Introdução e Patogenia do HIV/AIDS

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Thaís Morghana - UFPE-CAA
HIV/AIDS
INTRODUÇÃO
HIV → vírus da imunodeficiência humana.
AIDS → síndrome da imunodeficiência adquirida.
Retrovírus → RNA de fita simples que precisa ser
transcrita em DNA para se integrar ao genoma.
● HIV-1: Brasil e maioria dos países do mundo.
○ Dividido nos grupos M, N, P e O.
○ Cada grupo se subdivide em clades.
○ A maior parte dos casos de AIDS são do grupo
M (“major”)
● HIV-2: África.
○ Dividido nos grupos de A a G.
● Pode ocorrer recombinação de subtipos virais
distintos.
PATOGENIA
CICLO VIRAL
● O HIV encosta o envoltório lipoprotéico na
superfície das células do hospedeiro.
○ A ligação é feita pela gp120.
○ As células atingidas são aquelas que
expressam o CD4 na superfície: linfócitos T
helper, monócitos/macrófagos e células
dendríticas.
● CD4 + gp120 → Expõem os correcpetores CCR5
e CXCR4 → Mudança conformacional e
exposição da gp41 → gp41 causa fusão do
envelope do vírus e membrana da célula.
● Inoculação do capsídeo (genoma + enzimas
virais).
● O RNA viral não é legível dentro da célula.
Assim, a transcriptase reversa atua convertendo
o RNA em DNA proviral.
○ A transcriptase reversa tem baixa fidelidade,
cometendo muitos erros ao transcrever o
material genético do vírus. Isso contribui para
o aumento das mutações.
● Há ativação imune celular, com abertura dos poros
da membrana nuclear.
● O DNA viral é integrado ao DNA do hospedeiro
por meio da enzima integrase.
● O núcleo passa a produzir RNA mensageiro viral
e RNA genômico viral.
● O RNAm é traduzido em proteínas, que ficam
funcionalmente ativas pela ação da protease.
● Os novos capsídeos são montados e liberados para
infectar novas células.
HISTÓRIA NATURAL
● A janela imunológica para soroconversão do HIV
é de cerca de 30 dias.
● Set-point viral: equilíbrio entre a carga viral e os
linfócitos TCD4.
● A fase sintomática inicia quando os linfócitos
TCD4 atingem um patamar de 200.
PATOGENIA
● O linfócito TCD4 é o principal alvo do HIV.
● AIDS: o paciente apresenta infecções e neoplasias
oportunistas.
● A carga viral é inversamente proporcional à
contagem de CD4.
● Ativação imune crônica: o HIV está relacionado
ao envelhecimento precoce, com consequente
aterosclerose e neoplasias.
Mecanismos de redução dos linfócitos TCD4
Destruição direta pela replicação viral: efeito
citopático.
Destruição indireta: citotoxicidade de linfócitos
TCD8, células NK e anticorpos anti-HIV.
Exaustão celular: disfunção qualitativa e
apoptose devido a ativação imune exagerada.
INFECÇÃO PRIMÁRIA
Via sexual
● O primeiro contato do vírus é com a mucosa
genital.
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● O vírus atravessa o epitélio por meio das células
dendríticas ou de forma direta em locais com
solução de continuidade.
● Na submucosa, o HIV busca os linfócitos T helper
no interstício.
● Os linfócitos ativados são responsáveis pelo
primeiro ciclo de replicação viral.
● Os vírions são drenados para os linfonodos
regionais e a infecção começa a ter crescimento
exponencial: pico inicial da viremia.
● Durante esse pico, o paciente pode apresentar uma
síndrome retroviral aguda.
● Há um controle parcial da viremia por meio da
ação da resposta imune adaptativa.
● O estado de equilíbrio (set-point) é atingido em
cerca de 6-12 meses. Quanto maior o set-point,
mais rápida a evolução para AIDS.
● A média é de 10 anos para o desenvolvimento da
AIDS, mas isso varia de acordo com a resposta
imune de cada hospedeiro.
Via transfusional, uso de drogas injetáveis, intra
útero, etc
● A inoculação viral é diretamente na corrente
sanguínea.
● Os vírions são primariamente removidos pelo
baço.
● A partir daí a disseminação segue o mesmo padrão
da via sexual.
GALT
● É um dos alvos preferidos do HIV no início da
infecção.
● Isso acontece pois o tubo digestivo tem um
sistema linfoide rico em células TCD4 ativas
como mecanismo de defesa aos patógenos
ingeridos diariamente na alimentação.
