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Maria Luiza Maia – M3 2021 FARMACOLOGIA Farmacologia dos anti-inflamatórios INFLAMAÇÃO Complexa rede de resposta à lesão tecidual e in- fecção caracterizada por uma série de sinais clí- nicos É um mecanismo de defesa que pode se cronifi- car e causar efeitos patológicos Sinais cardinais da inflamação Dor Rubor Tumor Calor Perda de função (se a inflamação não cessar) Ao ocorrer um estímulo lesivo há a liberação de autacoides (locais), exemplos deles são a hista- mina, a bradicinina, a serotonina e eicosanoides São observadas alterações morfofisiológicas vas- culares e infiltração de células, o que gera os si- nais cardinais Sucedendo a inflamação pode haver a resolução do problema ou a cronificação EICOSANOIDES Família de autacoides derivados do ácido araquidô- nico Fosfolipídios são clivados e dão origem ao ácido araquidônico que pode sofrer a ações enzimáti- cas ou não gerando diversos produtos Prostaglandinas, prostaciclinas (PGI2) e tromboxanos (TXA2) Produtos da ação das ciclo-oxigenases Alguns AINES são seletivos para COX 2 (coxibe- bes) outros atuam de forma não seletiva (AS) Esses eicosanoides são diretamente derivados dos PGH2 Os receptores dos eicosanoides são acoplados à proteína G Funções Citoproteção gástrica – contrabalanceia a li- beração de ácido clorídrico, reduzindo a ação da bomba ou aumentando a secreção de muco e bicarbonato (aumenta o pH próximo às cé- lulas estomacais), portanto sua inibição pode causar danos gástricos Atuam na coagulação sanguínea TXA2 como indutor (plaqueta) e PGI2 como inibidor (endo- télio) Autorregulação vascular renal, PGI2 causa vasodilatação Indução do trabalho de parto pela PGF2alfa Vasodilatação/vasoconstrição Broncodilatação/broncoconstrição Inibição da lipólise Contração e relaxamento do TGI As funções dependem dos receptores Ações na inflamação Febre – aumento de PGE2 no hipotálamo de- vido o aumento de citocinas Dor – Aumento de PGE2 nos nociceptores que ficam mais sensíveis Maria Luiza Maia – M3 2021 FARMACOLOGIA Amplificação da inflamação – aumento de PGE2 e PGI2 nos tecidos inflamados funcio- nam como um feedback positivo para o pro- cesso inflamatório ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS Tratam os sinais e sintomas da inflamação (não tratam a causa primária Tem ações anti-inflamatória, analgésica e antipi- rética (os sintomas são minimizados pelos AINES) Inibem a ação da COX Uso clínico Artrite, tendinite Dores agudas e crônicas Dor pós-operatório Dor de cólica renal Dismenorreia primária Lúpus eritematoso sistêmico Gota Antitérmico Antiagregante plaquetário São ácidos orgânicos fracos com estrutura quí- mica variadas (mais de 50 tipos no mercado que diferenciam na sua farmacocinética e dinâmica) Podem ser agrupados segundo a semelhança es- trutural, seletividade enzimática ou meia vida plas- mática Efeitos colaterais (inibição da cox1) Úlceras pépticas, hemorragia digestiva Sangramento Acometimentos renais (insuficiência renal aguda) Prolongamento do parto Salicilatos - AAS Propriedades farmacológicas Analgesia em dores leves e moderadas Antipiréticos – dever ter cuidado na dengue que causa distúrbios na hemostasia por se só Anti-inflamatório – utilizado raramente e em doses altas em patologias como a artrite reu- matoide e febre reumática Antiagregante plaquetária em doses bem bai- xas – TXA2 e PGI2, pode ser utilizado na pro- filaxia do infarto e de doenças tromboembó- licas, são necessárias doses altas para inibir a COX no endotélio, enquanto as plaquetas são inibidas em doses baixas (células endoteliais são capazes de sintetizar novas COX, plaque- tas anucleares não são capazes de sintetizar novas) Medicamento