenotípico 
(genitália interna e externa); 
• Desenvolvimento do tubo de Wolff = 
desenvolvimento do epidídimo, ducto 
deferente e vesícula seminal; 
• Desenvolvimento do tubo de Muller = 
desenvolvimento da tuba uterina e do 
útero. Os tubos de Muller são fundidos em 
uma região mais inferior, tratando-se do 
local em que o útero é formado; 
• O desenvolvimento sexual é dividido em 
duas partes: 
 - Determinação sexual: diferenciação 
das gônadas bipotenciais, sendo o único 
passo determinado geneticamente, 
tratando-se da transformação da gônada em 
testículo ou ovário; 
 - Diferenciação sexual: relacionado a 
produção ou não de hormônios pelas 
glândulas, tratando-se da diferenciação dos 
ductos e da genitália externa. 
 
Diferenciação das 
gônadas 
bipotenciais 
• As gônadas bipotenciais são formadas a 
partir da crista genital, o que ocorre de 
acordo com a determinação do gene. 
Existem genes pró-testiculares e outros 
pró-ovarianos, que são encontrados nos 
cromossomos; 
• No indivíduo XY, são encontrados genes 
específicos que dão início a uma cascata 
que termina por formar o testículo. Caso 
não sejam encontrados esses genes, os 
genes que determinam e formação de 
ovários se sobressaem, resultando na 
formação da estrutura. Ocorre um 
bloqueamento entre os genes, em que caso 
um se sobressaia, ele bloqueia a ação do 
outro; 
• Síndromes dos cromossomos sexuais: 
 - Síndrome de Klinefelter: trissomia do 
cromossomo sexual (47, XXY), com 
genitália infantil e grau de infertilidade; 
 - Síndrome de Turner: (45, XO), os 
ovários não formam folículos, sem ciclo 
sexual, com genitália infantil e inférteis; 
• O cromossomo Y é o principal fator na 
determinação genética do sexo masculino 
em humanos; 
• Gene SRY: gene presente no braço 
menor do cromossomo Y que codifica uma 
proteína que é expressa apenas no 
testículo, codificando um fator de 
transcrição (transcrição: uso do DNA 
como molde para realizar o processo de 
DNA à RNA e dá início ao processo de 
transcrição); 
 - Fator de transcrição: proteínas que se 
ligam ao DNA, reconhecendo uma 
sequência. Com esse reconhecimento, 
ocorre a ligação do complexo sequência de 
DNA (promotora), que indica o início da 
sequência e a posição do gene que deve ser 
transcrito, recrutando a RNA polimerase e 
dando início na transcrição; 
 - Fatores de transcrição geral: 
encontrados em todas as células; 
 - Fatores de transcrição específico: 
proteína específica a cada célula que ativa 
algum gene (“enhancer”), como o SRY 
(proteína/fator de transcrição = ativa algum 
gene), que é encontrado apenas no 
testículo; 
• Regiões pseudoautossômicas: presentes 
nos cromossomos sexuais (X e Y) e 
possuem genes homólogos, seguindo a 
herança mendeliana e sofrem crossing 
over; 
• O cromossomo X tem diversos genes. No 
seu braço longo são encontrados genes 
relacionados a receptores de andrógenos 
(testosterona); 
• Mecanismo de compensação de dose: 
nas mulheres, em cada célula, um dos 
cromossomos X é aleatoriamente 
desativado, fazendo com que a “dose” dos 
genes seja semelhante em quantidade ao 
masculino, ou seja, mesmo que mulheres 
tenham 2 cromossomos X e homens 1 
cromossomo X, eles possuem a mesma 
quantidade de produtos gênicos e sua 
expressão seja a mesma; 
 - Essa desativação ocorre no período 
embrionário, no blastocisto, e quando um 
cromossomo X é desativado em uma 
determinada célula, o mesmo cromossomo 
X continua desativado em outras células; 
 Ex: se em uma célula desativa o 
cromossomo X vindo damãe, ele vai 
continuar desativado nas outra células 
resultantes de divisão celular. Enquanto 
uma célula pode desativar o X da mãe, 
outra pode desativar o X do pai e esses 
“desativados” serão mantidos nas células 
descendentes 
 - As mulheres são um “mosaico” para o 
cromossomo X, em que em algumas 
células pode ser o cromossomo X da mãe 
que está desativado, enquanto em outras 
podem ser o cromossomo X vindos do pai; 
• Mulher com síndrome de Turner: na 
mulher normal, um dos X é inativado, mas 
cerca de 15% dos genes que estão no 
cromossomo X inativado estão presentes 
no que está ativo. Na mulher Turner, ela 
possui apenas um X e não apresenta os 
15% dos genes em dose dupla, assim, ela é 
infértil e apresenta todas as características 
da síndrome; 
• Mulheres XY: possuem mutação no 
gene SRY, em que as mulheres possuem 
características anatômicas femininas, mas 
são inférteis (= Síndrome de Swyer). O 
ovário delas não existe ou é primitivo = 