● Indivíduos com HIV fazem muita translocação
bacteriana intestinal, o que facilita a produção
sustentada de mediadores pró-inflamatórios.
INFECÇÃO CRÔNICA
● As mutações do HIV permitem escapar da ação
imune adaptativa e a replicação viral persiste.
● Não existe uma latência virológica.
● A produção de linfócitos TCD4 serve de substrato
para o vírus.
DOENÇA AVANÇADA
● Pacientes sem uso de TARV ou em falha
terapêutica evoluem com TDC4 < 350 cel/μl.
● A partir disso, há uma maior predisposição a
infecções oportunistas e neoplasias.
● A resposta imune contínua e exagerada
desencadeia a síntese de citocinas
pró-inflamatórias, e pode ter 2 consequências
principais:
1. Exaustão celular, com prejuízo das funções
imunológicas.
2. Lesões orgânicas devido ao estado
inflamatório crônico, como aterosclerose.
Síndrome de envelhecimento acelerado
● Osteopenia/osteoporose.
● Câncer.
● Doenças cardiovasculares.
● Diabetes mellitus.
● Doença renal crônica.
● Doença hepática crônica.
● Disfunção neurocognitiva.
Controladores de elite → permanecem assintomáticos
e com níveis normais de TCD4 mesmo sem TARV.
● Indivíduos capazes de construir uma resposta
imune adaptativa mais eficaz.
● Fatores genéticos: HLA-B*5701 e HLA-B*2705.
FENÔMENOS AUTOIMUNES
● A infecção pelo HIV produz
hipergamaglobulinemia policlonal e
autoanticorpos que podem dar origem a doenças
autoimunes.
● Pacientes com doenças autoimunes prévias podem
ter exacerbação da condição.
FENÔMENOS ADICIONAIS
● Redução do HLA classe I.
● Expansão de células NK defeituosas.
● Ineficácia dos anticorpos anti-HIV: mecanismos
de proteção das proteínas gp120 e gp41.
● Esconderijo em “santuários imunológicos”: órgãos
como o SNC guardam o vírus e não permitem a
entrada do sistema imune.
● Latência pós-integração: células com o material
viral agregado mas sem replicação.
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TRANSMISSÃO
● Contato sexual.
○ A principal via é o sexo heterossexual, com
transmissão de cerca de 0,12% por coito
desprotegido vaginal.
○ A transmissão é maior do homem para a
mulher.
○ O sexo oral tem menos transmissão, mas não é
isento de riscos.
○ O sexo anal é a forma mais eficiente de
transmissão, com cerca de 1,4% por coito
desprotegido.
○ Maior chance de transmissão em pacientes
com outras DSTs.
○ A transmissão sexual é desprezível em
pacientes assintomáticos, em uso de TARV e
com carga viral indetectável.
● Contato com sangue, hemoderivados e tecidos.
○ Uso de drogas ilícitas injetáveis.
○ Hemotransfusão e transplante de órgãos.
○ Lei do sangue: pelo menos 2 testes de alta
sensibilidade para o HIV são obrigatórios em
casos de doação (um sorológico e um PCR).
● Transmissão vertical: intraútero, intraparto ou
aleitamento materno.
○ Na ausência de prevenção profilática, cerca de
15-45% das mães vão transmitir o vírus para o
bebê.
○ A principal via de transmissão é intraparto.
● Acidentes ocupacionais.
○ Exposição percutânea: risco de 0,3%.
○ Exposição de mucosa: risco de 0,09%.
○ Exposição de pele não íntegra: risco < 0,09%.
Transmitem o vírus Não transmitem o vírus
Sangue, sêmen, fluido
vaginal, líquor, líquido
sinovial, líquido pleural,
líquido pericárdico,
líquido peritoneal,
líquido amniótico.
Fezes, secreções nasais,
saliva, escarro, suor,
lágrimas, urina, vômito.
QUADRO CLÍNICO
FASE AGUDA
● Intervalo entre o contágio e a soroconversão, ou
seja, período de cerca de 4 semanas.
● Ocorre em 50-90% dos indivíduos infectados.
● 70% das pessoas com sintomas nessa fase vão
apresentar uma síndrome mononucleose-like.
○ Febre alta.
○ Dor de garganta.
○ Linfadenopatia.
○ Hepatoesplenomegalia.
○ Rash cutâneo.
○ Dor ocular.
