Patologia - Aula 2 - Lesão Celular e Etiologia

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1 Patologia - Aula 2 - Prof Dalisio - Ketlyn L A Bueno 
MECANISMOS DE LESÃO CELULAR E 
ETIOLOGIA 
- Lesões celulares: 
• As células normais tem um intervalo bas-
tante estreito da função ou estado estacio-
nário: homeostase. 
• Excesso de estresse fisiológico ou patológico 
pode forçar a célula a um novo estado de 
equilíbrio: adaptação. 
• Estresse excede a capacidade adaptativa da 
célula: lesão. 
 
* se o estímulo adaptativo for cessado, a célula volta ao 
seu estado normal de funcionalidade, mas se esse estí-
mulo ultrapassar os limites, essa mudança se torna irre-
versível, determinando a morte dessa célula. 
 
• A morte celular é o resultado de lesões irrever-
síveis (ponto e não retorno). 
• 4 sistemas celulares são particularmente vul-
neráveis às lesões: 
- Membranas (celulares e organelares). 
- Respiração aeróbica (mitocôndrias). 
- Síntese de proteínas (enzimas, proteínas es-
truturais, etc). 
- Aparelho genético (DNA, RNA). 
• Agente lesivo. 
• Depende do agente agressor, da intensidade e 
duração da agressão. 
• Sinais morfológicos que indicam a irreversi-
bilidade: 
- Grande tumefação. 
- Perda das cristas mitocondriais. 
- Depósitos floculares na matriz citoplasmática. 
- Bolhas. 
- Solução de continui-
dade da membrana 
celular (entre o extra-
celular e o intracelu-
lar). 
* sempre a morte celular é 
precedida de lesões degene-
rativas. 
 
- Etiologia (causas das lesões celulares): 
• Hipóxia, isquemia: obstrução do fluxo, que 
gera baixa oxigenação, já que para de transpor-
tar O2. (efeitos macroscópicos e microscópicos). 
• Agentes físico: trauma, temperatura, radiação 
solar, pressão atmosférica, energia elétrica, in-
frassons. 
• Agentes químicos: sal, glicose, oxigênio, dro-
gas. 
• Agentes infecciosos: vírus, bactérias, fungos, 
protozoários. 
• Anormalidades genéticas: síndrome de Down, 
anemia falciforme (com alterações imunológi-
cas). 
• Anormalidades metabólicas: desnutrição, dis-
lipidemia, Diabetes 
Mellitus, Sd. 
• Outras alterações: 
toxidade do oxigê-
nio, substâncias quí-
micas, lesão de per-
fusão, inflamação. 
 
- Lesão e morte: 
• Ataque aos seguintes locais: 
- Centro energético (lesão mitocondrial). 
- Ativação metabólica (entrada de cálcio). 
- Integridade e limites (lesões nas membranas). 
- Suporte estrutural e readaptação (dobra-
mento anormal de proteínas, lesão de DNA). 
 
 
- Mecanismos de lesão celular: 
• Tipo de lesão: 
- Duração. 
- Gravidade. 
• Tipo de célula lesionada: 
- Estado nutricional e hormonal. 
- Capacidade de adaptação. 
- Constituição genética. 
 
- Sistemas intracelulares vulneráveis: 
• Integridade das membranas. 
 
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• Produção de ATP. 
• Síntese de proteínas. 
• Integridade do aparelho genético. 
 
- Os componentes estruturais e bioquímicos das cé-
lulas se encontram intimamente relacionados: 
 
* a função celular desaparece antes da morte celular, já 
que sua composição é desconfigurada pela lesão. 
 
 
- Depleção de ATP: 
• O ATP é necessário: 
- Manutenção da osmolaridade celular. 
- Processos de transporte. 
- Síntese de proteínas. 
- Vias metabólicas básicas. 
• O ATP é produzido de 2 formas: 
- Fosforilação oxidativa. 
- Via glicolítica. 
• A consequência final é a ruptura do citoesque-
leto com perda de microvilosidades, formação 
de bolhas, etc. 
 
 
- Antes da morte celular, ocorre uma fadiga: 
• Principais causas: 
- Redução da oxigenação e nutrientes. 
- Lesão mitocondrial. 
- Ação de algumas toxinas. 
 
- Comprometimento de sistemas celulares essenciais: 
• Diminuição da atividade da bomba de sódio da 
membrana plasmática. 
• A isquemia obriga o metabolismo anaeróbico 
(mobilização do glicogênio, gerando ácido lá-
tico, que será armazenado dentro da célula, 
atrapalhando seu funcionamento normal). 
• Acúmulo de ácido lático e fosfatos inorgânicos 
(a redução do pH, diminui também a atividade 
das enzimas). 
• Falência da bomba de cálcio. 
• Alterações estrutural da síntese de proteínas 
(leva a redução da síntese de proteínas). 
• Nas células privadas de oxigênio e glicose pode 
haver destacamento dos ribossomos e altera-
ções na síntese proteica e produção de proteí-
nas anômalas (que leva a uma lesão irreversível 
e a necrose). 
 
- Consequências: 
• Necrose: 
 
• Apoptose: 
 
 
- Perda da homeostase do cálcio: 
• Ca é um íon importante (para desencadear a 
passagem de impulso nervoso, por exemplo). 
• Diminuição da concentração no citosol (cerca 
de 0,1 micromol). 
• No meio extracelular há cerca de 1,3 micromol. 
• No meio intracelular, ele é reservado na mito-
côndria e no RE liso, já que entra para dentro 
por ter maior concentração no meio extracelu-
lar. 
 
