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MAD II – 5° período júlia colognezi Defesa contra agentes infecciosos Fungos e parasitas são MO eucariotos, se assemelhando com a célula do hospedeiro. Têm um mecanismo especial para reconhecimento e ação sobre eles, pois senão o corpo faria um mecanismo de destruição contra ele próprio • A defesa contra MO é mediada pelos mecanismos efetores da imunidade inata e adaptativa; os dois têm mecanismos específicos e efetivos para controle eliminação desses patógenos microbianos • O SI responde de maneira especializada e distinta a diferentes tipos de MO – aumento da eficácia; Ex: isotipos de Igs, subgrupos de LT CD4+ Cada tipo de MO tem uma resposta diferente, garantindo uma resposta mais particular e efetiva - depende de patógeno, fatores de virulência e antígenos presente Ex2: IgE -> eosinófilos -> grânulos -> parasitas • Sobrevivência e patogenicidade dos MO dependem de evasão ou resistência aos mecanismos efetores da imunidade Ex: vírus DNA (herper) e tuberculose Capacidade de evasão = escapar do sistema imune • MO podem estabelecer infecções latentes ou persistentes com controle da RI mas sem sua eliminação – propagação sem a infecção (o SI pode ser competente e não permitir o desenvolvimento da infecção, apenas controla, mas a infecção pode estar no organismo ainda) - até ocorrer uma imunossupressão e essas infecções latentes podem voltar a se tornar ativas e se tornarem graves de novo • Lesões teciduais podem ser decorrentes da ação imunológica – não exclusivamente pelo MO • defeitos hererditários e adquiridos na imunidade são causas de susceptibilidade a infecções Ex: HIV/AIDS Sistema complemento: principais proteínas antimicrobianas Fungos: eucariontes, geralmente unicelulares, apresenta parede e núcleo A maior parte dos fungos patogênicos são unicelulares Ex: criptococose e cândida albicans A primeira célula a ser recrutada nas infecções fúngicas é o netrófilo Fungo dimórfico: fungo que consegue alterar sua forma de acordo com a temperatura – no ambiente se encontra na forma de hida, mas dentro do corpo se encontra na forma de levedura Micoses Causada por fungos Micose superficial Pele (acesso mais fácil para tratamento) O fungo consegue ser facilmente eliminado Micose sistêmica Fungo se disseminou pelo corpo, sendo uma condição mais difícil de ser tratada e revertida; geralmente nos casos de pacientes imunodeprimidos, quando a resposta sistêmica ao antígeno se encontra ineficiente MAD II – 5° período júlia colognezi Precisa da RI como forma de controle e eliminação Patogenicidade dos fungos Patógeno que causa doença é verdadeiro (primário) ou oportunista Doenças fúngicas • alérgicas Interação do hospedeiro sensibilizado com antígenos fúngicos imunologicamente reativos - relacionada à exposição anterior à esporos fúngicos; quando ocorre o desenvolvimento de uma resposta maior do que deveria ser – novo contato com fungo gera nova resposta exacerbada • tóxicas (micotoxicoses) - ingestão de alimentos contaminados por fungos produtores de micotoxinas • infecciosas - agente com propriedade de agir como patógeno primário ou aportunista Infecção fúngica sistêmica – pensar em imunossupressão - micoses: principal foco da micologia médica Infecções fúngicas Infecção: fungos presentes no ambiente ou oportunistas Capazes de sobreviverem dentro e fora da célula, dependendo do tipo de fungo Ação do sistema imunológico intra e extracelular: fungos conseguem viver dentro dos fagócitos Características protetoras básicas da pele e flora comensal normal também são importantes na resistência ao fungo Imunidade comprometida é o fator predisponente para infecções clinicamente significativas: • HIV - pneumonia por Pneumocystis jiroveci • Terapia para o câncer disseminado • Dano à medula óssea • Transplantados - uso de imunossupressores Imunidade inata PRRs (receptores de reconhecimento padrão – reconhece o patógeno) - estão nas células de defesa e reconhecem os PAMPs (padrões moleculares associados a patógenos) presentes no antígeno - Neutrófilos, macrófagos e células dendríticas; apresenta, PRRs, conseguindo identificar o antígeno - Reconhecimento TLRs e receptores lectina (lectina é uma substância que se encontra nos fungos); A partir do momento que tem o reconhecimento – ativação das células para eliminar o patógeno: neutrófilos – liberação de substâncias fungicisas (ROS, enzimas lisossomais) + fagocitose com morte intracelular TLR’s: receptores tipo Toll - TLR 2 e 4 Pós Covid-19: mucomicose devido à imunossupressão e uso de corticoides Imunidade adaptativa Os fungos podem estar intra ou extracelular, ativando diferentes tipos de resposta - fungos intracelulares: ativação do LTh1 (como o anticorpo não entra na celular