Farmacologia do diabetes mellitus

Prévia do material em texto

Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
Farmacologia do diabetes mellitus 
INTRODUÇÃO 
Diabetes mellitus 
 Grupo de distúrbios metabólicos comuns que ori-
gina mecanismos patológicos que desencadeiam 
hiperglicemia 
 Causa – interação de fatores genéticos e ambi-
entais 
 Secreção insuficiente de insulina 
 Redução da responsividade à insulina 
 Aumento na produção da glicose 
 Anormalidade no metabolismo de lipídeos e 
proteínas 
Epidemiologia – fatores que contribuem 
para o desenvolvimento 
 Crescimento e envelhecimento populacional 
 Maior urbanização 
 Crescente prevalência de obesidade e sedenta-
rismo 
 Maior sobrevida de pacientes com DM 
CONTROLE DA GLICEMIA 
 Os mecanismos homeostáticos vão agir para 
manter a glicose em níveis constantes 
Estado de jejum 
 Redução da quantidade de glicose sanguínea 
 Estímulo das células alfa do pâncreas de produzir 
glucagon (mobilização da glicose do fígado e esti-
mulo da gliconeogênese e a glicogenólise no órgão) 
e redução dos níveis de insulina 
 As demandas energéticas do organismo são su-
pridas pela oxidação dos ácidos graxos (baixos ní-
veis de insulina favorecem a ação da lipase), o 
encéfalo não consegue utilizar esse substrato 
por isso precisa sempre de glicose (caso não haja 
vai ser usado corpos cetônicos, o que não é bem 
adequado) 
 O músculo esquelético reduz seus gastos de gli-
cose, usa a via do ácido lático em função dos bai-
xos níveis de insulina 
 O SNA regula a atividade de todos os órgãos pri-
orizando o uso de glicose no SNC 
 No estado de jejum é prevalente a glicogenólise, 
a gliconeogênese e a cetogênese 
 O prosseguimento do jejum faz com que os níveis 
de catecolaminas e glicocorticoides aumentam li-
berando ácidos graxos do tecido adiposo e esti-
mulando a degradação de proteínas musculares 
em aa 
 Em estados de baixa energia a enzima proteino-
quinase ativada por 5’-monofosfato (PQAM) in-
duz o metabolismo energético para um estado de 
catabolismo 
Estado alimentado 
 A chegada de carboidratos da dieta leva a um pico 
da glicose 
 Para reduzir esses níveis o SNA atua nos vários 
sistemas aumenta os níveis de insulina e diminui 
os níveis de glucagon 
 O fígado pela ação da insulina vai começar a gerar 
glicogênio 
 O músculo começa a estocar glicogênio e a utilizar 
a glicose como substrato energético 
 A presença da insulina diminui a ação da lipase, 
diminuindo também a liberação de ácidos graxos 
para a degradação, os lipídeos da dieta dão mais 
estoque para o tecido adiposo 
 No estado alimentado é observado o aumento da 
oxidação da glicose, aumento da síntese de glico-
gênio, aumento da síntese de gordura e aumento 
da síntese de proteínas 
 Os carboidratos da dieta (oral) aumenta a libera-
ção de incretinas (hormônios insulinodependentes) 
que maximizam a absorção de glicose pelos teci-
dos 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
INSULINA 
Síntese 
 Pré-pró-insulina (peptídeo sinal, cadeia B, peptí-
deo C e cadeia A) 
 Vai haver a clivagem do peptídeo sina e dobra-
mento formando pontes de sulfeto 
 A estrutura é clivada em dois pontos liberando o 
peptídeo C (pode ser quantificado para avaliar a 
síntese de insulina já que tem uma meia vida 
maior) e a insulina formada pelas cadeias A e B 
Liberação 
 Acetilcolina pode atuar em receptores M3 
 Receptores de incretinas são acoplados à prote-
ína Gs aumentando a secreção de insulina 
 Alfa 2 agonistas e somatostatina atuam em re-
ceptores acoplados à proteína Gi diminuindo a 
exocitose do hormônio 
 O mecanismo de liberação é a captação de glicose 
pelo GLUT aumentando a quantidade de ATP e blo-
queio dos canais Katp, ficando o potássio impedido 
de sair (fármacos da sulfoniureia/meglitinida 
agem bloqueando esse canal), esse bloqueio leva 
uma despolarização que pode aumentar a aber-
tura de canais de cálcio que potencializa a exoci-
tose de insulina 
 Hormônios, substratos alimentares e o sistema 
nervoso parassimpático aumentam a liberação de 
insulina que atua no fígado, músculo e tecido adi-
poso (processos anabólicos nesses órgãos) 
Mecanismo de ação 
 Atua em receptores tirosina cinase já dimerizado 
 A ligação da insulina ao seu receptor faz a subu-
nidade alfa (externa) expor os sítios catalíticos 
das subunidades betas (internas) gerando uma 
autofosforilação dos resíduos de tirosina 
 Ações do hormônio 
 Hipoglicemiante (aumento dos canais de gli-
cose) 
 Síntese (proteínas, glicogênio, crescimento 
celular) 
 