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- Acúmulo de radicais livres derivados do oxigênio: 
• Radicais livres: moléculas instáveis que pos-
suem um elétron não 
pareado em sua órbita 
externa, sendo alta-
mente reativo com ou-
tras moléculas. 
• Como atuam os radicais livres: 
 
 
• Afeta lipídios, proteínas e ác. nucleicos. 
• Espécies reativas do oxigênio: 
 
 
• Produção de radicais livre (dentro da célula): 
- Processos metabólicos normais. 
- Óxido nítrico. 
- Metabolismo enzimático de substâncias quí-
micas exógenas ou fármacos. 
- Leucócitos durante a inflamação. 
- Metais de transição, quando acumulados no 
corpo, como o ferro. 
- Radiação. 
1. Peroxidação lipídica das membranas: 
 - Os radicais livres podem provocar peroxidação dos 
lipídios das membranas celulares. 
 - Atacam os ác. graxos dos lipídios da membrana 
plasmática. 
 - Reação autocatalítica: pode determinar extensas le-
sões das membranas. 
2. Desnaturação oxidativa das proteínas: como se enfer-
rujassem. 
 - Oxidação das cadeias laterais dos aminoácidos. 
 - Formação de ligações cruzadas entre as proteínas. 
 - Célula toda danificada. 
3. Lesões do DNA: 
 - Roturas em ambas as cadeias do DNA e alterações 
de proteínas ou ligações cruzadas. 
 - Envelhecimento celular e transformação maligna 
das células. 
• Mecanismos para eliminar os radicais livres: 
- Os antioxidantes podem bloquear a iniciação 
da formação de radicais livres e inativa-los. 
- O ferro e o cobre podem catalisar a formação 
dos radicais livres (dentro deste grupo são in-
cluídas as SOD de manganês, que se localizam 
nas mitocôndrias, e as SOD de cobre-zinco, que 
se localizam no citosol). 
 
 
- Defeitos na permeabilidade da membrana: 
• A lesão celular afeta as funções e a integridade 
de todas as membranas celulares. 
• Radicais livres do oxigênio provocam lesão me-
diantes a peroxidação lipídica. 
• Alterações do citoesqueleto: as células se tor-
nam suscetíveis ao estiramento e rotura. 
 
 
 
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• Consequências das lesões das membranas 
celulares: 
- Mitocondrial: condiciona a abertura do poro 
de transição da permeabilidade, reduzindo o 
ATP e determina a liberação de proteínas apo-
ptóticas. 
- Plasmática: perda do equilíbrio osmótico, en-
trada de água e íons e perda do conteúdo ce-
lular. 
- Lisossômica: saída de enzimas para o cito-
plasma com ativação de hidrolases ácidas, que 
permitem a digestão enzimática das proteínas, 
DNA, RNA e glicogênio. 
 
- Lesão do DNA e proteínas: 
• Lesão grave do DNA ou proteínas dobradas de 
forma inadequada, sejam por mutações heredi-
tárias, por estímulos externos (radicais livres), 
causam a apoptose da célula. 
• 2 fenômenos caracterizam consistentemente 
a irreversibilidade: 
- A incapacidade de reverter a disfunção mito-
condrial (perda de fosforilação oxidativa e de 
geração de ATP). 
- Perturbações profundas na função (mecanis-
mos) das membranas celulares. 
 
- Lesão por isquemia: 
• A hipóxia, causada por obstrução vascular ou 
outros mecanismos, causa alterações celularesbem estudadas e que ilustram como ocorrem 
lesões reversíveis ou irreversíveis. 
• A sensibilidade de cada célula depende da ca-
pacidade em resistir a falta de oxigênio, ATP, 
entrada de Ca e neutralização de radicais livres. 
• Exemplos de viabilidade celular frente a hi-
póxia: 
- Neurônio: 3 a 5 min. 
- Miocárdio, hepatócitos: 10 min a 2 h. 
- Fibroblastos, mm esquelético, epiderme: inú-
meras horas. 
• Lesão por isquemia-reperfusão: 
- Restauração do fluxo sanguíneo para os teci-
dos isquêmicos pode promover a recuperação 
de células, se elas foram reversivelmente lesa-
das, mas também pode, paradoxalmente, exa-
cerbar a lesão e causar morte celular. 
- Novos processos lesivos são desencadeados 
durante a reperfusão, causando a morte de cé-
lulas que, de outro modo, poderiam ter se re-
cuperado. 
1. Estresse oxidativo: aumento da geração de 
espécies reativas de oxigênio e nitrogênio. 
2. Sobrecarga de cálcio intracelular. 
3. Inflamação: liberação de sinais de alerta pro-
venientes de células mortas, citocinas secreta-
das pelas células imunes locais, tais como os 
macrófagos residentes, e expressão aumentada 
de moléculas de adesão por células endoteliais 
e parenquimatosas hipóxicas, recrutam neutró-
filos circulantes para o tecido reperfundido. 
4. Ativação do sistema complemento: alguns 
anticorpos IgM possuem uma tendência a se 
depositarem em tecidos isquêmicos, e, quando 
o fluxo sanguíneo é restaurado, as proteínas do 
complemento ligam-se aos anticorpos deposi-
tados e são ativadas, provocando mais lesão ce-
lular e inflamação.