Farmacologia dos antivirais

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Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
Farmacologia dos antivirais 
INTRODUÇÃO 
 As infecções virais estão entre as principais for-
mas de morbidade e de mortalidade no mundo 
 Medidas de saúde pública e vacinas profiláticas 
são os principais métodos de controle da dissemi-
nação dessas infecções 
 Entretanto, há várias doenças virais sem vacinas 
efetivas, como a AIDS 
Conceitos-chave 
 Os vírus sofrem replicação intracelular e por isso 
utiliza mecanismos da célula hospedeira, isso re-
duz o número de alvos potenciais para essas in-
fecções 
 Agentes antivirais atuais exploram as diferenças 
existentes entres as estruturas e as funções 
das proteínas virais e das proteínas das células 
hospedeira (seletividade de ação antiviral) 
Fatores condicionantes das doenças virais 
 Interações com o hospedeiro 
 A resposta imune 
 Virulência 
Curso clínico 
 Normalmente agudo e autolimitado produzindo 
uma imunidade permanente contra essas patolo-
gias 
 Poliomielite 
 Dengue 
 Sarampo 
 Caxumba 
 Varicela 
 Varíola 
 Influenza (A, B e C) 
 Hepatite A (VHA) 
 Mas também pode ser crônico 
 Rubéola 
 Citomegalovirose congênita 
 Hepatite B e C 
 Podem cursar com infecções virais latentes (di-
minui a capacidade do organismo buscar resolu-
ção) 
 Herpes vírus 
 HTLV I, II e IIII 
 HIV (pode estabelecer infecção crônica ou la-
tente) 
CICLO DE VIDA DOS VÍRUS E 
INTERVENÇÃO FARMACOLÓGICA 
 
HIV E AIDS 
Contexto e história 
 O HIV foi descoberto em 1983, é um retrovírus 
com dois subtipos, o HIV 1 e 20 
 Em 1996 foram descobertos antirretrovirais po-
tentes para o tratamento da AIDS 
 Em 2008 um estudo Suíço concluiu que indivíduos 
em tratamento antirretroviral tendo alcançado 
supressão completa e continuada de viremia plas-
mática durante pelo menos 6 meses e sem do-
ença sexualmente transmissível deixaram de ser 
considerados fontes potenciais de transmissão do 
HIV 
 É uma doença extensamente prevalente no 
mundo e no Brasil 
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Ciclo de vida do HIV 
 
 
Tratamento da infecção pelo HIV 
 Reduz a morbidade e mortalidade associadas ao 
HIV, aumentando a sobrevida e a qualidade de vida 
do paciente 
 Restaura e preserva a função imunológica 
 Garante máxima e duradoura supressão viral 
 Previne a transmissão do HIV 
 Para assegurar o tratamento universal do trata-
mento é necessário fazer uma testagem em 
grande escala, o aconselhamento pré e pós-
teste, identificação de parceiros e cônjuges, uti-
lização de tratamentos antirretrovirais em es-
quemas de primeira linha 
 Existem mais de 25 fármacos atualmente autori-
zados para uso clínico, subdividido em diferentes 
classes 
 Inibidores da fusão 
 Antagonistas dos receptores de quimiocinas 
 Inibidores da transcriptase reversa análogos 
de nucleosídeos 
 Inibidores da transcriptase reversa não aná-
logos de nucleosídeos 
 Inibidores da integrase 
 Inibidores da protease 
Inibição da fusão e entrada do vírus 
 Enfuvirtida – peptídeo anti-HIV administrado por 
via subcutânea 2 vezes ao dia, é de alto custo, 
assemelha-se a um segmento da gp41 (proteína 
do HIV que medeia a fusão de membrana), é utili-
zado em pacientes que continuam replicando ví-
rus mesmo com a terapia antirretroviral contí-
nua, as reações adversas podem ser locais ou 
sistêmicas 
 
 Maraviroque – antagonista dos receptores de 
quimiocina CCR5, a ausência do produto do gene 
CCR5 impede a infecção por algumas cepas de 
HIV, a dose varia de acordo com a função renal e 
ao uso de indutores ou inibidores do CYP3A4, 
deve ser associado a outros fármacos em paci-
entes com cargas virais detectáveis ou apresen-
tam vírus resistentes a outros fármacos, geral-
mente é bem tolerado, mas podem causar efei-
tos adversos 
 
Inibidores da transcriptase reversa aná-
logos de nucleosídeos (ITRN) 
 Precisam ser fosforilados para exercer seus 
efeitos 
 Mimetizam os trifosfatos de desoxirribonucleosí-
deos (substratos das DNA polimerases) incorpo-
rando-se a cadeia de DNA em crescimento e in-
terrompendo o processo de alongamento (forma-
ção de um DNA incompleto) 
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 Quanto mais eficiente a fosforilação do análogo 
pelas enzimas celulares e quanto mais potentes 
forem as formas fosforiladas mais tóxico será o 
fármaco 
 
