Perguntas e Respostas - Doencas Mendelianas e Erros Inatos dos Metabolismo

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Prova Específica III – Genética 
 
1) Em relação as Doenças Autossômicas Dominantes, explique sobre o Processo de 
Ganho de Função e Perda de Função. 
 
O Processo de Ganho de Função é resultado de um produto proteico que adquire novas propriedades. 
Este é menos comum, podendo acrescentar em proteínas normais uma propriedade tóxica ou, mais 
raramente, podem aumentar a atividade normal de uma proteína. Exemplo: Doença de Huntington, na 
qual observa-se uma repetição de proteínas, originando uma proteína anormal chamada huntingtina, 
que é toxica aos neurônios, acarretando em deficiência neurológica. 
 
O Processo de Perda de Função é resultado de um produto gênico que tem menos ou nenhuma função 
em comparação ao gene não mutado. Exemplo: Hipercolesterolemia Familiar com perda de função da 
proteína adaptadora do receptor de LDL (gene LDL RAP1) do cromossomo 1p36.11. 
 
2) Explique sobre a Neurofibromatose Tipo I. 
 
A Neurofibromatose Tipo I, também conhecida como Doença de Von Recklinghausen, é uma doença 
de herança autossômica dominante, com penetrância completa, expressividade variável e pleiotropia 
externa, que acomete 1 a cada 3000 nascidos vivos. O gene causador da doença é o NF1, que está 
localizado no braço longo do cromossomo 17 em 17q11.2, sendo responsável em codificar uma 
proteína citoplasmática chamada de neurofibromina, a qual é expressa em todos os tecidos, 
especialmente no cérebro, medula espinha e sistema nervoso periférico. A neurofibromina é 
responsável em regular o processo de ativação do gene RAS GTPase, então, defeitos em sua codificação 
pode causar ativação permanente da RAS e, como consequência a liberação descontrolada de sinas 
promotores de crescimento. Ou seja, trata-se de uma mutação com perda de função. 
 
As manifestações clínicas mais frequentes são: 
- Neurofibromas: São tumores benignos de textura amolecida, localizados em tecido cutâneo e 
subcutâneo de qualquer parte do corpo, que raramente causam dor e, algumas vezes, causam prurido. 
Quando se estendem ao longo do trajeto de um nervo, são chamados de neurofibromas plexiformes, 
sendo observados em cerca de 5 a 25% dos casos, causando problemas estéticos e psicológicos. Devido 
a natureza difusa, alta vascularização e comum recidiva tumoral, essas lesões dificultam e tornam 
complexo o processo de ressecção cirúrgica. 
- Manchas Café com Leite: São lesões pigmentadas com diâmetro de 0,5 a 50 cm, que aumentam em 
tamanho e número durante a primeira década de vida. Estão presentes em quase todo o corpo, exceto 
no couro cabeludo, sobrancelhas, palmas das mãos e plantas dos pés, sendo incomuns na face. Não são 
exclusivas de portadores de NF1, estando presente em 11 a 25% dos indivíduos normais. 
- Efélides (sardas): Possuem coloração semelhante às manchas café com leite, mas são de menor 
tamanho, cerca de 1 a 3 mm, estado presentes em regiões axilares e inguinais e, geralmente 
manifestando-se na adolescência e idade adulta. 
- Nódulos de Lisch: São elevações arredondadas na superfície da íris, de coloração variável entre 
amarelo e marrom, sendo exclusivas de NF1, assintomáticas e úteis para o diagnóstico. Cerca de 5% 
das crianças menores de três anos apresentam esses nódulos, os quais aumentam em número com a 
idade, estando presentes em 90% dos adultos maiores de vinte anos. 
- Alterações ósseas: Escoliose; cifoescoliose com característica típica de angulação aguda e de segmento 
curto; anomalias da coluna cervical; erosão da parede posterior dos corpos vertebrais; alargamento 
dos forames intervertebrais; distúrbios do crescimento; pseudo-artrose; erosão dos arcos costais; 
displasia da asa do esfenoide; deformidade facial e mandibular; compressão óssea causada por tumor 
de partes moles. 
 
