Antineoplásicos e Ciclo Celular

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Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
Antineoplásicos 
CICLO CELULAR 
 A homeostase é resultado da proliferação e a 
apoptose normal 
 Tumores são formados em função da exacerba-
ção da proliferação celular e decréscimo da apo-
ptose 
 Benignos – contidos 
 Malignos – invasivos 
 Processos tumorais, em especial malignos, sur-
gem do acúmulo de mutações 
CAUSAS DO CÂNCER 
 10 a 20% genético / 80 a 90% fatores ambi-
entais 
 Todos os cânceres surgem de mutações – au-
mento da expressão de oncogenes e redução da 
expressão de genes supressores tumorais 
 Metaloproteinases, angiogênese e metástase 
contribuem para o desenvolvimento do câncer 
CARACTERÍSTICAS DAS NEOPLASIAS 
MALIGNAS 
 
TRATAMENTO DO CÂNCER 
 Excisão cirúrgica 
 Radioterapia 
 Terapia farmacológica – tem dificuldades princi-
palmente associadas às semelhanças entre as 
células tumorais e normais e ao estágio da doença 
quando descoberta 
 Diferentes fármacos atuam em diferentes eta-
pas do ciclo celular ou em receptores, que 
conhecidamente, potencializam a atividade carci-
nogênica 
AGENTES ALQUILANTES 
 Primeiros antineoplásicos descobertos 
 São altamente vesicantes e foram muito utiliza-
dos na Primeira Guerra mundial (gás mostarda) – 
queimaduras tópicas, aplasia da medula e do te-
cido linfoide, ulcerações no TGI 
 A utilização tópica demonstrou uma redução de 
tumores de pênis e venosa de linfomas 
 Úteis no tratamento de tumores epiteliais, me-
senquimatosos, carcinomas e sarcomas 
 Mecanismo de ação – contêm grupos químicos 
que conseguem formar ligações covalentes com 
substâncias nucleofílicas como o DNA, eles for-
mam um íon carbono altamente reativo que reage 
de forma instantânea com um doador de elétron 
como grupos amina, hidroxila ou sulfidroxila, a mai-
oria deles é bifuncional possuindo dois grupos al-
quilantes 
 A alquilação pode gerar a excisão de base, pare-
amento anormal de base, clivagem do anel e liga-
ção cruzada do DNA interfilamento 
 Mais sensíveis na fase G1 e na fase S 
Mostardas nitrogenadas 
 Mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, mel-
falano, clorambucila 
 Possuem normalmente duas cadeias de 2-cloro-
etil 
 Mecanismo de ação – a cadeia lateral do 2-cloro-
etil sofre ciclização intracelular com a liberação 
de Cl-, o derivado reativo interage com o DNA e 
outras moléculas 
 
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 Efeitos colaterais são náuseas, vômitos, depres-
são da medula óssea, são muito vesicantes (pos-
sível lesão no local de administração), tem o risco 
aumentado de causar neoplasia secundária 
 A ciclofosfamida é o agente alquilante mais utili-
zado, tem boa biodisponibilidade, é um pró-fár-
maco e tem efeito pronunciado nos linfócitos, po-
dendo ser utilizado como imunossupressor em do-
ses baixas, metabólitos desse medicamento são 
altamente tóxicos (acroleína) e podem desenca-
dear um processo de cistite hemorrágica (a pre-
venção é aumentar o consumo de líquidos e admi-
nistrar substâncias doadoras de sulfidrila como a 
N-acetilcisteína ou mesna) 
Nitrosureias 
 Carmustina, lomustina e estreptozocina 
 Possuem o grupamento nitrosureia 
 São pró-fármacos 
 Alquila guanina, citosina e adenina formando liga-
ções cruzadas do DNA 
 São muito lipossolúveis atuando em tumores ce-
rebrais e nas meninges 
 Apresenta efeito cumulativo depressor grave so-
bre a medula óssea 
 Produzem produtos alquilantes e carbamoilantes 
 Efeitos adversos da carmustina são a hepatoto-
xicidade, fibrose pulmonar, insuficiência renal e 
leucemia secundária 
 