 A zidovudina (azidomidina – AZT) foi o 1° anti-HIV 
aprovado, é um excelente substrato para a timi-
dina cinase (HIV não codifica sua própria cinase), 
acumula em quase todas as células em divisão no 
corpo e não apenas nas células infectadas (fár-
maco altamente tóxico), pode causar alterações 
no TGI, sanguíneas, no SNC e risco de acidose lá-
tica, tem eficiência clínica limitada e pode ser de-
senvolvida resistência a ela 
 
 A toxicidade seletiva desses fármacos depende 
de sua capacidade de inibir a transcriptase re-
versa do HIV sem inibir a DNA polimerase da célula 
hospedeira 
 Em geral não são fármacos envolvidos em intera-
ções medicamentosas clinicamente significativas 
(não se envolvem muito com o metabolismo do ci-
tocromo) 
Inibidores da transcriptase reversa não 
análogos de nucleosídeos 
 Efavirensz (EFZ) – possui efeitos adversos rela-
cionados ao SNC e teratogenia 
 Etravirina (ETV) 
 Nevirapina (NVP) 
 São metabolizados pelo citocormo 
 Não precisam sofrer foscforilação intracelular 
 Mostram-se ativo apenas contra o HIV-1 
 Carecem de atividade contra a DNA polimerase 
da célula hospedeira 
 São eliminados do corpo por metabolização hepá-
tica 
 São indutores moderadamente potentes da en-
zima do CYP 450 
 Esses agentes são potentes e altamente efeti-
vos, porém devem ser combinados com pelo me-
nos dois outros fármacos ativos para evitar o de-
senvolvimento de resistência 
 Atua inibindo diretamente a transcriptase re-
versa 
 De forma geral podem causar exantema e alte-
rações das enzimas hepáticas e tem um alto risco 
de desenvolver resistência (importância do co-
quetel) 
 
Inibidores da integrase 
 Impedem que a enzima que integra o DNA viral ao 
genoma do hospedeiro durante a formação do 
pró-vírus (integrasse) funcione corretamente 
 Exercem atividade potente para os dois tipos de 
HIV 
 É utilizado em pacientes que desenvolveram re-
sistência a outros fármacos 
 Mutações pontuais no gene da integrasse mostra 
a necessidade de administrar esse fármaco jun-
tamente com outros agentes antirretrovirais 
 Raltegravir – normalmente é bem tolerado, mas 
o paciente pode apresentar cefaleia, náusea, as-
tenia e elevação da creatinacinase (miopatia e ra-
bdomiólise) 
 Dulotegravir 
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Inibidores da maturação viral 
 A montagem não é suficiente para produzir um 
vírion infeccioso, a estrutura deve ser maturada 
pela ação da protease do HIV 
 Inibidores dessa protease (não presente no hos-
pedeiro) 
 Saquinavir 
 Indinavir 
 Ritonavir 
 Nelfinavir 
 Fosamprenavir 
 Lopinavir 
 Atazanavir 
 Tipranavir 
 Darunavir 
 São metabolizados predominantemente pelo cito-
cromo 3A4 
 Podem trazer efeitos adversos inesperados 
 
Combinações para a produção dos coque-
téis 
 
 
Avanços no combate ao HIV 
 Profilaxia pré-exposição ao HIV – tomada diária 
de um comprimido que impede que o vírus causa-
dor da aids infecte o organismo antes da pessoa 
ter contato 
 Profilaxia pós-exposição ao HIV – medida de pre-
venção de urgência (serve para hepatites virais 
e outras ISTs) 
 Terapia gênica – células-tronco modificadas se 
mostraram capazes de combater o vírus por um 
tempo superior a dois anos 
INFECÇÕES CAUSADAS POR VÍRUS DA 
FAMÍLIA HERPESVIRIDAE 
 Composta por mais de uma centena de vírus, 
sendo pelo menos 8 infectantes 
 
Análogos de nucleosídeos e nucleotídeos 
 
 
 
 Aciclovir – alto índice terapêutico, é fosforilada 
inicialmente pela timidinacinase do vírus, baixa bi-
odisponibilidade, pode causar irritação local, cefa-
leia, diarreia, náuseas e êmese (VO), disfunção 
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renal transitória em casos de doses altas ou em 
pacientes desidratados (IV), mutações podem de-
sencadear resistência 
 Valociclovir – mais eficiente por VO do que o aci-
clovir 
 Penciclovir – uso tópico para herpes labial e ge-
nital (menos seletivo da DNA polimerase viral) 
 Fanciclovir – maior biodisponibilidade por VO (pró-
fármaco) 
 
 
 Ganciclovir – análogo do aciclovir, mas muito mais 
potente para o citomegalovírus, sendo esse vírus 
extremamente crítico para indivíduos imunocom-
prometidos, é muito tóxico, sendo utilizado so-
mente para o tratamento de infecções muito 
fortes 
 Valganciclovir – pró-fármaco que aumenta a bio-
disponibilidade por via oral 
 Cidofovir – administrado por via IV no tratamento 
de retinite por citomegalovírus, causa toxicidade 
renal 
 