O paciente diagnosticado de forma clínica compreende dois ou mais dos seguintes critérios: 
- 6 ou mais manchas café com leite, com mais de 5mm em pré-púberes e mais de 15mm em pós-
púberes; 
- 2 ou mais neurofibromas de qualquer tipo; 
- 1 neurofibroma plexiforme; 
- 2 ou mais nódulos de Lisch; 
- Efélides nas regiões axilares e inguinais; 
- Glioma óptico; 
- Lesão óssea característica 
- Parente de 1º grau com NF1. 
 
3) Explique as principais fases do Ciclo de Krebs e os Produtos Metabólicos Produzidos e 
sua relação com as Doenças dos Erros Inatos do Metabolismo. 
 
No início do ciclo Krebs, que é composto por 8 etapas, há o acoplamento do grupo acetil, advindo do 
piruvato ou dos lipídeos ou proteínas, com o ácido oxalacético, formando o ácido cítrico. 
 
Etapa I: A CoA faz com que o acetil seja permeável a membrana mitocondrial, então, assim que ele 
entra a CoA volta para o citoplasma e o grupo acetil se liga ao oxalacetato sob ação da citrato sintase, 
formando citrato, sendo que é necessário a presença de água. 
 
Etapa II: O citrato, sob ação da aconitrase, torna-se isocitrato com perda de água. 
 
Etapa III: O isocitrato, sob ação da isocitrato desidrogenase, torna-se alfa-cetoglutarato à Primeiro há 
a liberação de um par de hidrogênio, o qual é aceito pelo NAD e, posteriormente, há a formação de 
uma molécula de gás carbônico que será eliminado pela respiração. 
 
Etapa IV: A alfa-cetoglutarato, sob ação da alfa-cetoglutarato desidrogenase, torna-se succinil CoA à 
Primeiro ocorre a liberação de um par de hidrogênio, o qual é aceito pelo NAD e, posteriormente, há 
a formação de uma molécula de gás carbônico que será eliminado pela respiração. 
 
Etapa V: A succinil CoA, sob ação da succinil CoA sintetase, torna-se succinato à Há a formação de 
um GTP, que pode ser convertido em ATP (raro). 
 
Etapa VI: O succinato, sob ação da succinato desidrogenase, torna-se fumarato à Um par de 
hidrogênio é aceito pelo FAD. 
 
Etapa VII: O fumarato, sob ação da fumarase, torna-se malato à Ocorre hidratação. 
 
Etapa VIII: O malato, sob ação da malato desidrogenase, torna-se oxalacetato à Há a liberação de um 
par de hidrogênio para o NAD. 
 
Resumindo, o ciclo de Krebs ocorre nas cristas mitocôndrias e é um conjunto de oito etapas associadas, 
sem a necessidade de oxigênio e, em cada volta do ciclo, há a formação de 4 pares de hidrogênio, 2 
moléculas de dióxido de carbono (CO2), eliminadas pelo sistema respiratório e uma molécula de GTP. 
Assim, este não forma nenhum ATP. Os pares de hidrogênio, formados neste ciclo, são aceitos pelo 
NAD (3) e pelo FAD (1). Os elétrons deste íon são deslocados através de uma cascata de reações 
químicas denominada de Cadeia Respiratória ou Cadeia Transportadora de Elétrons, onde em três 
sítios há a liberação de energia para promover a ligação de um fosfato inorgânico (Pi) com uma molécula 
de ADP, levando, assim, à biossíntese aeróbia de ATP. 
 
4) Explique sobre o processo de Beta Oxidação e sua Importância Metabólica. 
 
A Beta Oxidação é constituída por 5 etapas, sendo que somente a primeira etapa tem um gasto de 
ATP, tratando-se de um processo de ativação independente do AGL considerando que, as demais não 
requerem ATP e ocorrem de maneira cíclica. Assim, a cada volta tem-se a formação de um grupo acetil, 
o qual ingressa no ciclo de Krebs. 
 
