LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO

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REUMATOLOGIA
JULYA PAVÃO
LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
LUPUS ERITEMATOSO SISTÊMICO
· “Cara” da doença autoimune.
· A lesão mais clássica da doença é o rash malar (lesão em asa de borboleta).
· Conceitualmente, o lupus eritematoso sistêmico é uma doença autoimune, inflamatória, caracterizada por manifestações clínicas multissistêmicas e associada a produção de anticorpos antinucleares (autoanticorpos).
· Histórico:
· 1833: Biett – usou pela primeira vez o nome Lupus;
· 1872: Kaposi – associa ao Lupus, aspectos de pele, febre e pneumonia;
· 1923 – E. Libman e B. Sacks – relacionou a endocardite estéril à doença;
· 1948: Hargraves – descreveu as células LE, polimorfonucleares, com núcleo na periferia;
· 1958: G. Friou – descreveu o anticorpo antinuclear. 
· Epidemiologia:
· É uma doença mais frequente em mulheres, 10M/1H (habitualmente em mulheres em idade fértil).
· A raça negra é mais acometida e há estudos que afirmam que nesses indivíduos a doença é mais severa.
· Prevalência de 14 a 50/100 mil (1/2.000 indivíduos).
· Incidência de 3,7 a 5,5/100 mil. Pico entre 15 e 40 anos. No Brasil, a estimativa de incidência é de 8,7/100 mil habitantes.
· Agregação familiar (histórico, genética).
· Etiopatogenia (ainda controversa e complexa):
· Etiologia multifatorial;
· Anormalidade imune determinada geneticamente que pode ser iniciada com atuação de “gatilhos” endógenos e exógenos;
· Produção de autoanticorpos.
· Determinantes da susceptibilidade:
· Polimorfismo de genes de Classe II;
· Alterações na resposta do HLA DR2 e DR3;
· Deficiência de C4a;
· Deficiência de C1q, C1r/s e C2.
· Problemas na Imunidade Celular:
· Hiper-reatividade de linfócito B (evento mais importante no LES), gerando hiperglobulinemia, aumento de células produtoras de anticorpos e aumento da resposta a antígenos;
· Alteração de linfócitos T e B, levando a anormalidade da tolerância imunológica.
· Quadro clínico:
· Lesões mucocutâneas: lúpus discoide; lupus eritematoso cutâneo subagudo; exantema malar (lesão aguda clássica); paniculite lúpica (acomete o tecido celular subcutâneo, deixando cicatrizes), lesões de mucosas, alopecia (universal – reversível ou areata – irreversível), vasculite cutânea.
· Lesões cutâneas agudas: fotossensibilidade, rash malar (lesão mais típica, que poupa o nariz e o sulco nasogeniano), lupus bolhoso (mais difícil).
· Lesões cutâneas subagudas: psoriasiformes, anulares (forte associação com anti-Ro).
· Lesões cutâneas crônicas: discoide, lupus profundo (paniculite lúpica).
· Manifestações musculoesqueléticas:
· Artralgias e artrites (sobretudo artrites);
· Artrite (oligo ou poliarticular) simétrica não erosiva (mais benigna que a artrite reumatoide);
· Artropatia de Jaccoud (frouxidão e instabilidade ligamentar migratória e redutível);
· Osteonecrose – principalmente da cabeça femoral (vasculite de pequenos vasos? uso crônico de corticoide?);
· Mialgia (às vezes tem fibromialgia associada) e miosite.
· Manifestações renais:
· Presente entre metade e 2/3 dos pacientes, sendo um dos principais indicadores de mau prognóstico no LES;
· Síndrome nefrótica, HAS, cronicidade, classe funcional IV (muito processo inflamatório associado), anemia e hipocomplementemia pioram o prognóstico renal;
· 10% evoluem para insuficiência renal terminal em 5 anos.
· Classificação da Nefrite Lúpica (ISN/RPS) (baseada em biópsia):
· Classe I: nefrite lúpica mesangial mínima;
· Classe II: nefrite lúpica proliferativa mesangial (50% do mesângio comprometido);
· Classe III: nefrite lúpica focal – (A) proliferativa focal ativa; (A/C) lesões ativas e crônicas; (C) lesões crônicas inativas com cicatrizes.
· Classe IV: nefrite lúpica difusa – S (A) proliferativa segmentar difusa ativa; G (A) proliferativa global difusa ativa; S (A/C) lesões ativas e crônicas; G (A/C) lesões ativas e crônicas; S (C) lesões crônicas inativas com cicatrizes; G (C) lesões crônicas inativas com cicatrizes.
· Classe V: nefrite lúpica membranosa.
· Classe VI: nefrite lúpica esclerótica avançada.
