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Maria Luiza Maia – M3 2021 FARMACOLOGIA Farmacologia do diabetes mellitus INTRODUÇÃO Diabetes mellitus Grupo de distúrbios metabólicos comuns que ori- gina mecanismos patológicos que desencadeiam hiperglicemia Causa – interação de fatores genéticos e ambi- entais Secreção insuficiente de insulina Redução da responsividade à insulina Aumento na produção da glicose Anormalidade no metabolismo de lipídeos e proteínas Epidemiologia – fatores que contribuem para o desenvolvimento Crescimento e envelhecimento populacional Maior urbanização Crescente prevalência de obesidade e sedenta- rismo Maior sobrevida de pacientes com DM CONTROLE DA GLICEMIA Os mecanismos homeostáticos vão agir para manter a glicose em níveis constantes Estado de jejum Redução da quantidade de glicose sanguínea Estímulo das células alfa do pâncreas de produzir glucagon (mobilização da glicose do fígado e esti- mulo da gliconeogênese e a glicogenólise no órgão) e redução dos níveis de insulina As demandas energéticas do organismo são su- pridas pela oxidação dos ácidos graxos (baixos ní- veis de insulina favorecem a ação da lipase), o encéfalo não consegue utilizar esse substrato por isso precisa sempre de glicose (caso não haja vai ser usado corpos cetônicos, o que não é bem adequado) O músculo esquelético reduz seus gastos de gli- cose, usa a via do ácido lático em função dos bai- xos níveis de insulina O SNA regula a atividade de todos os órgãos pri- orizando o uso de glicose no SNC No estado de jejum é prevalente a glicogenólise, a gliconeogênese e a cetogênese O prosseguimento do jejum faz com que os níveis de catecolaminas e glicocorticoides aumentam li- berando ácidos graxos do tecido adiposo e esti- mulando a degradação de proteínas musculares em aa Em estados de baixa energia a enzima proteino- quinase ativada por 5’-monofosfato (PQAM) in- duz o metabolismo energético para um estado de catabolismo Estado alimentado A chegada de carboidratos da dieta leva a um pico da glicose Para reduzir esses níveis o SNA atua nos vários sistemas aumenta os níveis de insulina e diminui os níveis de glucagon O fígado pela ação da insulina vai começar a gerar glicogênio O músculo começa a estocar glicogênio e a utilizar a glicose como substrato energético A presença da insulina diminui a ação da lipase, diminuindo também a liberação de ácidos graxos para a degradação, os lipídeos da dieta dão mais estoque para o tecido adiposo No estado alimentado é observado o aumento da oxidação da glicose, aumento da síntese de glico- gênio, aumento da síntese de gordura e aumento da síntese de proteínas Os carboidratos da dieta (oral) aumenta a libera- ção de incretinas (hormônios insulinodependentes) que maximizam a absorção de glicose pelos teci- dos Maria Luiza Maia – M3 2021 FARMACOLOGIA INSULINA Síntese Pré-pró-insulina (peptídeo sinal, cadeia B, peptí- deo C e cadeia A) Vai haver a clivagem do peptídeo sina e dobra- mento formando pontes de sulfeto A estrutura é clivada em dois pontos liberando o peptídeo C (pode ser quantificado para avaliar a síntese de insulina já que tem uma meia vida maior) e a insulina formada pelas cadeias A e B Liberação Acetilcolina pode atuar em receptores M3 Receptores de incretinas são acoplados à prote- ína Gs aumentando a secreção de insulina Alfa 2 agonistas e somatostatina atuam em re- ceptores acoplados à proteína Gi diminuindo a exocitose do hormônio O mecanismo de liberação é a captação de glicose pelo GLUT aumentando a quantidade de ATP e blo- queio dos canais Katp, ficando o potássio impedido de sair (fármacos da sulfoniureia/meglitinida agem bloqueando esse canal), esse bloqueio leva uma despolarização que pode aumentar a aber- tura de canais de cálcio que potencializa a exoci- tose de insulina Hormônios, substratos alimentares e o sistema nervoso parassimpático aumentam a liberação de insulina que atua no fígado, músculo e tecido adi- poso (processos anabólicos nesses órgãos) Mecanismo de ação Atua em receptores