- Etapa I: Ácido Graxo + CoA + ATP – sob ação da tiocinase – Acil CoA Graxo + AMP + Pi; 
- Etapa II: Acil CoA Graxo + FAD – sob ação da acil transferase – Trans Delta2 Enoil CoA; 
- Etapa III: Trans Delta2 Enoil CoA + H2O – sob ação da enoil hidrase – 3 Hidroxiacil CoA; 
- Etapa IV: 3 Hidroxiacil CoA + NAD – sob ação da 3 hidroxiacil desidrogenase – 3 Cetoacetil CoA; 
- Etapa V: 3 Cetoacetil CoA + CoA – sob ação da tiolase – Acil CoA Graxo + Acetil Coa. 
 
A Beta Oxidação possui uma grande importância metabólica, pois os ácidos graxos possuem a 
capacidade de sintetizar muitos ATPs, uma vez que formam muitos grupos acetil de forma 
exclusivamente aeróbica. Destaca-se que o ácido graxo mais abundante e importante nos seres 
humanos é o ácido graxo palmitato, o qual apresenta16 carbonos, tendo a capacidade de formar 129 
ATPs. 
 
5) Explique sobre a L-carnitina. 
 
Cada AGL com até 12 carbonos difunde-se para as mitocôndrias sem a presença de um transportador. 
Porém, AGL com 14 ou mais carbonos, que representa a grande maioria, depende de um transportador 
para essa difusão. Esse transportador é denominado lançadeira de carnitina (L-carnitina). 
- Etapa I: Formação do acil CoA graxo, catalisado pela enzima acetil CoA sintetase, com gasto de 1 
ATP até AMP. 
- Etapa II: Ligação do acil CoA graxo com o grupo hidroxila da carnitina, catalisada pela carnitina acil 
transferase I, formando um acil de carnitina que, por difusão facilitada, entra na matriz mitocondrial 
devido ao co-transportador acetil-carnitina/carnitina. 
- Etapa III: Sob ação da carnitina acil transferase 2, o grupo acila é transferido da carnitina para a CoA, 
que regenera o grupo acetil CoA na matriz mitocondrial. 
 
Por fim, destaca-se que a velocidade da L-carnitina pode ser o fator limitante na utilização exacerbada 
de lipídeos na biossíntese de ATP. Durante o exercício, não se utiliza tanto lipídeo, por o nº de 
carreadores de carnitina é limitante se não ocorre a entrada de muito lipídeo na célula, então, por essa 
razão, a célula acaba optando pelo carboidrato. 
 
6) Explique sobre a Doença de Gaucher. 
 
A Doença de Gaucher é uma doença de herança autossômica recessiva, causada por mutações do gene 
GBA, que está localizado no braço longo do cromossomo 1, sendo responsável em codificar a enzima 
glucocerebrosidase. Quando essa enzima está ausente, observa-se o acúmulo da substância 
glicocerebroseídos, a qual pode afetar o fígado, baço, ossos, pulmão e sistema nervoso central 
 
Entre as principais manifestações clínicas, incluem-se: hepatomegalia; esplenomegalia; infiltração na 
medula óssea; anemia; plaquetopenia; comprometimento ósseo importante; tórax globoso/. 
 
Esta doença pode ser dividida em subtipos clínicos, os quais variam de acordo com o comprometimento 
neurológico: 
- Tipo I ou Não Neuropática: Hepatomegalia, esplenomegalia e deformidades ósseas; 
- Tipo II ou Neuropática Aguda: Múltiplas convulsões, hipertonia, apneia e progressivo retardo mental; 
possui aparecimento precoce, geralmente até os 3 meses de vida, tendo uma sobrevida até os 2 anos 
de idade. É o tipo mais grave devido ao maior envolvimento neurológico associado com 
comprometimento pulmonar. 
- Tipo III ou Neuropática Crônica: Comprometimento ósseo, quadro neurológico menos grave; 
aparecimento tardio dos sintomas, tendo uma sobrevida até 20-30 anos de idade. 
 