Alquilsulfonatos 
 Um exemplo é o bissulfano 
 Tem efeito seletivo na medula óssea 
 Utilizados em leucemias granulomatosas crônicas 
 Administração por VO e IV 
 Efeitos adversos são hiperpigmentação, náuseas, 
vômitos, diarreia 
 Altas doses podem gerar convulsão tônico-clô-
nica, doença venoclusiva hepática, lesões da mu-
cosa do TGI e fibrose pulmonar 
Triazenos 
 Exemplificados pela dacarbazina e temozolomida 
 São pró-fármacos 
 Metabólito sofre decomposição espontânea em 
dizometano 
 Efeitos adversos são anorexia, febre, mal-estar, 
náuseas, vômitos, são altamente vesicantes, e 
ainda podem causar hepatotoxicidade, alopecia, 
neurotoxicidade e reações dermatológicas que 
são menos comuns 
 
Compostos de platina 
 Atuam como agentes alquilantes, mas não são 
 A cisplatina revolucionou o tratamento de câncer 
de testículo e ovário 
 A administração é por injeção ou infusão lenta 
 A cisplatina tem uma vasta aplicabilidade, mas 
pode causar náuseas, vômitos, zumbido e perda 
da audição, neutropenia periférica, hiperuricemia, 
reações anafiláticas, nefrotoxicidade, mielotoxici-
dade 
 A carboplatina causa menos náusea, vômitos, ne-
frotoxicidade, neurotoxicidade e ototoxicidade, 
mas é mais mielotóxica 
 A oxiplatina tem meia vida curta e é utilizada no 
câncer colorretal, a neuropatia periférica limita 
seu uso 
Mecanismos de resistência desses agentes 
 Diminuição da penetração dos fármacos trans-
portados ativamente (mecloretamina e melfalano) 
 Aumento das concentrações intracelulares de 
substâncias nucleofílicas que podem se conjugar 
com elementos eletrofílicos e destoxificá-los 
 Aumento da atividade das vias de reparo do DNA 
podendo diferir para os vários agentes 
 Aumento das taxas de degradação 
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 Perda da capacidade de reconhecer complexos 
de adição formados pelas nitrosureias e agentes 
metilantes 
 Comprometimento das vias de apoptose com a 
hiperexpressão de bcl-2 
ANTIMETABÓLITOS 
Antagonistas de folato 
 Um exemplo é o metrotexato, fármaco mais uti-
lizado na quimioterapia do câncer 
 O folato é muito importante para a síntese de 
nucleotídeos purínicos e pirimidínicos, consequen-
temente para a de DNA 
 Os fármacos são análogos do folato e inibem a 
DHFR e depletam as fontes de tetra-hidrofolato 
 É metabolizado em derivados de poliglutamato que 
ficam retidos na célula por semanas ou até me-
ses 
 Pode ser administrado por VO, IM e intratecal 
 Baixa lipossolubilidade e não atravessa a BHE 
 Os efeitos adversos se relacionam com a depres-
são medular, danos no epitélio do TGI e nefrotoxi-
cidade em esquemas de altas doses, é necessário 
um monitoramento clínico constante 
 Os efeitos tóxicos podem ser reduzidos com a 
administração prévia da leucovorina, e a mielos-
supressão é reduzida com a reposição da vita-
mina B12 
 O pemetrexede inibe a timidilato transferase 
 
 Mecanismos de resistência 
 
Análogos de pirimidina 
FLUORURACILA 
 Análogo da uracila 
 Inibe a timidinato sintetase 
 Os efeitos adversos são danos no epitélio do TGI, 
mielotoxicidade e imunossupreção 
CITARABINA 
 Análogo de citidina 
 É um pró-fármaco 
 É transformada em trifosfato de citosina arab-
nosídeo que inibe a DNA polimerase 
 Tem os mesmos efeitos adversos da fluoruracila 
 A gencitabina é análogo da citarabina, mas com 
menos efeitos adversos 
 