não ocorre a produção de hormônios, não 
ocorrendo, assim, a menstruação. O 
número de folículos é pouco ou 
inexistente, sendo essa expressão de genes 
particulares ligados a Y em fêmeas XY 
deletéria nas células germinativas. As 
mulheres apresentam estatura alta, 
genitália externa feminina e normal, com 
altos níveis de estrogênio; 
 • Ou seja, em seres XY (machos 
cromossômicos) mas que apresentam 
mutação no gene SRY acabam por serem 
mulheres, com fenótipo feminino e 
inférteis; 
• Em casos de seres XX (fêmea 
cromossômica) que carregam o gene SRY 
induzem o desenvolvimento de um macho 
infértil, assim, sabe-se que o gene SRY é o 
gene determinante do sexo masculino 
em mamíferos, com a formação de 
testículos que não apresentam células 
germinativas ou espematozóides, mas 
possuem tubos seminíferos; 
• Síndrome do homem 46, XX 
(disgenesia gonadal): homens XX com a 
presença do gene SRY. A presença do 
gene SRY ocorre apenas nos cromossomos 
Y, então, em casos de homens XX, pode 
ter ocorrido pelo crossing-over (das regiões 
pseudoautossômicas) da parte 
cromossômica em que é encontrado o gene 
SRY. A maioria dos homens XX 
apresentam o gene SRY no cromossomo 
X. Eles são sempre inférteis pela ausência 
da produção de espermatozoides; 
• Cromossomo Y possui o gene SRY. O 
gene SRY é responsável por ativar o gene 
SOX9 no testículo, que dá início a 
produção das células de Sertoli, que 
atuam como centro organizador da 
diferenciação de testículos. O gene SOX9 é 
o mesmo tanto no testículo quanto na 
cartilagem (fator de transcrição), sendo 
gene autossômico, presente no 
cromossomo 17 tanto em homens quanto 
em mulheres; 
 - 46, XY, com mutação no SOX9: 
problemas esqueléticos (displasia 
campoméloca) e reversão sexual (ou seja, 
é masculino cromossomicamente, mas 
possui fenótipo sexo feminino). O SOX9, 
normalmente, ativa genes como o do HAM 
(hormônio anti-mulleriano); 
 - 46, XX, com mutação no SOX9: 
problemas esqueléticos; 
• O gene SRY é responsável pela ativação 
do gene SOX9, que está relacionado com a 
formação do testículo e tem expressão na 
cartilagem. Ou seja, em indivíduos XY que 
apresentam mutação no SOX9, vão ser 
apresentados com fenótipo feminino (= 
não desenvolvem testículo); 
• O SOX9 é, também, um fator de 
transcrição. Quando ele é ativado pelo 
gene SRY, ele ativa outros genes, como o 
gene da produção do colágeno II e ele pode 
ativar a si mesmo, ativando a produção da 
célula de Sertoli (= produção de hormônio 
anti-Mulleriano = impede o 
desenvolvimento dos tubos de Muller = 
não há o desenvolvimento das gônadas 
femininas); 
• A expressão forçada de SOX9 em fêmeas 
(XX) resulta na reversão de fêmea para 
macho e infertilidade, o que indica que o 
SOX9 pode induzir o desenvolvimento 
masculino em fêmeas e atuar como um 
substituto para a função de SRY; 
• A única função conhecida de SRY é a 
ativação da expressão do gene SOX9, um 
gene autossômico do cromossomo 17. A 
ativação de SOX9 induzida por SRY gera 
a diferenciação e proliferação de células 
de Sertoli, que produzem o HAM e 
impedem a diferenciação dos tubos de 
Muller, sendo um passo decisivo no 
desenvolvimento dos testículos. Assim, o 
gene SRY é suficiente, mas não 
necessário para o desenvolvimento dos 
testículos, visto que, com o aumento da 
expressão de SOX9 o testículo já tem sua 
formação induzida, assim, ocorre a 
substituição da função do SRY; 
• Meninos XX com duplicação de SOX9: 
em humanos a duplicação de SOX9 em 
indivíduos XX resulta na reversão de sexo 
(cromossomicamente feminino, mas com 
fenótipo masculino) e infértil, pela não 
presença dos genes localizados no 
cromossomo Y, que indicam o início da 
espermatogênese; 
• O desenvolvimento do ovário é 
determinado por genes autossômicos, que 
são presentes tanto em homens quanto em 
mulheres nos cromossomos 1 e 3; 
• Os genes RSPO1 e WNT4 são expressos 
na embriologia do homem e da mulher. 
Eles são bloqueados pelo SOX9, então, 
quando ele não é presente, os ovários são 
desenvolvidos; 
• Em indivíduos XX, com mutação no 
RSPO1, são apresentados com fenótipo 
masculino, pela expressão do SOX9; 
• Na ausência de SOX9 ativado por SRY, 
os genes autossômicos (RSPO1, WNT4 e 
FOXL2) determinam o desenvolvimento 
ovariano; 
• Indivíduo 46, XY: em caso de 
duplicação de WNT4/RSPO1, o fenótipo 
final será feminino (= reversão sexual, com 
presença do ovário); 
• Indivíduo 46, XX: em caso de deleção 
de WNT4/TSPO1, o fenótipo final será 
masculino (= desenvolvimento do 
testículo). 
 