de venda livre e com grande segu- rança terapêutica se seguidas as contraindica- ções Inibem a COX de forma irreversível Reações adversas Salicilismo (zumbido nos ouvidos, vertigem, di- minuição da audição, náuseas e vômitos) Hiperventilação (aumento da concentração de CO2) Asma alérgica Síndrome de Reye (encefalopatia hepática e esteatose hepática) Insuficiência renal Teratogenicidade (atravessando a barreira placentária) Paracetamol Propriedades farmacológicas Analgesia em dores leves na infância Não apresenta atividade anti-inflamatória e antiagregante plaquetária, pois inibe a COX mais intensamente no SNC Os danos gastrintestinais são menores Está presente isolado ou associado a outros me- dicamentos antigripais descongestionante e anal- gésicos Intoxicação por paracetamol pode acontecer em doses maiores, hepatotoxicidade surge em face da produção de um metabólito tóxico pelo cito- cromo, nesses casos são indicados o carvão ati- vado e acetil-cisteína ou dimetionina que repõe a glutationa (antioxidante) Dipirona (metamizol) Maria Luiza Maia – M3 2021 FARMACOLOGIA Potente atividade analgésica, antitérmica e baixa atividade anti-inflamatória Reações adversas Distúrbios gastrintestinais Inibe a agregação plaquetária Anafilaxia (alérgica) Queda da PA Anúria Agranulocitose e discrasias sanguíneas (raro, mas potencialmente fatal) Outros AINES Ação primária de inibir COX Escolha clínica baseada na toxicidade relativa, conveniência de administração e custo para o pa- ciente Derivados do ácido acético Indomentacina – 20x mais potente que o AAS como anti-inflamatório, mas causa muito des- conforto gástrico Etodolaco – mais seletivo para COX2 Cetorolaco – potente analgésico e moderado anti-inflamatório Diclofenaco – inibe a cox2 e penetra bem nos líquidos sinoviais Nabumetona – causa menos efeitos gástri- cos Derivados do ácido propiônico Ibuprofeno – dores esporádicas, artrite ju- venil e crônica, seguro para o TGI Cetoprofeno – artrite reumatoide, osteoar- trite, lesões musculoesquelética Naproxeno – artrite reumatoide, mais po- tente que o ibuprofeno, também inibe os leu- cócitos Flubiprofeno – muito utilizado em pastilhas para garganta ou como colírio Derivado do fenamato Ácido mefenâmico – Tratamento de curta duração de dismenorreia, pode causar efeitos no TGI, anemia hemolítica (casos raros), tem atividade moderada Derivados do ácido enólico (oxicans) Piroxican – trantaento de artrite gotosa aguda, artrite reumatoide, osteoartrite, inflamação não reumática, tem tempo de meia vida longa e inibe os neutrófilos Meloxicam – mais seletivo para COX2 e tem uma meia vida longa Derivados da sulfonamida Nimesulida – maior seletividade para cox2, pode ser encapsulada em partículas menores (alcança mais lugares), inibe a produção de ci- tocinas e enzimas degradantes e supõe-se que pode ativar receptores de glicocorticoi- des, contraindicado para os alérgicos à sulfa Inibidores altamente seletivos para COX2 – Coxibes Melhores efeitos anti-inflamatórios Tem uma “barriguinha” para adentrar no bolsão da cox2 Exemplos Celecoxibe – primeiro a ser descoberto Etoricoxibe Parecoxibe – pró-fármaco do valdecoxibe uti- lizado em dor pós-operatória Lumiracoxibe – saiu do mercado Rofecoxibe – saiu do mercado Valdecoxibe isolado – saiu do mercado Muitas saídas dos mercados se devem aos efei- tos colaterais relativos ao desbalanço dos medi- camentos fazendo com que a cox 1 tenha sua resposta amplificada e os tecidos constitutivos da cox2 fique debilitado Maior probabilidade de eventos trobóticos IAM Efeitos deletérios renais Nenhum é recomendado para pacientes pediátri- cos e os pacientes adultos devem ser monitora- das Interações medicamentosas Atenua a eficácia