· Obs.: S = segmentar, G = global, A = ativa e C = crônica.
· Correlação clínico-laboratorial:
· Hipertensão arterial: classe II (ausente), classe III (rara), classe IV (frequente), classe V (rara);
· Proteinúria: classe II (<1), classe III (<2), classe IV (1-20), classe V (3,5-20);
· Hematúria: classe II (5-15), classe III (5-15), classe IV (>15), classe V (ausente); 
· Leucocitúria: classe II (5-15), classe III (5-15), classe IV (>15), classe V (ausente);
· Creatinina: classe II (normal), classe III (normal ou aumentada), classe IV (frequentemente aumentada), classe V (normal);
· Taxa de filtração glomerular: classe II (normal), classe III (60-80), classe IV (<60), classe V (normal);
· CH50: classe II (diminuído), classe III (diminuído), classe IV (muito diminuído), classe V (normal);
· C3: classe II (diminuído), classe III (diminuído), classe IV (muito diminuído), classe V (normal);
· Anti-dsDNA: classe II (aumentado), classe III (aumentado), classe IV (muito aumentado), classe V (normal).
· Manifestações neuropsiquiátricas: 
· Ansiedade/Depressão;
· Psicose (psicose lúpica);
· Convulsão, 
· Cefaleia, 
· “Esclerose lupoide”;
· Coreia;
· Neuropatia periférica;
· Mielite transversa.
· Manifestações cardiovasculares:
· Pericardite (6 a 45%);
· Miocardite (<10%);
· Insuficiência aórtica (degeneração fibrinoide, fibrose, valvulite);
· Endocardite de Libman-Sacks;
· Aterosclerose: IAM 10 vezes maior em LES;
· Vasculite (Raynaud em 20 a 40%).
· Manifestações pleuropulmonares:
· Pleurite (30% dos LES) (> pericardite);
· Pneumonite (Pneumonite Lúpica Aguda) – padrão de vidro-fosco;
· Hemorragia pulmonar;
· Hipertensão pulmonar.
· Manifestações do sistema digestivo:
· Peritonite;
· Vasculite mesentérica/pancreatite (menos frequentes);
· Hepatomegalia (10 a 30%) (hepatite é rara);
· Esplenomegalia (20%).
· Outras manifestações:
· Envolvimento ocular: exsudatos algodonosos na retina (isquemia focal), conjuntivite (10%), uveíte (2%), vasculite retiniana (9%).
· Linfonodos: 40% dos LES em atividade (ter cuidado com linfoma).
· Diagnóstico:
· História clínica;
· Critérios diagnósticos do ACR/SLICC/ACR-EULAR;
· Avaliação laboratorial.
· Critérios diagnósticos do ACR para LES:
· Rash malar;
· Rash discoide;
· Fotossensibilidade;
· Úlcera oral;
· Artrite;
· Serosite;
· Comprometimento renal;
· Comprometimento neurológico;
· Comprometimento hematológico;
· Alteração imunológica;
· Anticorpo antinuclear.
· Paciente com LES deve apresentar 4 ou mais dos 11 critérios.
· Critério SLICC: separa os critérios clínicos dos critérios imunológicos.
· Critérios clínicos: lupus cutâneo agudo, lupus cutâneo crônico, úlcera nasal ou oral, alopecia não areata, artrite, serosite, afecções renais, afecções neurológicas, anemia hemolítica, leucopenia, trombocitopenia (<100.000).
· Critérios imunológicos: ANA, anti-DNA, anti-Sm, antifosfolipideo Ab positivo, diminuição dos complementos (C3, C4, CH50), teste de Coombs direto (não conta na presença de anemia hemolítica).
· Paciente com LES deve apresentar 4 ou mais dos 17 critérios ou biópsia renal com ANA ou Anti-DNA positivos associada a 1 critério clínico.
· Critério ACR-EULAR: FAN como critério de entrada associado a pontuação maior ou igual a 10.
· Manifestações hematológicas: Febre de origem indeterminada (2 pontos), leucopenia (3 pontos), trombocitopenia (4 pontos), anemia hemolítica (4 pontos). (conta apenas maior pontuação do grupo, e não a soma).
· Manifestações neuropsiquiátricas: AVC (5 pontos), psicose (3 pontos), delirium (3 pontos).
· Manifestações mucocutâneas: lupus eritematoso agudo (6 pontos).
· Manifestações de serosas: pericardite aguda, derrame pericárdico.
· FAN +, biópsia renal classe III ou classe IV (10 pontos), proteinúria >500 (4 pontos).
· Anticorpos fosfolípides (3 pontos), complemento (3 pontos) e anticorpos específicos (6 pontos).