Inibidores não-nucleosídeos da DNA poli-
merase 
 Foscarnete – inibe competitivamente as DNA e 
RNA polimerase, usado nas infecções virais por 
HSV, VZV e CMV quando a terapia com aciclovir 
ou com ganciclovir não é bem-sucedida devido ao 
desenvolvimento de resistência, ele tem uma 
baixa biodisponibilidade e baixa solubilidade (IV), é 
nefrotóxico e pode causar anemia, náusea, febre 
e desequilíbrios eletrolíticos 
 
INFLUENZA E OUTROS VÍRUS 
RESPIRATÓRIOS 
 Fármacos para impedir o desenvolvimento da 
gripe é importante para populações específicas 
 Alguns indivíduos imunocomprometidos não podem 
se vacinar contra gripe 
Amantadina (VO) e rimanradina (VO) 
 Profilaxia e tratamento da influenza A 
 Se assemelham aos bloqueadores dos canais iôni-
cos (moléculas hidrofóbicas com carga positiva 
em uma das extremidades) 
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 Mecanismo de ação – inibe o desnudamento viral 
por inibir o influxo de prótons através do bloqueio 
do canal de prótons (M2) no envelope viral 
 
 
 A amantadina é raramente utilizada 
 Os medicamentos têm proteção de 70 a 90% a 
ocorrência da doença clínica 
 A terapia deve ser iniciada rapidamente e a du-
ração dos sintomas é reduzida de 1 a 2 dias 
 A amantadina tem efeitos adversos no SNC, mas 
que podem ser utilizados no tratamento do Par-
kinson 
 Em geral os efeitos adversos são no TGI 
Inibidores de neuraminidase 
 A enzima cliva o ácido ciálico das glicoproteínas da 
membrana (liberação viral) 
 Na ausência da enzima o vírus perde a capacidade 
de se disseminar para outras células 
 Zanavir (inalação) e oseltamivir (oral) – estágios 
iniciais da doença ou quando a vacina é impossível 
 A vacinação é mais eficiente que qualquer um 
desses tratamentos medicamentosos 
HEPATITES B E C 
 As viroses hepáticas já identificadas apresentam 
patogenicidade envolvendo especificamente a 
multiplicação nos hepatócitos e sua destruição 
 Hepatite B (vírus de DNA) e C (vírus de RNA) são 
as causas mais comuns de hepatite crônicas, ca-
pazes de causar cirrose e carcinoma hepatoce-
lular 
 Hepatite B crônica tem uma evolução bem com-
plexa que consiste em uma fase de imunotolerân-
cia, uma fase de portador inativo, uma fase imu-
noativa (há replicação viral e aumento de antíge-
nos e aminotransferases que demonstram um 
aumento da atividade inflamatória), fase inativa 
que pode haver reativação e exige tratamento, 
nessa doença não há cura, mas com o trata-
mento se busca não ter nem uma recidiva nem 
uma complicação a mais 
 O vírus da hepatite C determina tanto a hepatite 
aguda como crônica sendo a última a causa mais 
recorrente para o transplante hepático no Brasil, 
o tratamento convencional é com o interferon 
alfa e nos últimos surgiram os antivirais de ação 
direta (DAA) que tem ação em proteínas não es-
truturais do vírus da hepatite C 
Análogos de nucleosídeos 
 
 Adepfovir dipivoxil – análogo de nucleosídeo de 
adenosina foi desenvolvido para o tratamento de 
HIV sem sucesso, em doses mais baixas e menos 
tóxicas é eficiente na hepatite B, é um pró-fár-
maco que apresenta nefrotoxicidade a depender 
da dose 
 Entecavir – análogo de guanosina usado contra a 
hepatite B, normalmente bem tolerado com alta 
biodisponibilidade oral (100%) que é reduzida com 
a ingestão de alimentos, destaca-se por intensa 
atividade antiviral e baixas taxas de resistência 
sendo o fármaco de primeira escolha segundo o 
ministério da saúde para pacientes cirróticos 
 Ribavirina – se assemelha as purinas e é um an-
tiviral de amplo espectro (vírus sincicial respira-
tório, hepatite C em associação com o interferon 
alfa), é um pró-fármaco (fosforilação), inibe o ca-
peamento do RNAm viral e da RNA polimerase 
viral, apresenta efeitos adversos 
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Interferonas 
 É uma molécula endógena produzindo respostas a 
infecções incluindo atividade antiviral e modula-
dora (só pode ser utilizado por via parenteral) 
Inibidores da protease e da polimerase 
(DAA) 
 Utilizados principalmente para o tratamento da 
hepatite C crônica 
 Inibidores da protease – boceprevir e telaprevir 
 Inibidor da polimerase – sofosbuvir 
 
Evolução do tratamento da hepatite C 
crônica