dos IECA (bloqueia a produ- ção de PGs) Corticosteroides e ISRS aumentam as compli- cações gástrico Aumenta o risco de sangramento da varfa- rina (deslocamento das proteínas plasmáticas, interfereno metabolismo, sinergismo farma- cológico) Maria Luiza Maia – M3 2021 FARMACOLOGIA Aumento dos efeitos do metotrexato e das sulfoniureias (deslocamento das proteínas plasmáticas) Interfere na secreção renal de lítio SUPRARRENAL E CORTICOSTEROIDES Divisão cortical Região externa/glomerulosa – síntese de al- dosterona Zonas fasciculada e reticular – síntese de cortisol e androgênios, estimulados pelo hor- mônio adrenocorticotrófico A expressão de enzimas em cada zona determina a especificidade da produção hormonal Corticosteroides Derivados do colesterol Ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas (globulina de ligação dos corticosteroides mais afim e menos abundante e albumina menos afim e mais abundante) Metabolismo – cortisona é metabolizada no fí- gado em cortisol (hidrocortisona) e o cortisol é metabolizado no rim em cortisona, o metabolismo é feito pela 11-beta-hidroxiesteroide desidroge- nase O cortisol também atua nos receptores minera- locorticoides (não somente nos glicocorticoides), o que pode gerar uma retenção de sódio e água O fármaco protótipo é a hidrocortisona, mas di- ante disso vai surgir análogos sintéticos, mais po- tentes e menos capazes de reter sódio e água Mecanismo de ação – o corticosteroide é carre- ado pela proteína plasmática, quando chega na célula é liberado, entra na célula, encontra os re- ceptores bloqueados pela proteína de choque térmicos, libera a proteína do choque térmico, di- meriza, entra no núcleo, se liga ao elemento de resposta no DNA e ativa transcrição gênica Efeitos Imunossupressão (redução da expressão de cox2, diminuição de citocinas inflamatórias e aumento das anti-inflamatórias, diminuição da produção de ácido nítrico, diminuição da transcrição gênica de fatores de adesão e citocinas, diminuição da expressão de células t-helper) Osteoporose (broqueio da indução do gene da osteocalcina pela vitamina D3) Redução da cicatrização e reparo (diminuição da função dos fibroblastos) Supressão da atividade da fosfolipases A2 (aumenta a expressão da anexina/lipocortina que inibem a fosfolipase A2) Alteram o metabolismo dos carboidratos (re- duz a captura de glicose, aumenta a gliconeo- gênese, aumenta o armazenamento de glico- gênio) Atrofia muscular (aumenta a quebra de pro- teínas e diminui a síntese) Aumenta a ação da lipase em alguns tecidos específicos desencadeando a síndrome de Cushing Redução da absorção de cálcio no TGI e au- mento da excreção renal Efeito de retroalimentação negativa na se- creção do fator liberador de corticotrofina e do hormônio corticotrófico (necessário o des- mame do medicamento) MODIFICAÇÕES SINTÉTICAS NA ESTRUTURA DOS CORTISOL Aumento da atividade glicocorticoide Dupla ligação no C1 Grupo metila em C6 e C16 Flúor em C9 Aumento da atividade mineralocorticoide Flúor em C9 FÁRMACOS Maria Luiza Maia – M3 2021 FARMACOLOGIA Uso clínico Asma e DPOC (inalatório ou sistêmico) Inflamação na pele, olho, ouvido e nariz (uso tó- pico) Hipersensibilidade (reações alérgicas graves a drogas ou ao envenenamento de inseto) Doenças auto-imunes Prevenção de rejeição em transplantes Combinação com agentes citotóxicos no trata- mento de doenças malignas Não são específicos nem curativos (paliativos e tem ações metabólicas indesejáveis), devem ser utilizados a curto prazo Inalatórios Exemplos Budesonida Beclometasona Flunisolida Fluticasona Triancinolona Uso clínico Interações medicamentosas dos corticoi- des de uso sistêmico
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