Antimicobacterianos

Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
Antimicobacterianos 
MYCOBACTERIUM 
 Bacilos de crescimento lento – tempo de geração 
em torno de 15 a 20 horas 
 Aeróbios obrigatórios 
 Acidorresistentes – coram mal com a coloração 
de gram e tem capacidade de reter o corante 
fucsina (coloração de Ziehl-Neesen) 
 O bacilo de Kock (BK) se refere ao M. tuberculosis 
 
Características importantes 
 Parede celular formada por vários lipídeos com-
plexos (ácidos micólicos) que contêm grandes ca-
deias de carbono, o que confere acidorresistência 
e o impedimento da entrada de agentes farma-
cológicos 
 Tem abundância de bombas de efluxo na mem-
brana celular 
 Alguns bacilos se escondem no interior das células 
do paciente, na maioria das vezes nos macrófa-
gos 
TRANSMISSÃO DA TUBERCULOSE 
 Através das gotículas da tosse ou espirro da pes-
soa infectada 
 Quando a partícula chega nos alvéolos distais é 
fagocitada pelos macrófagos alveolares -> com-
plexo primério (contenção da infecção ou doença 
progressiva primária 
 Os macrófagos levam as micobactérias para as 
cadeias de linfonodos locais e assim elas podem 
ser disseminados pela via hematogênico 
 Alguns tecidos favorecem a retenção e multipli-
cação das micobactérias 
 Rins 
 Linfonodos 
 Epífises distais de ossos longos 
 Corpos vertebrais 
 Meninges 
 Pulmão (zonas posteriores dos lobos superio-
res dos pulmões, área mais bem oxigenada) 
 A imunidade celular se desenvolve de 2 a 8 se-
manas após a infecção 
 Linfócitos T e macrófagos retem as micobac-
térias em granulomas -> teste tuberculínico 
positivo 
 Se a contenção não ocorre a doença tende a 
se tornar ativa (mais comum em crianças e 
imunocomprometidos) 
 A tuberculose pulmonar crônica em adultos se 
caracteriza pela retenção de micobactérias (oxi-
gênio e deficiência de fluxo linfático) 
 Clinicamente o paciente apresenta tosse pro-
longada, possível hemoptise, emagrecimento, 
sudorese, dispneia e dor torácica, além da ex-
pressão nos exames radiológicos 
 Após a infecção primária a doença pode reapa-
recer principalmente mediante a quadros de imu-
nossupressão 
ANTITUBERCULOSOS APROVADOS 
PELO FDA 
 
 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA DAS 
MICOBACTÉRIAS 
 Dificuldade de os fármacos atravessarem a pa-
rede celular 
 Acidificação da região da bactéria 
 Existência de bombas de efluxo 
 Mutações nos genes de reparo do DNA 
 Alteração da estrutura das proteínas alvos 
 Alteração da enzima que converte o pró-fár-
maco em fármaco ativo 
 Alguns fármacos só atuam em bactérias que es-
tão em plena atividade, ou seja, se elas entrarem 
em estado de dormência não é possível a ativação 
farmacológica 
 