o corpo não produz Ig para fungo intracelular -> foca em destruir a célula por MHC I – ativa CD8) ex: histoplasmose Imunidade celular (LT) > humoral (Ig) Fungos intracelulares – LTh1 Ex: Histoplasmose Fungos extracelulares – LTh17 Ex: Candida As infecções fúngicas tendem a ativar a resposta imune celular ao invés da resposta MAD II – 5° período júlia colognezi imune humoral, tendo maior ativação de LT do que LB. Isso porque a maior parte das vezes, o fungo é intracelular -> MHC I -> LTh1. E a principal célula ativada pela resposta imune celular é o macrófago LTh1 migra para o local da infecção, liberando citocinas e aumenta ainda mais a capacidade do macrófago Quando o LT interage com a APC, ocorre a liberação de INF gama, resultando na ativação clássica do macrófago para patógenos intracelulares Quando o fungo se encontra no espaço extracelular, ocorre a ativação do Th17, que estimula os neutrófilos a se tornarem mais efetivos - fungos extracelulares: ativação do LTh17 Ex: cândida MHC classe II Se o fungo está fora da célula, o Ig chega nele, mas não tem uma super ativação humoral. A resposta celular continua sendo maior O LTh 17 age em neutrófilo e faz ele se tornar mais efetivo para destruir o fungo Fungos intracelulares Nas infecções intracelulares existem duas respostas: - a APC reconhece o patógeno, processa, apresenta via MHC classe I ao LTh1. O MHC I conjugado ao antígeno é reconhecido pelo LTR (da célula Th1) -> ativando o INF gama (atrai macrófagos), que ativa ainda mais a resposta dos macrófagos e mata o patógeno - menos frequente: CD4 ativa o CD8 e gera a ativação do LT citotóxico, que mata os fungos. Fungos extracelulares Quando o fungo é extracelular, ele vai ser fagocitado por uma APC (célula dendrítica, nesse caso). Elas liberam duas citocinas: IL6 (mediador da resposta inflamatória) e IL23. Elas ativam linfócito T e faz com que ele se diferencie em LTh17, capaz de ativar neutrófilo e monócito, os tornando mais efetivo contra patógeno e estimulam a inflamação Estratatégia de evasão A evasão por um antígeno ocorre quando este possui mecanismos para fugir do sistema imune - Cryptococcus neoformans produz uma cápsula de polissacarídeo que inibe a fagocitose; - Candida esconde as β-glicanas da sua parede celular - difícil reconhecimento; - Histoplasma capsulatum é um patógeno intracelular obrigatório que evade a eliminação por macrófagos através de sua entrada na célula e altera as vias normais de maturação de fagossomos – não deixa o fagossomo ligar no lisossomo; - Características protetoras básicas da pele e flora comensal normal também são importantes na resistência ao fungo – passam despercebidos Pode haver interação dos microrganismos com a microbiota normal, tornando o antígeno parecido com o microrganismo da microbiota normal, causando infecção Os parasitas apresentam mecanismos especiais de evasão: variação antigênica (altera o antígeno por sua mudança de forma duranteseu ciclo de vida ou pela pressão da resposta imune, alterando a expressão de suas proteínas e consequentemente alterando os antígenos expostos e seus respectivos antígenos), resistência adquirida ao sistema complemento, inibição das respostas imunológicas ao hospedeiro, expulsão do antígeno Cepas virulentas de Cryptococcus neoformans inibem a produção de citocinas pró inflamatórias pelos macrófagos (TNF, IL-12) e estimulam a produção de IL-10 (principal citocina anti-inflamatória) - O fungo penetra no corpo e através disso vai ter a proliferação do fungo por inativação da resposta, dificultar a MAD II – 5° período júlia colognezi resposta contra ele promovendo mecanismo de latência, e eventualmente eliminação e controle pelo organismo de defesa. IL-12 é a principal célula anti-inflamatória Dependendo do local, da intensidade e do grau do antígeno, o sistema imune não dá conta de controlar o processo, sendo necessária a utilização de medicamentos para ajudar na resposta por causa da virulência, patogenicidade e mecanismos de evasão dos microrganismos O fungo penetra no corpo e através disso vai ter a proliferação do fungo por inativação da resposta, dificultar a resposta contra ele promovendo mecanismo de latência, e eventualmente eliminação e controle pelo organismo de defesa. Terapêutica – agentes antifúngicos Anfotericina B: age na membrana e é utilizada em infecções fúngicas sistêmicas; porém, é muito tóxica contra as células do corpo, pois a membrana desses fungos é parecida com a membrana das células humanas – esse medicamento deve ser administrado apenas em UTI Ergosterol: molécula presente apenas nos fungos, em sua membrana plasmática Os medicamentos antifúngicos agem principalmente na função da membrana, na síntese de ergosterol, na síntese da parede celular e na