DIABETES 
Classificação etiológica 
 Tipo 1 
 1A – autoimune 
 1B – idiopática 
 
 Tipo 2 – perda progressiva da secreção insulínica 
combinada com resistência à insulina 
 Gestacional – quadro hiperglicêmico durante a 
gestação 
 Monogênicos 
 Neonatal 
 Secundários 
 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
Sinais e sintomas 
 Diminuição da ação da insulina – hiperglicemia, 
resposta deficitária nos processos de síntese de 
lipídeos, proteínas... 
 Lipólise aumentada – polifagia (aumento do estí-
mulo da fome), cetogênese (cetoacidose) 
 Quebra do glicogênio – hiperglicemia 
 Aumento de corpos cetônicos e glicose – cetosú-
ria, glicosúria, poliúria, depleção do volume plasmá-
tico, polidipsia (sede) 
CETOACIDOSE DIABÉTICA 
 Caracterizada por uma glicemia superior a 250 
mg/dl, pH sanguíneo inferior a 7,3 e bicarbonato 
sérico inferior a 18 mEq/l 
 Fatores desencadeantes 
 Insuficiente adesão ao tratamento 
 Falta de acesso à insulina 
 Infecções 
 Doenças intercorrentes 
 DM não diagnosticada 
 Manifestações clínicas 
 Poliúria 
 Polidipsia 
 Náuseas 
 Vômitos 
 Desidratação 
 Hálito cetônico 
 Taquipneia 
 Alterações sensoriais 
HIPEROSMOLARIDADE HIPERGLICÊMICA 
 Caracterizada por hiperglicemia (glicose superior 
a 600 mg/dl), osmolaridade sérica total superior 
a 320 mOsm/kg, pH sérico superior a 7,3, gli-
cosúria, insuficiência renal aguda e ausência de 
cetoacidose 
 Fatores desencadeantes 
 Doenças cardiovasculares graves 
 Acidente vascular cerebral 
 Infecções respiratórias e geniturinárias 
 Privação de água durante a diurese osmótica 
 Terapia medicamentosa inapropriada 
 Sintomas comuns 
 Mal-estar geral 
 Dispneia 
 Dor abdominal 
 Alterações sensoriais 
HIPOGLICEMIA 
 Pode ser fruto de um tratamento inadequado 
 Causa sintomas secundários a liberação de cate-
colaminas e disfunção do SNC 
 É necessário cuidado com a hipoglicemia noturna 
que pode não ser percebida 
Complicações a longo prazo do diabetes 
 Microvasculatura 
 Nefropatia 
 Neuropatia 
 Macrovasculara 
 Doença coronária 
 Doença cerebrovascular 
 Doença vascular periférica 
 Complicações associada 
 Úlceras nos pés 
 Infecções 
 Fraturas esqueléticas 
Diagnóstico 
 