tirosina cinase já dimerizado A ligação da insulina ao seu receptor faz a subu- nidade alfa (externa) expor os sítios catalíticos das subunidades betas (internas) gerando uma autofosforilação dos resíduos de tirosina Ações do hormônio Hipoglicemiante (aumento dos canais de gli- cose) Síntese (proteínas, glicogênio, crescimento celular) DIABETES Classificação etiológica Tipo 1 1A – autoimune 1B – idiopática Tipo 2 – perda progressiva da secreção insulínica combinada com resistência à insulina Gestacional – quadro hiperglicêmico durante a gestação Monogênicos Neonatal Secundários Maria Luiza Maia – M3 2021 FARMACOLOGIA Sinais e sintomas Diminuição da ação da insulina – hiperglicemia, resposta deficitária nos processos de síntese de lipídeos, proteínas... Lipólise aumentada – polifagia (aumento do estí- mulo da fome), cetogênese (cetoacidose) Quebra do glicogênio – hiperglicemia Aumento de corpos cetônicos e glicose – cetosú- ria, glicosúria, poliúria, depleção do volume plasmá- tico, polidipsia (sede) CETOACIDOSE DIABÉTICA Caracterizada por uma glicemia superior a 250 mg/dl, pH sanguíneo inferior a 7,3 e bicarbonato sérico inferior a 18 mEq/l Fatores desencadeantes Insuficiente adesão ao tratamento Falta de acesso à insulina Infecções Doenças intercorrentes DM não diagnosticada Manifestações clínicas Poliúria Polidipsia Náuseas Vômitos Desidratação Hálito cetônico Taquipneia Alterações sensoriais HIPEROSMOLARIDADE HIPERGLICÊMICA Caracterizada por hiperglicemia (glicose superior a 600 mg/dl), osmolaridade sérica total superior a 320 mOsm/kg, pH sérico superior a 7,3, gli- cosúria, insuficiência renal aguda e ausência de cetoacidose Fatores desencadeantes Doenças cardiovasculares graves Acidente vascular cerebral Infecções respiratórias e geniturinárias Privação de água durante a diurese osmótica Terapia medicamentosa inapropriada Sintomas comuns Mal-estar geral Dispneia Dor abdominal Alterações sensoriais HIPOGLICEMIA Pode ser fruto de um tratamento inadequado Causa sintomas secundários a liberação de cate- colaminas e disfunção do SNC É necessário cuidado com a hipoglicemia noturna que pode não ser percebida Complicações a longo prazo do diabetes Microvasculatura Nefropatia Neuropatia Macrovasculara Doença coronária Doença cerebrovascular Doença vascular periférica Complicações associada Úlceras nos pés Infecções Fraturas esqueléticas Diagnóstico Tratamento Controle glicêmico (dieta e estilo de vida, exercício, medicamentoso) Tratamento das condições associadas (dislipide- mia, hipertensão, obesidade) Rastreamento/tratamento das complicações do diabetes (retinopatia, neuropatia, nefropatia, Maria Luiza Maia – M3 2021 FARMACOLOGIA doença cardiovascular e outras complicações re- lacionadas) INSULINOTERAPIA Histórico Até 1990 se utilizava insulina de origem animal Atualmente se utiliza insulina humana (reduz as reações alérgicas) por DNA recombinante Com o avanço da tecnologia foi possível se obter diferentes tipos de insulina (regular, de ação mais rápida e de ação mais longa) o que facilita a re- gulação dos níveis glicêmicos Tipos Insulina glargina – longa duração (adição de aa) Insulina lispro – ultrarrápida Insulina glulisina – ultrarrápida Insulina aspartato - ultrarrápida Insulina determir – longa duração (adição de aa) Insulina degluteca – longa duração (adição de ca- deias) Insulina regular – rápida Insulina NPH – longa duração (insulina regular em suspensão) Insulina combinada – mimetiza o organismo Sensores de glicose com bombas de insulina são aparelhos programáveis para a liberaçãode insu- lina Insulina inalada Insulinas rápidas (30 a 45 min) e ultrarrápidas (15 min) – absorção rápida, podem ser administrada minutos antes das refeições, as ultrarrápidas trazem um risco menor de hiperglicemia, pois decaem mais rapidamente (ideal antes da alimen- tação) Insulinas de longa duração – são liberadas grada- tivamente, a determir, a glargina e a degluteca tem o menor risco de hipoglicemia por não apre- sentarem um pico (mantem os níveis basais de insulina) Esquemas