Diferenciação dos 
ductos genitais 
• Dependem da presença ou da ausência de 
hormônios secretados pelas gônadas; 
• Se formar o testículo, produz a 
testosterona e o hormônio anti-mulleriano. 
O SOX9 é responsável por ativar um outro 
gene, no caso do testículo, a substância 
inibidora mulleriana (hormônio anti-
mulleriano), degenera o ducto de Muller, 
formando o epidídimo, ducto deferente e 
vesículas seminais. Ele também produz 
testosterona, que é produzida em 3 
momentos (embrionário, logo após o 
nascimento e puberdade), sendo que no 
período embrionário atua no 
desenvolvimento do ducto de Wolff e 
desenvolvimento da genitália externa 
masculina; 
• Se formar o ovário, não produz nada, pois 
o ovário fetal não secreta substância 
nenhuma. Ao manter o ducto de Muller, 
são formados o útero, tuba uterina, vagina 
e colo do útero; 
• Se não tem testosterona, não tem Wolff = 
não produz o HAM = não degenera os 
ductos de Muller e degenera o ducto de 
Wolff = formação do útero, tuba uterina, 
vagina e colo do útero; 
• Em caso de retirada do receptor de 
andrógeno/testosterona de um macho (que 
tem testosterona, mas não tem a ação dela 
por não ter receptor), o ducto de Wolff é 
degenerado; 
• Testosterona: 
 - Com ação da enzima aromatase: 
forma o estrógeno; 
 - Com ação da enzima 5-alfa-redutase: 
transforma a testosterona em um 
metabólito mais potente, chamado de 
DHT, que é responsável pela virilização da 
genitália externa. A testosterona é 
necessária para a manutenção do ducto de 
Wolff e formação de epidídimo, ducto 
deferente e vesículas seminais. Para a 
formação da próstata, pênis e bolsa 
escrotal, são necessários maiores níveis de 
testosterona, que o feto não possui, então 
para que ocorra esse desenvolvimento, 
ocorre a ação da enzima 5-alfa-redutase, 
transformando a testosterona em uma 
testosterona mais potente, ou seja, na 
DHT. 
 
 
 
 
Diferenciação da 
genitália externa 
 
• Se tiver a 5DHT = forma o pênis; 
 - Tubérculo genital: glande; 
 - Dobra uretral: corpo do pênis; 
 - Protuberância genital: escroto; 
• Se não tiver 5DHT = forma a vulva; 
 - Tubérculo genital: clitóris; 
 - Dobra uretral: pequenos lábios; 
 - Protuberância genital: grandes lábios; 
• Hipospádia: defeito de fechamento da 
dobra uretral, causando uma abertura da 
uretra em posição ectópica; 
• Descida do testículo: ele é formado na 
região abdominal. Sua primeira etapa de 
descida depende do INSL3 (insulin-like 
hormone 3), que leva a descida até a região 
inguinal. A segunda fase, queé a descida 
até a bolsa escrotal, depende do 5DHT. 
Caso não ocorra a descida, ocorre o 
chamado testículo ectópico; 
• A deleção do INSL3 faz com que não 
ocorra a descida do testículo = 
criptorquidia; 
• Em fêmeas, a superexpressão do INSL3 
faz com que ocorra a descida dos ovários.