Tratamento 
 Controle glicêmico (dieta e estilo de vida, exercício, 
medicamentoso) 
 Tratamento das condições associadas (dislipide-
mia, hipertensão, obesidade) 
 Rastreamento/tratamento das complicações do 
diabetes (retinopatia, neuropatia, nefropatia, 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
doença cardiovascular e outras complicações re-
lacionadas) 
INSULINOTERAPIA 
Histórico 
 Até 1990 se utilizava insulina de origem animal 
 Atualmente se utiliza insulina humana (reduz as 
reações alérgicas) por DNA recombinante 
 Com o avanço da tecnologia foi possível se obter 
diferentes tipos de insulina (regular, de ação mais 
rápida e de ação mais longa) o que facilita a re-
gulação dos níveis glicêmicos 
Tipos 
 Insulina glargina – longa duração (adição de aa) 
 Insulina lispro – ultrarrápida 
 Insulina glulisina – ultrarrápida 
 Insulina aspartato - ultrarrápida 
 Insulina determir – longa duração (adição de aa) 
 Insulina degluteca – longa duração (adição de ca-
deias) 
 Insulina regular – rápida 
 Insulina NPH – longa duração (insulina regular em 
suspensão) 
 Insulina combinada – mimetiza o organismo 
 Sensores de glicose com bombas de insulina são 
aparelhos programáveis para a liberaçãode insu-
lina 
 Insulina inalada 
 
 Insulinas rápidas (30 a 45 min) e ultrarrápidas (15 
min) – absorção rápida, podem ser administrada 
minutos antes das refeições, as ultrarrápidas 
trazem um risco menor de hiperglicemia, pois 
decaem mais rapidamente (ideal antes da alimen-
tação) 
 Insulinas de longa duração – são liberadas grada-
tivamente, a determir, a glargina e a degluteca 
tem o menor risco de hipoglicemia por não apre-
sentarem um pico (mantem os níveis basais de 
insulina) 
 
