Farmacologia dos anti-inflamatórios

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Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
Farmacologia dos anti-inflamatórios 
INFLAMAÇÃO 
 Complexa rede de resposta à lesão tecidual e in-
fecção caracterizada por uma série de sinais clí-
nicos 
 É um mecanismo de defesa que pode se cronifi-
car e causar efeitos patológicos 
 Sinais cardinais da inflamação 
 Dor 
 Rubor 
 Tumor 
 Calor 
 Perda de função (se a inflamação não cessar) 
 Ao ocorrer um estímulo lesivo há a liberação de 
autacoides (locais), exemplos deles são a hista-
mina, a bradicinina, a serotonina e eicosanoides 
 São observadas alterações morfofisiológicas vas-
culares e infiltração de células, o que gera os si-
nais cardinais 
 Sucedendo a inflamação pode haver a resolução 
do problema ou a cronificação 
EICOSANOIDES 
 Família de autacoides derivados do ácido araquidô-
nico 
 Fosfolipídios são clivados e dão origem ao ácido 
araquidônico que pode sofrer a ações enzimáti-
cas ou não gerando diversos produtos 
Prostaglandinas, prostaciclinas (PGI2) e 
tromboxanos (TXA2) 
 Produtos da ação das ciclo-oxigenases 
 
 Alguns AINES são seletivos para COX 2 (coxibe-
bes) outros atuam de forma não seletiva (AS) 
 Esses eicosanoides são diretamente derivados 
dos PGH2 
 Os receptores dos eicosanoides são acoplados à 
proteína G 
 Funções 
 Citoproteção gástrica – contrabalanceia a li-
beração de ácido clorídrico, reduzindo a ação 
da bomba ou aumentando a secreção de muco 
e bicarbonato (aumenta o pH próximo às cé-
lulas estomacais), portanto sua inibição pode 
causar danos gástricos 
 
 Atuam na coagulação sanguínea TXA2 como 
indutor (plaqueta) e PGI2 como inibidor (endo-
télio) 
 Autorregulação vascular renal, PGI2 causa 
vasodilatação 
 Indução do trabalho de parto pela PGF2alfa 
 Vasodilatação/vasoconstrição 
 Broncodilatação/broncoconstrição 
 Inibição da lipólise 
 Contração e relaxamento do TGI 
As funções dependem dos receptores 
 Ações na inflamação 
 Febre – aumento de PGE2 no hipotálamo de-
vido o aumento de citocinas 
 Dor – Aumento de PGE2 nos nociceptores 
que ficam mais sensíveis 
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 Amplificação da inflamação – aumento de 
PGE2 e PGI2 nos tecidos inflamados funcio-
nam como um feedback positivo para o pro-
cesso inflamatório 
ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO 
ESTEROIDAIS 
 Tratam os sinais e sintomas da inflamação (não 
tratam a causa primária 
 Tem ações anti-inflamatória, analgésica e antipi-
rética (os sintomas são minimizados pelos AINES) 
 Inibem a ação da COX 
 Uso clínico 
 Artrite, tendinite 
 Dores agudas e crônicas 
 Dor pós-operatório 
 Dor de cólica renal 
 Dismenorreia primária 
 Lúpus eritematoso sistêmico 
 Gota 
 Antitérmico 
 Antiagregante plaquetário 
 São ácidos orgânicos fracos com estrutura quí-
mica variadas (mais de 50 tipos no mercado que 
diferenciam na sua farmacocinética e dinâmica) 
 Podem ser agrupados segundo a semelhança es-
trutural, seletividade enzimática ou meia vida plas-
mática 
 Efeitos colaterais (inibição da cox1) 
 Úlceras pépticas, hemorragia digestiva 
 Sangramento 
 Acometimentos renais (insuficiência renal 
aguda) 
 Prolongamento do parto 
Salicilatos - AAS 
 Propriedades farmacológicas 
 Analgesia em dores leves e moderadas 
 Antipiréticos – dever ter cuidado na dengue 
que causa distúrbios na hemostasia por se só 
 Anti-inflamatório – utilizado raramente e em 
doses altas em patologias como a artrite reu-
matoide e febre reumática 
 Antiagregante plaquetária em doses bem bai-
xas – TXA2 e PGI2, pode ser utilizado na pro-
filaxia do infarto e de doenças tromboembó-
licas, são necessárias doses altas para inibir a 
COX no endotélio, enquanto as plaquetas são 
inibidas em doses baixas (células endoteliais 
são capazes de sintetizar novas COX, plaque-
