Citocinas: Reguladoras da Imunidade

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CONCEITO
São polipeptídeos produzidos em respostas a
microorganismos e outros antígenos, que medeiam e regulam
reações imunes e inflamatórias.
PROPRIEDADES
Não são armazenadas como moléculas pré-formadas
Sua síntese é iniciada por uma nova transcrição de genes,
resultado da ativação celular.
Seu tempo de vida é curto e são produzidas e doses
homeopáticas, ou seja, de forma diluída e em doses pequenas,
evitando respostas indesejadas.
Pleiotropismo
É a capacidade que permite que uma citocina estimule
diferentes funções em diferentes tipos celulares.
Redundância
Várias citocinas associadas ao mesmo tipo de resposta.
Sinergia
Citocinas produzidas por tipos celulares diferentes que
conseguem de forma sinérgica gerar uma resposta funcional.
Antagonismo
Citocinas diferentes vão inibir determinados tipos celulares
FUNCIONAMENTO
Autócrino
Os clones ativados passam a secretar citocinas e estas, na
maioria das vezes, têm ação direta no próprio clone.
Parácrino
As citocinas secretadas pelo clone vão ter ação direta nas
células adjacentes a ele.
Endócrino
As citocinas secretadas passam para o sistema circulatório.
Pode ocorrer por excesso de resposta e pode tornar-se algo
ruim.
Como as citocinas não são produzidas de forma fisiológica, a
sua regulação é feita por meio da estimulação de linfócitos T
e B, que promovem a expressão aumentada de receptores de
citocinas nas células.
As respostas celulares para a maioria das citocinas consistem
em alterações na expressão gênica em células alvo,
resultando na expressão de novas funções e, algumas vezes,
na proliferação de células alvo.
CATEGORIAS FUNCIONAIS
Mediadoras e reguladoras da imunidade inata
A maioria dos membros deste grupo de citocinas, age em
células endoteliais e leucócitos estimulando reações
inflamatórias e algumas agem controlando essas respostas.
Mediadoras e reguladoras da imunidade adaptativa
São produzidas principalmente com linfócitos T, agindo
principalmente para regular o crescimento e a diferenciação
de várias populações linfocitárias, desempenhando papéis
importantes na fase de ativação de linfócitos T, bem como
recrutam, ativam e regulam fagócitos na fase efetora da
resposta adaptativa.
RECEPTORES DE CITOCINAS E SINALIZAÇÃO
Todos os receptores de citocinas consistem em uma ou mais
proteínas transmembrânicas cujas porções extracelulares são
responsáveis pela ligação com a citocina e a porção
citoplasmática da início as vias de sinalização intracelular
Os receptores são classificados em 5 famílias:
SINALIZAÇÃO
1. Quando o receptor recebe o sinal alguns domínios
internos são ativados e se soltam do receptor, um
exemplo é o gene ras.
2. Ao se soltarem eles vão ativar sua função tirosina
quinase e roubar o fosfato do GTP ou ATP que estão no
meio e se autofosforilar e com isso poderão fosforilar
outras proteínas próximas por meio da ligação
heteromílica. Também ocorre a dimerização de STATs.
3. Essa cascata de sinais chega até o núcleo e uma das
proteínas vai ser responsável pela ativação dos fatores
de transcrição.
4. No núcleo ela irá fosforilar moléculas que estão lá e os
STATs vão se ligar a uma região promotora do DNA
transcrevendo-os em interleucina 1 e interleucina 6.
PRINCIPAIS CITOCINAS
TNF
É o principal mediador da resposta inflamatória aguda a
bactérias Gram negativas e outros microorganismos
infecciosos e é responsável por muitas complicações
sistêmicas de infecções graves.
A principal fonte celular de TNF é constituída por faócitos
mononucleares ativados, embora LT, NK e mastócitos também
secretem esta proteína.
Existem dois receptores distintos de TNF, ambos estão
presentes em todos os tipos celulares examinados.
Ações biológicas
Estimular o recrutamento de neutrófilos e monócitos para
locais de infecção e ativar essas células para erradicar
microorganismos.
Interferon Tipo I
Os IFN’s tipo I medeiam a resposta imune inata inicial a
infecções virais.
IFN’s tipo I: IFN- e IFN- , codificados por genes distintosα β
O estímulo mais potente para a produção do IFN tipo I é RNA
bifilamentar que é produzido por vírus durante a sua
replicação na célula infectada.
Ele sinaliza quais células estão infectadas por vírus para que
os linfócitos citotóxicos identifiquem que ali há um erro.
Nas células adjacentes não infectadas o interferon tipo I vai
aumentar a resistência para que não ocorra infecção.
Não é um processo tão eficiente já que com o tempo os vírus
desenvolveram mecanismos de resistência como a utilização
de enzimas inibidoras específicas.
Quimiocinas
São uma grande família de citocinas estruturalmente
homólogas que estimulam o movimento dos leucócitos e
regulam a migração destas células do sangue para os tecidos.