síntese de ácidos nucleicos Patógeno eucarioto Dividido em helmintos (pluri) e protozoários (uni) Anticorpo contra parasitas: IgE Principal célula ativada contra parasitas é o eosinófilo - Ciclos de vidas complexos e diferentes; assim, para cada conformação do parasita, existem antígenos diferentes, o que pode ser um problema, pois há a necessidade de produção de anticorpos específicos para cada tipo de antígeno – se o parasita muda de conformação e se torna em um diferente antígeno, o anticorpo que foi produzido já não se encontra mais válido e eficaz - Estruturas e mecanismos patogênicos diferentes - Capazes de sobreviver e se replicar nos hospedeiros – são adaptados para resistir às defesas ao hospedeiro Imunidade inata – protozoário O protozoário é pequeno e o principal mecanismo do organismo para seu controle é a fagocitose, por causa de seu tamanho – alguns protozoários conseguem sobreviver dentro do fagossomo, tendo capacidade de se replicar dentro dos macrófagos (resistência) – fagocitose acontece principalmente por causa dos PRR (receptores de reconhecimento de padrões) e TRL (tipo 2 e 4) – se encontram na membrana e reconhecem os PAMPs Plasmodium e Toxoplasmose gondii – moléculas de superfície (PAMP’s) reconhecidas pelas TRLs (tipo 2 e 4) Imunidade inata – Helmintos Tentativa de ação pelos fagossomos, porém são muito grandes; Ocorre então a secreção de substâncias microbicidas para fora da célula pelos fagócitos – possuem uma camada espessa formada por proteínas que é resistente às substâncias liberadas pelo fagócito – ocorre também a ativação do sistema complemento na tentativa (ativação alternativa) de eliminar o MO, com a formação da MAC – o poro MAD II – 5° período júlia colognezi também pode ser feito no helminto para tentativa de eliminação Imunidade adaptativa Parasitas intracelulares – Ativação do LTh1 e LTc (CD4 e CD8) - Produção de IFN – ativação de macrófagos - Ação do LTc (malária - hepatócitos) LTh1 – produz interferon, ativando macrófago LTc – ativa a proteínas FAS e libera enzimas degradaroras do tipo perforina; elimina a célula infectada CD8 elimina o antígeno pela estimulação da apoptose pela ativação das proteínas FAS, além da liberação de enzimas que fazem degradação tipo perforina, levando à formação de poros – aumento da produção de IgE pelo LB – o IgE consegue reconhecer o patógeno, resultando na ativação do sistema complemento pela via clássica, estimulando a fagocitose, fazendo a opsonização, gerando aumento de eosinófilos (possui receptor que se liga ao IgE – eosinófilo possui proteína em sua superfície que reconhece qualquer parte do IgE) Extracelulares Produz muito Ig (aumenta produção de IgE) - LTh2 - IL-4, IL-5 & IL-13. - IL-4: Estimulo de IgE —> aumento da ação de eosinófilos e mastócitos. Gera troca de isotipos - IL-5: estimula desenvolvimento e ativação de eosinófilos. - IL-13: aumenta a peristalse e secreção intestinal, pois a grande maior parte dos parasitas passam pelo intestino durante seu ciclo, resultando em sua eliminação Os eosinófilos liberam proteínas que, quando chegam à superfície da célula ou do parasita, resultam em sua morte – proteína catiônica dos grânulos Dentro dos grânulos dos eosinófilos, existem enizmas peroxidases que causam lesão tecidual - O eosinófilo tem um receptor que liga no IgE. O IgE gruda no patógeno, o Eosinófilo que tá passando grua no IgE - degranula, libera os compostos tóxicos e mata o parasita. - Em alguns casos, o corpo não consegue eliminar os ovos dos parasitas; assim, ocorre o isolamento desses ovos pelo corpo através da formação de granulomas em volta dele, resultando no seu isolamento e impedindo com que o processo infeccioso se dissemine pelo corpo A ação dos antiparasitários acontece através da inibição de captação de glicose, o que gera falta de energia, pois estes não conseguem mais produzir ATP, gerando sua destruição Parasita é reconhecido pelo SI inata, parte é reconhecida, APC apresenta o antígeno via MHC (extra II, intra I), promovendo ativação de LT naive, se diferenciam e ativam. Se tiver a presença de infecção que necessita de produção em larga escala de Ig, ativação de L4 - O anticorpo produzido pelo LB ativado, MAD II – 5° período júlia colognezi se liga ao parasito. O eosinófilo vai lá e se liga ao IgE -> degranulação -> mata o parasita. L4 é principalmente liberado por Th2 O eosinófilo reconhece a porção constante do IgE Formas de evasão Muda o antígeno – variação antigênica – muda a forma do parasita durante o ciclo de vida e a própria presença da resposta imune faz com que modifique a expressão de suas proteínas Terapêutica Antiparasitários Principal mecanismo: impossibilita o parasita de captar glicose
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