tas anucleares não são capazes de sintetizar 
novas) 
 Medicamento de venda livre e com grande segu-
rança terapêutica se seguidas as contraindica-
ções 
 Inibem a COX de forma irreversível 
 Reações adversas 
 Salicilismo (zumbido nos ouvidos, vertigem, di-
minuição da audição, náuseas e vômitos) 
 Hiperventilação (aumento da concentração de 
CO2) 
 Asma alérgica 
 Síndrome de Reye (encefalopatia hepática e 
esteatose hepática) 
 Insuficiência renal 
 Teratogenicidade (atravessando a barreira 
placentária) 
Paracetamol 
 Propriedades farmacológicas 
 Analgesia em dores leves na infância 
 Não apresenta atividade anti-inflamatória e 
antiagregante plaquetária, pois inibe a COX 
mais intensamente no SNC 
 Os danos gastrintestinais são menores 
 Está presente isolado ou associado a outros me-
dicamentos antigripais descongestionante e anal-
gésicos 
 Intoxicação por paracetamol pode acontecer em 
doses maiores, hepatotoxicidade surge em face 
da produção de um metabólito tóxico pelo cito-
cromo, nesses casos são indicados o carvão ati-
vado e acetil-cisteína ou dimetionina que repõe a 
glutationa (antioxidante) 
Dipirona (metamizol) 
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 Potente atividade analgésica, antitérmica e baixa 
atividade anti-inflamatória 
 Reações adversas 
 Distúrbios gastrintestinais 
 Inibe a agregação plaquetária 
 Anafilaxia (alérgica) 
 Queda da PA 
 Anúria 
 Agranulocitose e discrasias sanguíneas (raro, 
mas potencialmente fatal) 
Outros AINES 
 Ação primária de inibir COX 
 Escolha clínica baseada na toxicidade relativa, 
conveniência de administração e custo para o pa-
ciente 
 Derivados do ácido acético 
 Indomentacina – 20x mais potente que o AAS 
como anti-inflamatório, mas causa muito des-
conforto gástrico 
 Etodolaco – mais seletivo para COX2 
 Cetorolaco – potente analgésico e moderado 
anti-inflamatório 
 Diclofenaco – inibe a cox2 e penetra bem nos 
líquidos sinoviais 
 Nabumetona – causa menos efeitos gástri-
cos 
 Derivados do ácido propiônico 
 Ibuprofeno – dores esporádicas, artrite ju-
venil e crônica, seguro para o TGI 
 Cetoprofeno – artrite reumatoide, osteoar-
trite, lesões musculoesquelética 
 Naproxeno – artrite reumatoide, mais po-
tente que o ibuprofeno, também inibe os leu-
cócitos 
 Flubiprofeno – muito utilizado em pastilhas 
para garganta ou como colírio 
 Derivado do fenamato 
 Ácido mefenâmico – Tratamento de curta 
duração de dismenorreia, pode causar efeitos 
no TGI, anemia hemolítica (casos raros), tem 
atividade moderada 
 Derivados do ácido enólico (oxicans) 
 Piroxican – trantaento de artrite gotosa 
aguda, artrite reumatoide, osteoartrite, 
inflamação não reumática, tem tempo de 
meia vida longa e inibe os neutrófilos 
 Meloxicam – mais seletivo para COX2 e tem 
uma meia vida longa 
 Derivados da sulfonamida 
 Nimesulida – maior seletividade para cox2, 
pode ser encapsulada em partículas menores 
(alcança mais lugares), inibe a produção de ci-
tocinas e enzimas degradantes e supõe-se 
que pode ativar receptores de glicocorticoi-
des, contraindicado para os alérgicos à sulfa 
Inibidores altamente seletivos para 
COX2 – Coxibes 
 Melhores efeitos anti-inflamatórios 
 Tem uma “barriguinha” para adentrar no bolsão 
da cox2 
 Exemplos 
 Celecoxibe – primeiro a ser descoberto 
 Etoricoxibe 
 Parecoxibe – pró-fármaco do valdecoxibe uti-
lizado em dor pós-operatória 
 Lumiracoxibe – saiu do mercado 
 Rofecoxibe – saiu do mercado 
 Valdecoxibe isolado – saiu do mercado 
 Muitas saídas dos mercados se devem aos efei-
tos colaterais relativos ao desbalanço dos medi-
camentos fazendo com que a cox 1 tenha sua 
resposta amplificada e os tecidos constitutivos da 
cox2 fique debilitado 
 Maior probabilidade de eventos trobóticos 
 IAM 
 Efeitos deletérios renais 
 Nenhum é recomendado para pacientes pediátri-
cos e os pacientes adultos devem ser monitora-
das 