TRATAMENTO ANTI-TB 
 Garantir a cura sem recidivas 
 Prevenir a mortalidade 
 Parar a cadeia de transmissão das micobactérias 
 Prevenir o desenvolvimento de resistência 
 A maioria dos tratamentos se desenvolve em 
duas fases 
 Fase de ataque – diminuir o número de bacilos 
em multiplicação e estágio semidormente 
 Fase de manutenção – eliminação dos bacilos 
latentes 
FÁRMACOS DE PRIMEIRA LINHA PARA 
TB 
Rifamicinas (rifampicina, rifapentina, 
rifabutina) 
 São antibióticos macrocíclicos 
 Possuem um amplo espectro de ação (micobacté-
ria, M. leprae, maioria das bactéria gram+ e 
Gram-) 
 Mecanismo de ação – penetra nos bacilos (con-
centração dependente), liga-se à subunidade beta 
da RNA polimerase do DNA bacteriano (rpoB) 
formando um complexo fármaco enzima estável 
e assim inibe a síntese do RNA consequente-
mente inibe a síntese de proteínas 
 Rifampicina 
 Absorção por VO variada – concentração 
plasmática reduzida na presença de alimentos 
(deve ser utilizada com o estômago vazio) 
 Conferem uma tonalidade laranja à saliva, ex-
pectoração, lágrimas e suor 
 Metabolizada por esterases e colinesterases 
microssomais 
 Boa distribuição em diversos tecidos e fluidos 
corporais exceto no LCR (a glicoproteína P 
pões para fora) 
 Atravessa a placenta sem relato de terato-
genicidade 
 Utilizada principalmente contra infecções mi-
cobacterianas (deve ser administrada com a 
isoniazida para se evitar o desenvolvimento de 
resistência bacteriana), mas também pode 
ser utilizada para profilaxia de doenças me-
ningocócica e da meningite por H. influenzae 
e combate de infecções estafilocócicas gra-
ves (endocardite com prótese valvar e oste-
omielite) em associação com beta-lactâmicos 
ou vancomicina 
 Em geral bem tolerada, mas pode acontecer 
exantema, febre, náusea e vômito (comuns), 
hepatite, hemólise, hemoglobinúria, hematúria 
e insuficiência renal (raros), nefrite intersti-
cial, necrose tubular aguda, trombocitopenia, 
anemia hemolítica, choque (produtores de an-
ticorpos contra a rifampicina) 
 Não deve ser administrada em doses inferio-
res à duas vezes por semana (tendência ao 
desenvolvimento de síndrome semelhante a 
gripe) 
 Induz o CYP450 sendo possível a existência 
de diversas interações medicamentosas (con-
traceptivos orais, inibidores de proteases, 
propranolol, varfarina...) 
Maria Luiza Maia – M3 
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 Rifabutina 
 Derivado da rifampicina 
 Utilizada preferencialmente nos pacientes HIV 
positivos (menor atividade na indução do cito-
cromo, reduz a interação com inibidores da 
proteases utilizados por esses pacientes) 
 O alimento não interfere na absorção 
 Confere uma tonalidade alaranjada nas secre-
ções 
 Rifapentina 
 Não deve ser utilizada em HIV positivos (induz 
consideravelmente o citocromo) 
 Deve ser combinada com a isoniazida 
 Possui um metabólito ativo com meia vida de 
13 h 
 Na presença de alimentos gordurosos vê-se 
o aumento da biodisponibilidade 
Pirazinamida 
 Eficaz contra microrganismos intracelulares nos 
macrófagos em pH ácido, sendo tuberculostática 
(em pH neutro ela é inativa) 
 Sua coadministração com outros fármacos redu-
ziu o tempo de tratamento anti-TB e 2/3 de sua 
recorrência em 2/3 
 É recomendada no esquema terapêutico de ges-
tantes, mas existem poucos relatos da segurança 
 Mecanismo de ação – convertida em ácido pira-
zinoico pela pirazinadase micobacteriana (pncA), 
por ser ativa em pH ácido favorece a ação da 
pirazinamida (micobactérias acidificam seu meio, 
os fagolisossomos), a hipótese da ação propria-
mente dita é que ela inibe a ácido graxo sintase 
tipo I levando à interferência na síntese de ácido 
micótico, redução do pH intracelular e interrupção 
o transporte de membrana celular micobacteri-
ana 
 É bem absorvida por via oral, a dose deve ser 
ajustada para absorventes rápidos e lentos, se 
distribui amplamente nos tecidos orgânicos, inclu-
sive nas meninges inflamadas, mais concentrada 
no fluido de revestimento epitelial pulmonar 
 Metabolizada pela desaminidase microssomal 
 Meia vida de 8 a 11 horas 
 Sua excreção é renal 
 As reações adversas se correlacionam com o 
comprometimento hepático (necessário sempre 
ser feita a prova da função hepática), hiperuri-
cemia, artralgia, náusea, vômito, disúria e mal-es-
tar) 
Isoniazida 
 Uso primário na quimioterapia da tuberculose 
 É estruturalmente semelhante a pirazinamida 
 É um pró-fármaco 
 Utilizada no tratamento de infecções latentes e 
na tuberculose ativa 
 É segura na gestação 
 Mecanismo de ação – inibe a síntese dos ácidos 
micólicos, componentes essenciais das paredes 
celulares micobacterianas (bacteriostática), entra 
no bacilo, é ativada pela catalase-peroxidase-mul-
tifuncional (KatG) no radical nicotinoil que se asso-
cia espontaneamente com o NAD+ ou NADP+ ini-
bindo a enzima enoil-acil-transferase (InhA) e a 
diidrofolato redutase impedindo a síntese de ácido 
micólico e produtos do ácido fólico 
 Para ser excretada sofre a ação da enzima N-
acetil-transferase (NAT2) gerando o metabólito 
principal (N-acetil-isoniazida) excretado por via 
rena 
 É bem absorvida por VO 
 Boa distribuição inclusive no LCR e em lesões tu-
berculosas caseosas 
 É metabolizada