Os receptores de quimiocinas são expressos em leucócitos.
Recrutam células de defesa para os locais de infecção
Regulam o tráfego de linfócitos e outros leucócitos através
dos tecidos linfóides periféricos.
RESPOSTAS ADAPTATIVAS
O linfócito B vai ser modificado a uma célula produtora de
anticorpos.
Resposta celular: As células são ativadas e diferenciadas em
células efetoras, indo ao local onde há o microorganismo,
funcionando de acordo com suas especialidades.
Resposta humoral: As células (linfócitos B) funcionam
produzindo uma molécula efetora (anticorpos).
Sinalizações: São importantes para regular, direcionar e
controlar a resposta.
3 sinal: Produção de citocinas pelos linfócito auxiliares
Percurso da resposta
A célula apresentadora de antígeno o apresenta ao linfócito T,
este pode manifestar uma resposta celular ou humoral.
A resposta celular está diretamente associada ao MHC, já que
ele será o responsável pelo ligamento entre o linfócito T CD8
ou T CD4 com a célula apresentadora de antígeno.
O linfócito T CD4 passa a produzir citocina (IL-2) que levará a
ativação e proliferação dos outros tipos de linfócitos.
Interleucina II: É um estimulador de mitose permitindo que
qualquer linfócito que esteja em sua presença se multiplique
Coestimulador B7: É formado por duas moléculas que fazem
ligação com a molécula CD28, formando o segundo sinal e
permitindo que a célula saia do repouso, produzindo as
citocinas (IL-2).
Também será produzido uma cadeia para complementar um
receptor que durante o repouso está incompleto.
Células T regulatórias
São essenciais para que a resposta imunológica ocorra de
forma correta, direcionada e no tempo adequado.
São estimuladas pela IL-2, entram em divisão e são
responsáveis pela regulação do tempo de ação da IL-2 junto
aos clones que estão entrando em divisão.
As doenças autoimunes estão diretamente relacionadas a
estas células e portanto são as mais estudadas.
Populações de células T CD4
Dependendo da citocina expressada pelo linfócito, ele
apresentará uma diferenciação específica: TH1, TH2, TH17.
Linfócito T CD4 TH1
IL-12: Citocina produzida pelas células apresentadoras de
antígeno e que possui ação direta nos linfócitos CD4, CD8 e
NK influenciando a produção da citocina IFN- (interferonγ
gama) a partir da via STAT4. Esse processo estimula a
expressão de citocina INF- .γ
Também há a produção de INF- de forma externa o queγ
influencia na produção de mais INF- .γ
O INF- é de grande influência na ativação do macrófago paraγ
que ele desempenhe suas funções antibacterianas.
Linfócito T CD4 TH2
As citocinas produzidas pelo TH1 são antagônicas às citocinas
produzidas pelo TH2 e vice-versa.
1. Os antígenos são apresentados ao linfócito T que vai
entrar em expansão.
2. A produção de IL-4 se inicia a partir dos estímulos
promovidos pela resposta inata, ela irá entrar em ação
no linfócito T que está passando pelo processo de
expansão.
3. A IL-4 vai ativar as vias STAT6 e GATA3 dentro do
linfócito que irão produzir mais IL-4 que vai agir de
forma autócrina.
4. Com esse processo o linfócito é diferenciado em TH2 e
passa a produzir IL-5 e IL-13.
Vias dos macrófagos
Maneira clássica (M1)
O INF- vai estimular o aumento das ações microbicidas dosγ
macrófagos e a produção de citocinas e quimiocinas
mediando a inflamação.
Maneira alternativa (M2)
Promove uma inibiçãodas ações microbicidas e estimula a
produção de IL-10 e TGF- que possuem açãoβ
antiinflamatória
Linfócito T CD4 TH17
5. Os antígenos são apresentados ao linfócito T que vai
entrar em expansão.
6. A produção de IL-6 e IL–1 se inicia a partir dos estímulos
promovidos pela resposta inata, ela irá entrar em ação
no linfócito T que está passando pelo processo de
expansão.
7. A IL-6 e IL-1 vão ativar a via STAT3 e o TGF- , de foraβ
externa, ativa a via ROR t dentro do linfócito e irãoγ
produzir IL-21 que vai agir de forma autócrina.
8. Células acessórias vão produzir a partir do estímulo
antigênico a IL-23 para o direcionamento das citocinas
que serão formadas.
9. Com esse processo o linfócito é diferenciado em TH17 e
passa a produzir IL-17 e IL-22.
Populações de células T CD8
São as células citotóxicas reconhecidas a partir do
reconhecimento do antígeno ligado ao MHC de tipo 1.
As células que passam pelo processo de expansão chegam às
áreas afetadas pelas correntes sanguíneas onde fazem
contato com as células por meio dos estímulos e promovem a
apoptose das células.