 Interações medicamentosas 
 Atenua a eficácia dos IECA (bloqueia a produ-
ção de PGs) 
 Corticosteroides e ISRS aumentam as compli-
cações gástrico 
 Aumenta o risco de sangramento da varfa-
rina (deslocamento das proteínas plasmáticas, 
interfereno metabolismo, sinergismo farma-
cológico) 
Maria Luiza Maia – M3 
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 Aumento dos efeitos do metotrexato e das 
sulfoniureias (deslocamento das proteínas 
plasmáticas) 
 Interfere na secreção renal de lítio 
SUPRARRENAL E CORTICOSTEROIDES 
 Divisão cortical 
 Região externa/glomerulosa – síntese de al-
dosterona 
 Zonas fasciculada e reticular – síntese de 
cortisol e androgênios, estimulados pelo hor-
mônio adrenocorticotrófico 
 A expressão de enzimas em cada zona determina 
a especificidade da produção hormonal 
Corticosteroides 
 Derivados do colesterol 
 Ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas 
(globulina de ligação dos corticosteroides mais 
afim e menos abundante e albumina menos afim 
e mais abundante) 
 Metabolismo – cortisona é metabolizada no fí-
gado em cortisol (hidrocortisona) e o cortisol é 
metabolizado no rim em cortisona, o metabolismo 
é feito pela 11-beta-hidroxiesteroide desidroge-
nase 
 O cortisol também atua nos receptores minera-
locorticoides (não somente nos glicocorticoides), o 
que pode gerar uma retenção de sódio e água 
 O fármaco protótipo é a hidrocortisona, mas di-
ante disso vai surgir análogos sintéticos, mais po-
tentes e menos capazes de reter sódio e água 
 Mecanismo de ação – o corticosteroide é carre-
ado pela proteína plasmática, quando chega na 
célula é liberado, entra na célula, encontra os re-
ceptores bloqueados pela proteína de choque 
térmicos, libera a proteína do choque térmico, di-
meriza, entra no núcleo, se liga ao elemento de 
resposta no DNA e ativa transcrição gênica 
 Efeitos 
 Imunossupressão (redução da expressão de 
cox2, diminuição de citocinas inflamatórias e 
aumento das anti-inflamatórias, diminuição da 
produção de ácido nítrico, diminuição da 
transcrição gênica de fatores de adesão e 
citocinas, diminuição da expressão de células 
t-helper) 
 Osteoporose (broqueio da indução do gene da 
osteocalcina pela vitamina D3) 
 Redução da cicatrização e reparo (diminuição 
da função dos fibroblastos) 
 Supressão da atividade da fosfolipases A2 
(aumenta a expressão da anexina/lipocortina 
que inibem a fosfolipase A2) 
 Alteram o metabolismo dos carboidratos (re-
duz a captura de glicose, aumenta a gliconeo-
gênese, aumenta o armazenamento de glico-
gênio) 
 Atrofia muscular (aumenta a quebra de pro-
teínas e diminui a síntese) 
 Aumenta a ação da lipase em alguns tecidos 
específicos desencadeando a síndrome de 
Cushing 
 Redução da absorção de cálcio no TGI e au-
mento da excreção renal 
 Efeito de retroalimentação negativa na se-
creção do fator liberador de corticotrofina e 
do hormônio corticotrófico (necessário o des-
mame do medicamento) 
MODIFICAÇÕES SINTÉTICAS NA 
ESTRUTURA DOS CORTISOL 
Aumento da atividade glicocorticoide 
 Dupla ligação no C1 
 Grupo metila em C6 e C16 
 Flúor em C9 
Aumento da atividade mineralocorticoide 
 Flúor em C9 
 
FÁRMACOS 
Maria Luiza Maia – M3 
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Uso clínico 
 Asma e DPOC (inalatório ou sistêmico) 
 Inflamação na pele, olho, ouvido e nariz (uso tó-
pico) 
 Hipersensibilidade (reações alérgicas graves a 
drogas ou ao envenenamento de inseto) 
 Doenças auto-imunes 
 Prevenção de rejeição em transplantes 
 Combinação com agentes citotóxicos no trata-
mento de doenças malignas 
 Não são específicos nem curativos (paliativos e 
tem ações metabólicas indesejáveis), devem ser 
utilizados a curto prazo 
Inalatórios 
 Exemplos 
 Budesonida 
 Beclometasona 
 Flunisolida 
 Fluticasona 
 Triancinolona 
 Uso clínico 
Interações medicamentosas dos corticoi-
des de uso sistêmico