terapêuticos Complicações Hipoglicemia (alimentação tardia ou esquecida, exercício físico inadequado, controle glicêmico ina- dequado, administração inadequada de insulina) Raramente reações alérgica, lipodistrofia e resis- tência imune Interações medicamentosas podem causar hipo ou hiperglicemia ANTIDIABÉTICOS ORAIS Tratamento da hiperglicemia no diabetes do tipo 2 Terapia não farmacológica também é fundamen- tal Moduladores dos Katp (secretagogos de insulina) SULFONIUREIAS Maria Luiza Maia – M3 2021 FARMACOLOGIA Mecanismo de ação – Bloqueia os receptores das sulfoniureias nos canais Katp nas células beta pancreática, o bloqueio leva a uma despolarização celular (potássio não sai), a despolarização leva a abertura de canais de cálcio dependente de vol- tagem que estimula a liberação de insulina Tipos Primeira geração – não são utilizados atual- mente Clorpropamida (duração prolongada com maior risco de hiperglicemia) Tolbutamida (duração curta e diminui a capta- ção de iodo favorecendo as doenças tireoidi- anas) Segunda geração – bastante utilizadas (ação mais curta e mais seguras) Glibenclamida (uma ou duas vezes ao dia), a micronização dessa molécula traz efeitos hi- poglicemiantes em doses mais baixas Glimepirida Glipizida ou glipizida com liberação prolongada Gliclazida Efeitos advervos Hipoglicemia Ganho de peso (efeito anabólico da insulina) Pode desenvolver interações medicamento- sas Menos frequente: náuseas, vômitos, icterícia colestática, agranulocitose, anemia aplásica e hemolítica Raramente rubor induzido pelo álcool Contraindicações Pacientes com insuficiência hepática e renal (primeira geração) Gravidez e lactação MEGLITINIDA Semelhantes as sulfoniureias São de curta duração (menor risco de hipoglice- mia) É utilizado depois das refeições, reduzindo o au- mento pós-prandial da glicemia São menos potentes que as sulfoniureias Efeitos adversos são a hipoglicemia e o ganho de peso Contraindicado em pacientes com insuficiência hepática Exemplos Nateglinida Repaglinida Ativador de AMPK / Biguanidas / Met- formina Mecanismo de ação (incerto) – supõe-se que inibe a respiração celular (complexo mitocondrial I) re- duzindo as reservas energéticas intracelulares e aumentando o AMPK Principal atividade no fígado diminuindo a gliconeo- gênese Efeitos da ativação do AMPK Estimula a oxidação dos ácidos graxos Aumenta a captação de glicose nos músculos esqueléticos Diminui a lipogênese Diminui a gliconeogênese (ação majoritária no fígado) Atuação no glucagon Diminuição da transformação do lactato e gli- cerol em glicose Consequências Diminuição da produção hepática de glicose e resistência insulínica Raramente provoca hipoglicemia por exercer pouco efeito nos estados normoglicêmicos Possui eficácia superior ou equivalente na re- dução do nível de glicose em comparação com outros medicamentos orais, sendo normal- mente o fármaco de primeira escolha Diminuição das taxas de mortalidade e de do- enças cardiovasculares Melhora a ovulação, ciclo menstrual e reduz androgênicos circulantes e o hirsutismo Efeitos adversos Diarreia, anorexia, náusea, gosto metálico, acidose lática (rara) e reduz a absorção de vitamina B12 Contraindicações Pacientes portadores de doença renal, hepá- tica, pulmonar hipóxica ou choque (maior risco de acidose lática) Maria Luiza Maia – M3 2021 FARMACOLOGIA Furosemida e o nifedipino usam o mesmo transportador renal que a metformina, por- tanto devem ter doses ajustadas e os paci- entes devem ser bem monitorados Ativadores do PPAR gama TIAZOLIDINEDIONAS Mecanismo de ação – ativação do PPAR gama, um receptor ativado por proliferadores de pero- xissomos nuclear, que regula genes relacionados ao metabolismo da glicose e lipídeos O início da ação demora de 1 a 2 meses Aumenta a sensibilidade tecidual à insulina aumen- tando a captação de glicose de 30 a 50% e reduz a produção hepática da glicose O fármaco utilizado é a pioglitazona Efeitos adversos Aumento da morte súbita, infarto, AVE e pi- ora da insuficiência cardíaca (rosiglitazona