Esquemas terapêuticos 
 
Complicações 
 Hipoglicemia (alimentação tardia ou esquecida, 
exercício físico inadequado, controle glicêmico ina-
dequado, administração inadequada de insulina) 
 Raramente reações alérgica, lipodistrofia e resis-
tência imune 
 Interações medicamentosas podem causar hipo 
ou hiperglicemia 
ANTIDIABÉTICOS ORAIS 
 Tratamento da hiperglicemia no diabetes do tipo 
2 
 Terapia não farmacológica também é fundamen-
tal 
Moduladores dos Katp (secretagogos de 
insulina) 
SULFONIUREIAS 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
 Mecanismo de ação – Bloqueia os receptores das 
sulfoniureias nos canais Katp nas células beta 
pancreática, o bloqueio leva a uma despolarização 
celular (potássio não sai), a despolarização leva a 
abertura de canais de cálcio dependente de vol-
tagem que estimula a liberação de insulina 
 Tipos 
 Primeira geração – não são utilizados atual-
mente 
Clorpropamida (duração prolongada com 
maior risco de hiperglicemia) 
Tolbutamida (duração curta e diminui a capta-
ção de iodo favorecendo as doenças tireoidi-
anas) 
 Segunda geração – bastante utilizadas (ação 
mais curta e mais seguras) 
Glibenclamida (uma ou duas vezes ao dia), a 
micronização dessa molécula traz efeitos hi-
poglicemiantes em doses mais baixas 
Glimepirida 
Glipizida ou glipizida com liberação prolongada 
Gliclazida 
 Efeitos advervos 
 Hipoglicemia 
 Ganho de peso (efeito anabólico da insulina) 
 Pode desenvolver interações medicamento-
sas 
 Menos frequente: náuseas, vômitos, icterícia 
colestática, agranulocitose, anemia aplásica e 
hemolítica 
 Raramente rubor induzido pelo álcool 
 Contraindicações 
 Pacientes com insuficiência hepática e renal 
(primeira geração) 
 Gravidez e lactação 
MEGLITINIDA 
 Semelhantes as sulfoniureias 
 São de curta duração (menor risco de hipoglice-
mia) 
 É utilizado depois das refeições, reduzindo o au-
mento pós-prandial da glicemia 
 São menos potentes que as sulfoniureias 
 Efeitos adversos são a hipoglicemia e o ganho de 
peso 
 Contraindicado em pacientes com insuficiência 
hepática 
 Exemplos 
 Nateglinida 
 Repaglinida 
Ativador de AMPK / Biguanidas / Met-
formina 
 Mecanismo de ação (incerto) – supõe-se que inibe 
a respiração celular (complexo mitocondrial I) re-
duzindo as reservas energéticas intracelulares e 
aumentando o AMPK 
 Principal atividade no fígado diminuindo a gliconeo-
gênese 
 Efeitos da ativação do AMPK 
 Estimula a oxidação dos ácidos graxos 
 Aumenta a captação de glicose nos músculos 
esqueléticos 
 Diminui a lipogênese 
 Diminui a gliconeogênese (ação majoritária no 
fígado) 
 Atuação no glucagon 
 Diminuição da transformação do lactato e gli-
cerol em glicose 
 Consequências 
 Diminuição da produção hepática de glicose e 
resistência insulínica 
 Raramente provoca hipoglicemia por exercer 
pouco efeito nos estados normoglicêmicos 
 Possui eficácia superior ou equivalente na re-
dução do nível de glicose em comparação com 
outros medicamentos orais, sendo normal-
mente o fármaco de primeira escolha 
 Diminuição das taxas de mortalidade e de do-
enças cardiovasculares 
 Melhora a ovulação, ciclo menstrual e reduz 
androgênicos circulantes e o hirsutismo 
 Efeitos adversos 
 Diarreia, anorexia, náusea, gosto metálico, 
acidose lática (rara) e reduz a absorção de 
vitamina B12 
 Contraindicações 
 Pacientes portadores de doença renal, hepá-
tica, pulmonar hipóxica ou choque (maior risco 
de acidose lática) 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
 Furosemida e o nifedipino usam o mesmo 
transportador renal que a metformina, por-
tanto devem ter doses ajustadas e os paci-
entes devem ser bem monitorados 
Ativadores do PPAR gama 
TIAZOLIDINEDIONAS 
 Mecanismo de ação – ativação do PPAR gama, 
um receptor ativado por proliferadores de pero-
xissomos nuclear, que regula genes relacionados 
ao metabolismo da glicose e lipídeos 
 O início da ação demora de 1 a 2 meses 
 Aumenta a sensibilidade tecidual à insulina aumen-
tando a captação de glicose de 30 a 50% e reduz 
a produção hepática da glicose 
 O fármaco utilizado é a pioglitazona 
 Efeitos adversos 
 Aumento da morte súbita, infarto, AVE e pi-
ora da insuficiência cardíaca (rosiglitazona re-
tirada do mercado em 2010) 
 Ganho de peso (associação com a insulina du-
plica o ganho de peso e incidência de edema) 
 Edema (aumenta a reabsorção de sódio) 
 Aumenta risco de fraturas em mulheres 
 Hepatotoxicidade 
 Cefaleia, sinusite, faringite e mialgia 
Agentes baseados no GLP 
 Semelhantes as incretinas que estimulam a libe-
ração de insulina 
 As incretinas mais conhecidas são o GLP1 e o GIP 
 GLP1 – estimula a secreção de insulina de forma 
dependente de glicose, inibe a secreção de gluca-
gon, retarda o esvaziamento gástrico, diminui a 
ingestão de alimento, normaliza a secreção de in-
sulina em jejum pós-prandial, rapidamente (1 a 2 
min) é inativado pela DDP-4 (dipeptidil peptidase 
4) 
INIBIDORES DA DDP-4 
 Alogliptina 
 Linagliptina 
 Saxagliptina 
 Sitagliptina 
 Vildagliptina 
 Podem ser encontrados associados à metformina 
 Efeitos 
 Aumento da secreção de insulina 
 Redução dos níveis de glucagon 
 Probabilidade mínima de causar hipoglicemia 
 Não afeta p peso corporal 
 Pouco potentes de forma isolada 
 Baixo custo-benefício 
 Efeitos adversos 
 Normalmente bem toleráveis, mas podem de-
sencadear desconfortos gastrintestinais 
 Podem causar doenças hepáticas, agrava-
mento da insuficiência cardíaca e pancreatite 
(raros) 
Inibidores da alfa glicosidase 
 A inibição diminui a degradação de oligossacarídeos 
em monossacarídeos e gera um retardo na ab-
sorção de glicose 
 Reduz a hiperglicemia pós-prandial 
 Pode ajudar até a diabetes do tipo 1 
 Não causa hipoglicemia, pois não altera a liberação 
de insulina 
 Exemplo: acarbose 
 Efeitos adverso são a flatulência, distensão, des-
conforto e diarreia 
Inibidores do cotransportador de sódio-
glicose tipo 2 ou glifozinas 
 SGLT2 vão estar nos túbulos proximais e atuam 
na reabsorção de glicose filtrada pelos rins 
 Surgiram em 2015 
 O bloqueio do transportador aumenta a excreção 
urinária de glicose 
 Exemplos: canaglifozina, empaglifozina, dopaglifo-
zina 
ANTIDIABÉTICOS INJETÁVEIS 
Agonistas do receptor GLP-1 
 Exenatida, liraglutida, dulaglutida, abiglutida 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
 Via subcutânea 
 Alguns tem efeitos bem longos 
 Efeitos adversos – náusea, vômito, diarreia e 
risco de pancreatite 
 