Análogos de purina 
 Exemplo é a mercaptopurina 
 Propriedades antileucêmicas e imunossupresso-
ras 
 Servem como substrato para a hipoxantina-gua-
nina-fosfo-ribosil-transferase produzindo um 
falso substrato para ação de várias enzimas cor-
relacionadas com a síntese do DNA 
 Tem baixa disponibilidade por via oral, o metotre-
xato sua biodisponibilidade, alimentos, outros re-
médios e enzimas hepáticas diminuem 
 É metabolizada por enzimas de alelos polimórficos 
 Os efeitos adversos são mielossupreção, trom-
bocitopenia, granulocitopenia, anemia, anorexia, 
náusea, vômito, estomatite e diarreia 
ANTIBIÓTICOS CITOTÓXICOS 
 São amplamente utilizados, lesiona diretamente o 
DNA e são extremamente tóxicos 
Antraciclinas 
 Doxorrubicina, idarrubicina, daunorrubicina, epir-
rubicina, mitoxantrona 
 Mecanismo de ação – inibem a topoisomerase II, 
ligam-se ao DNA por intercalação, produção de 
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radicais livres mediado por enzimas dependentede ferro, ligação a membrana celular alterando a 
fluidez e o transporte de íons 
 A administração é IV, mas deve ser bem caute-
losa devido à alta vesicância 
 Os efeitos adversos são mielossupressão, perda 
pilosa acentuada e danos cardíacos (dexrazoxano 
é um cardioprotetor que deve ser associado a 
doxorrubicina) 
Dactinomicina 
 Muito utilizado no câncer pediátrico 
 Liga-se ao DNA entre os pares de guanina-cito-
sina interferindo no movimento da RNA polime-
rase 
 A administração é IV, mas é muito vesicante 
 Os efeitos adversos são a mielossupressão e 
perda pilosa acentuada 
Bleomicinas 
 Grupo de antibióticos glicopeptídeos 
 Ligam-se ao DNA, quelam o ferro, produzem ra-
dicais livres e quebram a fita de DNA 
 A ação é mais efetiva em G0 e G2 
 Trata câncer de células germinativa 
 Os efeitos adversos são fibrose pulmonar, aler-
gia, alopecia, reações mucocutâneas (palmas das 
mãos hiperpigmentadas) e hiperpirexia 
Mitomicina 
 Antibiótico alquilante bifuncional 
 Tem atividade principalmente em ambientes hipó-
xicos (tumores sólidos) 
 Os efeitos adversos são mielossupressão, danos 
renais e fibrose do tecido pulmonar 
 
DERIVADOS DE PLANTAS 
 Produtos naturais que exercem efeitos citotóxi-
cos potentes 
Alcaloides da vinca 
 Vincristina, vimblastina, vindesina, vinflumina, vino-
relbina 
 São metabolizados pelo CYP450 
 Mecanismo de ação – comprometem a formação 
do fuso mitótico, impedindo a divisão celular na 
metáfase, atuando em uma região da beta-tubu-
lina 
 
Taxanos 
 Paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel 
 Inibem a polimerização dos microtúbulos, então 
impedem a formação do fuso mitótico 
 Metabolizado pelo CYP450 
 Os efeitos adversos se relacionam com as células 
com taxa metabólica mais elevada – mielossu-
pressão, neurotoxicidade cumulativa e reações de 
hipersensibilidade 
 Paclitaxel + carboplatina -> tratamento de câncer 
de ovário 
 O paclitaxel pode carreado por nanopartículas, 
reduzindo efeitos adversos de hipersensibilidades 
 O cabazitaxel é um substrato fraco da glicopro-
teína P, utilizado em cânceres resistentes a múl-
tiplos fármacos (câncer de próstata metastáta-
tico) 
Inibidores de topoisomerases 
 Campotecinas – irotecano e topotecano 
 Inibem a topoisomerase I, assim o DNA acaba se 
enrolando e se danificando 
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 Os efeitos adversos são toxicidade no TGI e mie-
lossupressão 
 Quando o irinotecan é metabolizado se converte 
em uma molécula quase que mil vezes mais po-
tente 
 Etoposídeo e tenoposídeo inibem a topoisomerase 
II impedindo o reparo do DNA, é mais sensível a 
fase S e G2 do ciclo celular, efeitos adversos são 
a mielossupressão, náuseas, vômitos e alopecia 
 
 
 
HORMÔNIOS 
 Tumores que surgem em tumores sensíveis a 
hormônios podem ser homoniodependentes 
 Estratégia terapêutica – não curam, vão contra 
o crescimento tumoral 
 Hormônio com efeito oposto 
 Antagonista do hormônio 
 Inibidores da síntese de hormônios 
 
ANTICORPOS MONOCLONAIS 
 Inibidores de cinases proteicas 
 Atuam nas vias de sinalização de oncogenes e ge-
nes supressores tumorais