re- tirada do mercado em 2010) Ganho de peso (associação com a insulina du- plica o ganho de peso e incidência de edema) Edema (aumenta a reabsorção de sódio) Aumenta risco de fraturas em mulheres Hepatotoxicidade Cefaleia, sinusite, faringite e mialgia Agentes baseados no GLP Semelhantes as incretinas que estimulam a libe- ração de insulina As incretinas mais conhecidas são o GLP1 e o GIP GLP1 – estimula a secreção de insulina de forma dependente de glicose, inibe a secreção de gluca- gon, retarda o esvaziamento gástrico, diminui a ingestão de alimento, normaliza a secreção de in- sulina em jejum pós-prandial, rapidamente (1 a 2 min) é inativado pela DDP-4 (dipeptidil peptidase 4) INIBIDORES DA DDP-4 Alogliptina Linagliptina Saxagliptina Sitagliptina Vildagliptina Podem ser encontrados associados à metformina Efeitos Aumento da secreção de insulina Redução dos níveis de glucagon Probabilidade mínima de causar hipoglicemia Não afeta p peso corporal Pouco potentes de forma isolada Baixo custo-benefício Efeitos adversos Normalmente bem toleráveis, mas podem de- sencadear desconfortos gastrintestinais Podem causar doenças hepáticas, agrava- mento da insuficiência cardíaca e pancreatite (raros) Inibidores da alfa glicosidase A inibição diminui a degradação de oligossacarídeos em monossacarídeos e gera um retardo na ab- sorção de glicose Reduz a hiperglicemia pós-prandial Pode ajudar até a diabetes do tipo 1 Não causa hipoglicemia, pois não altera a liberação de insulina Exemplo: acarbose Efeitos adverso são a flatulência, distensão, des- conforto e diarreia Inibidores do cotransportador de sódio- glicose tipo 2 ou glifozinas SGLT2 vão estar nos túbulos proximais e atuam na reabsorção de glicose filtrada pelos rins Surgiram em 2015 O bloqueio do transportador aumenta a excreção urinária de glicose Exemplos: canaglifozina, empaglifozina, dopaglifo- zina ANTIDIABÉTICOS INJETÁVEIS Agonistas do receptor GLP-1 Exenatida, liraglutida, dulaglutida, abiglutida Maria Luiza Maia – M3 2021 FARMACOLOGIA Via subcutânea Alguns tem efeitos bem longos Efeitos adversos – náusea, vômito, diarreia e risco de pancreatite Análogo da amilina A amilina é um peptídeo secretado junto com a insulina nos grânulos secretores das células beta e secretada junto com ele, atua suprimindo a li- beração pós-prandial de glucagon, diminui a velo- cidade de esvaziamento gástrico e promove a sa- ciedade Exemplo: pramlintida É utilizados na DM 1 e 2 Adjuvante da insulina reduzindo sua necessidade Indicado para pacientes descompensados mesmo com as terapias usuais Efeitos adversos de náuseas, vômito, anorexia e cefaleia Contraindicado para paciente com mobilidade gás- trica reduzida, complicações neuropáticas auto- nômicas da diabetes ESQUEMAS TERAPÊUTICOS NO TRATAMENTO HIPOGLICEMIANTE Considerações Estado geral, peso e idade do paciente Comorbidades Valores das glicemias Eficácia do medicamento Risco de hipoglicemia Possíveis interações medicamentosas, reações adversas e contraindicações Custo do medicamento Preferência do paciente Pacientes com manifestações leves Glicemia menor que 200, sintomas leves ou au- sentes sem a presença de doenças aguda conco- mitantes Indicar medicamentos que não promovam o au- mento da secreção de insulina (principalmente se for obeso) Em caso de intolerância à metformina podem ser utilizados os agentes de preparação prolongada, com persistência do problema outro hipoglicemi- ante pode ser escolhido Manifestações moderadas Glicemia entre 200 e 300 sem critérios de ma- nifestações graves Modificações no estilo de vida, metformina e ou- tro agente hipoglicemiante A escolha do outro agente depende do predomínio de resistência a insulina ou deficiência de insulina ou falência de célula beta Em casos de perda ponderal sufoniureias ou me- tiglinidas apenas em pacientes com perda ponde- ral Pacientes com manifestações graves Valor glicêmico superior a 300 com manifesta- ções graves É necessário iniciar a insulinoterapia
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