Análogo da amilina 
 A amilina é um peptídeo secretado junto com a 
insulina nos grânulos secretores das células beta 
e secretada junto com ele, atua suprimindo a li-
beração pós-prandial de glucagon, diminui a velo-
cidade de esvaziamento gástrico e promove a sa-
ciedade 
 Exemplo: pramlintida 
 É utilizados na DM 1 e 2 
 Adjuvante da insulina reduzindo sua necessidade 
 Indicado para pacientes descompensados mesmo 
com as terapias usuais 
 Efeitos adversos de náuseas, vômito, anorexia e 
cefaleia 
 Contraindicado para paciente com mobilidade gás-
trica reduzida, complicações neuropáticas auto-
nômicas da diabetes 
ESQUEMAS TERAPÊUTICOS NO 
TRATAMENTO HIPOGLICEMIANTE 
Considerações 
 Estado geral, peso e idade do paciente 
 Comorbidades 
 Valores das glicemias 
 Eficácia do medicamento 
 Risco de hipoglicemia 
 Possíveis interações medicamentosas, reações 
adversas e contraindicações 
 Custo do medicamento Preferência do paciente 
Pacientes com manifestações leves 
 Glicemia menor que 200, sintomas leves ou au-
sentes sem a presença de doenças aguda conco-
mitantes 
 Indicar medicamentos que não promovam o au-
mento da secreção de insulina (principalmente se 
for obeso) 
 Em caso de intolerância à metformina podem ser 
utilizados os agentes de preparação prolongada, 
com persistência do problema outro hipoglicemi-
ante pode ser escolhido 
Manifestações moderadas 
 Glicemia entre 200 e 300 sem critérios de ma-
nifestações graves 
 Modificações no estilo de vida, metformina e ou-
tro agente hipoglicemiante 
 A escolha do outro agente depende do predomínio 
de resistência a insulina ou deficiência de insulina 
ou falência de célula beta 
 Em casos de perda ponderal sufoniureias ou me-
tiglinidas apenas em pacientes com perda ponde-
ral 
Pacientes com manifestações graves 
 Valor glicêmico superior a 300 com manifesta-
ções graves 
 É necessário iniciar a insulinoterapia