· Classificação x diagnóstico: 
· A ferramenta não substitui a experiência e o bom discernimento clínico.
· Anormalidades sorológicas: 
· FAN em célula Hep II (célula do câncer de laringe humana):> 95%. Alta sensibilidade e baixa especificidade. Feito com imunofluorescência.
· Anti DNA nativo: 40 a 60%. Associa-se com nefrite e atividade da doença. Feito com ELISA. Indica a gravidade da doença. Quanto mais alto, mais grave.
· Anti SM: 30%. Alta especificidade. Feito com ELISA.
· Anti RNP: 30 a 40%. Associado a Raynaud e sintomas musculoesqueléticos. Feito com ELISA.
· Anti P Ribossomal: 10%. Forte associação com o SNC e com a psicose.
· Anti Ro (40%) e Anti La (15%): associado a boca seca e olho seco, LECS (lupus cutâneo subagudo), LES neonatal (situação bem complexa – pode tentar fazer procedimentos intrauterinos), fotossensibilidade.
· Anticorpo antifosfolípide: 30%. Associado a eventos trombóticos e perda fetal.
· Fator reumatoide: 25 a 30% (pode ter anti-CCP positivo também).
· Padrões do FAN:
· Homogêneo: anti histona (LES, AR, ES, SJ;
· Periférico: anti DNA (LES);
· Pontilhado (mais específico para lupus): grosso – anti-Sm, anti-RNP; fino – anti-La, anti-Ro, anti-Scl-70.
· Quando solicitar biópsia renal?
· Importante para avaliar índices de atividade e cronicidade histologicamente.
· Atividade (dá pra reverter!):
· Anormalidades glomerulares: hipercelularidade endocapilar, infiltrado leucocitário, necrose/cariorrexe, crescentes celulares, depósitos hialinos.
· Anormalidades tubulointersticiais: infiltrado intersticial.
· Cronicidade: esclerose glomerular, crescentes fibrosas, fibrose intersticial, atrofia tubular.
· Obs.: se o índice de cronicidade for bem maior que o de atividade significa que a doença é antiga.
· Diagnóstico diferencial:
· Outras doenças do tecido conjuntivo (ex.: vasculites);
· Doenças infecciosas (ex.: tuberculose, AIDS, mononucleose);
· Doenças linfoproliferativas (linfoma, síndromes leucêmicas).
· Condições especiais em LES:
· LES e gravidez (altas chances de a doença entrar em atividade durante a gravidez – pode acontecer aborto, sobretudo porque a prioridade é salvar a mãe);
· Lupus neonatal (principalmente quando a mãe é anti-Ro positiva, pois ele passa para o feto);
· Lupus induzido por drogas (anti TNF, alguns anestésicos);
· SAF.
· Tratamento:
· Medidas de suporte: educação (explicar o paciente e a família sobre a doença), dieta, evitar tabagismo (grande impacto), proteção solar, exercícios (principalmente os aeróbios).
· Drogas mais utilizadas no manejo do LES:
· AINH;
· Antimaláricos: Hidroxicloroquina 400 mg (5mg/Kg);
· Corticoesteroide: oral x pulsoterapia;
· Ciclofosfamida (risco de teratogenicidade e diminuição de fertilidade): pulsoterapia 750 mg/m²;
· Azatipina (imunossupressora) (normalmente droga de manutenção): 100 a 200 mg/dia;
· Micofenolato de Mofetil (muito usado nos transplantes) 500 mg – 1 a 3 g/dia (droga mais importante atualmente, porém precisa entrar na justiça para conseguir);
· Inibidores de calcineurina: Ciclosporina 3-4 mg/kg/dia, Tacrolimus 2-3 mg/dia, Voclosporina (2021).
· Novas terapias:
· Depleção de células B: Rituximabe 375 mg/m² (primeira droga específica para Lupus);
· Inibidor da sobrevida da célula B: Belimumab (anti BlyS – fator de sobrevivência do linfócito B): 10 mg/kg nos dias 0, 14 e 28 dias, e seguidamente a cada intervalo de 4 semanas;
· Inibidor da Co-estimulação;
· Anti citocina (TNF α, IL-10, IL-6, IFN α). (O interferon é o mais importante para o Lupus).
· Anifrolumab (anti interferon- α) 300 mg a cada 4 semanas.
· Atacicept: 75 mg, 150 mg/SC/semanal (Blys).
· SLEDAI (Índice de atividade da doença):
· 0-5: leve;
· 6-12: moderada;
· >12: severa.
· Prognóstico:
· Sobrevida de 90% em 5 anos e 80% em 10 anos (depende também da quantidade de visitas ao médico);
· Causas de óbito: infecções, atividade renal e neurológica (principalmente SNC).