O diagnóstico é baseado na dosagem da atividade da enzima beta-glicosidase nos leucócitos ou 
fibroblastos, a qual se encontra em valor baixos. E, a confirmação é feita através de biópsia ou 
mielograma para identificação das células de Gaucher. 
O tratamento pode ser feito através de reposição enzimática com enzimas da placenta humana, que 
são produzidas de forma sintética OU com a administração do fármaco Ulypso (alfataliglicerase) que 
atua no processamento de glicocerebrosideos, a partir de uma nova combinação genética ativa da 
enzima lisossomal humana beta-glucocerebrosidase produzida a partir de células da raiz da cenoura. 
 
7) Explique sobre a Leucinose. 
 
A Doença da Urina de Xarope de Bordo é uma doença caracterizada pela deficiência da atividade do 
complexo alfa-cetoácido desidrogenase de cadeia ramificada dependente da tiamina. Essa deficiência é 
responsável pelo aumento fisiológico de aminoácidos de cadeias ramificadas, como leucina, isoleucina 
e valina. 
 
 As manifestações clínicas são variadas, porém as mais comuns são: sucção débil; perda de peso; falta 
de apetite; hipoglicemia; odor adocicado. 
 
Ainda, estas podem ser divididas de acordo com seus fenótipos, assim: 
- Fenótipo Clássico: A doença se manifesta durante os primeiros dias de vida, sendo que a maioria dos 
pacientes morre nos primeiros meses de vida. As manifestações clínicas incluem: dificuldade de 
alimentação, perda de peso, letargia, hipotonia, cetoacidose e convulsão. Os achados bioquímicos 
compreendem níveis muito elevados de leucina, isoleucina e valina. 
- Fenótipo Intermediário: A doença se manifesta mais tardiamente entre os 5 meses e 7 anos, sendo 
que os danos neurológicos são mais brandos e sem sintomas severos. A manifestação clínica é: atraso 
no desenvolvimento físico e psicomotor. Os achados bioquímicos compreendem níveis muito elevados 
de leucina, isoleucina e valina. 
- Fenótipo Intermitente: O desenvolvimento é próximo do normal, com crescimento e nível intelectual 
normais. A doença se manifesta entre os 5 meses e os 2 anos, estando associada à sintomas de 
infecções. Destaca-se que, durante as crises agudas, a urina apresenta odor característico. Inicialmente, 
as manifestações clínicas incluem desenvolvimento normal e episódios de ataxia, precedidos de 
infecções e estresse. Os achados bioquímicos incluem níveis de leucina, interleucina e valina normais 
quando assintomático. 
 
8) Explique sobre a Galactosemia. 
 
A Galactosemia é uma doença metabólica caracterizada pela deficiência da enzima galactose-1-fosfato 
uridil transferase. A galactose é um monossacarídeo, sendo que sua fonte principal é a lactose do leite. 
Nas microvilosidades intestinais, a hidrólise da lactose por uma galactosidaese-alactase leva à formação 
de glicose e galactose. No fígado, a galactose é rapidamente metabolizada à glicose 1-fosfato pela ação 
de quatro enzimas que constituem a Via de Leloir – (1) galactose mutarotase, (2) galactocinase; 
(3) galactose-1-fosfato uridil transferase; (4) UDP galactose-4-epimerase. 
 
O início da doença acontece intra-utero, uma vez que as vias metabólicas da galactose se desenvolvem 
por volta da 10a semana de gestação. No entanto, é após a ingesta de leite que a doença começa a se 
manifestar de forma aguda e fulminante associada à sepse neonatal (E. coli). Contudo, pode haver uma 
forma sub-aguda com sintomas de vômito, diarreia, icterícia e hepatomegalia. Ainda, outras 
manifestações clínicas englobam alterações do sistema nervoso, atraso no crescimento, osteoporose e 
catarata.