○ Cefaleia.
● O curso é autolimitado, com resolução em 3-4
semanas.
● Nessa fase, o exame de escolha é a carga viral (a
partir de 10 dias de infecção).
● A sorologia anti-HIV costuma ser negativa.
FASE ASSINTOMÁTICA
● Fase de latência clínica.
● Começa a partir do set-point viral.
● Pacientes ficam assintomáticos nessa fase.
● O sintomas presente geralmente é a linfadenopatia
generalizada persistente em ≥ 2 cadeias extra
inguinais por > 3 meses.
● Oslinfócitos TCD4 diminuem em uma taxa de -50
células/ano.
FASE SINTOMÁTICA - AIDS
Infecção pelo HIV +
CD4 < 200 cél/mm³ E/OU
Doença definidora
● Fungos: candida em esôfago/via aérea,
histoplasmose disseminada.
● TB extrapulmonar.
● Vírus: CMV (exceto em fígado, baço e
linfonodos), JC (leucoencefalopatia multifocal
progressiva).
● Neoplasias: CA cervical invasivo, sarcoma de
Kaposi, linfoma não-Hodgkin.
● Parasitas: neurotoxoplasmose, doença de
chagas aguda.
DIAGNÓSTICO
Paciente ≤ 18 meses de vida:
● Carga viral: HIV-RNA (PCR).
● Pelo menos 2 amostras positivas.
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Paciente > 18 meses de vida:
● Testes de triagem (imunológicos):
○ Imunoensaio (sorologia): ELISA.
○ Teste rápido.
● Confirmação diagnóstica: 2 imunoensaios ou 2
testes rápidos em momentos diferentes.
○ Se for confirmado, está indicado o uso de
HIV-RNA.
● Gestante sem pré-natal, campanhas de testagem
em festas, acidente com perfurocortantes em
profissionais de saúde: dar preferência ao teste
rápido.
Imunoensaio ou teste rápido (-): amostra não
reagente.
Imunoensaio ou teste rápido (-), mas suspeito:
repetir em 30 dias.
Testes discordantes ou teste molecular positivo
com < 5.000 cópias/mL: indicar testes específicos,
como Western Blot ou Imunoblot.
Esses testes conseguem demonstrar a presença
concomitante de anticorpos diferentes (cada um
direcionado para um antígeno viral específico).
Obs.: os imunoensaios de 4ª geração utilizados
atualmente detectam anticorpos anti-HIV IgM, IgG,
IgA, IgE, além do p24 do capsídeo viral.
Imunoensaio de triagem + teste molecular
confirmatório permitem estabelecer o diagnóstico
10 dias após a infecção.
DIAGNÓSTICO DE AIDS EM > 13 ANOS
Critério CDC adaptado
Confirmação do diagnóstico laboratorial de infecção
pelo HIV + Evidência de imunodeficiência:
diagnóstico de pelo menos uma doença indicativa de
aids e/ou CD 4 < 350 cel/ml
Critério Rio de Janeiro/Caracas
Confirmação do diagnóstico laboratorial de infecção
pelo HIV + ≥ 10 pontos em escala de sinais,
sintomas ou doenças
Critério excepcional de óbito
Menção de AIDS na DO + Investigação
epidemiológica inconclusiva OU Menção de AIDS
na DO e doença indicativa + Investigação
epidemiológica inconclusiva
TRATAMENTO
AVALIAÇÃO INICIAL
● Explicar ao paciente os aspectos básicos relativos
à doença (formas de transmissão/prevenção),
tratamento e prognóstico na atualidade
● No SUS, recomenda-se que os pacientes
assintomáticos e estáveis sejam acompanhados
nas UBS. Os Serviços de Atendimento
Especializado (SAE) devem priorizar o
atendimento de crianças, gestantes, pacientes
coinfectados (TB, hepatites virais, etc.),
indivíduos sintomáticos e situações de manejo
mais complexo da terapia antirretroviral.
Exames solicitados na primeira consulta:
Contagem de LT-CD4+ e exame de CV-HIV;
Genotipagem pré-tratamento (pessoas que se
infectaram com parceiro em uso atual ou
prévio de TARV, gestantes HIV+, crianças e
adolescentes HIV+ e casos de coinfecção
HIV-TB);
Hemograma;
Glicemia de jejum;
Dosagem de lipídios;
Avaliação hepática e renal;
Teste imunológico para sífilis;
Testes para hepatites virais;
IgG para toxoplasmose;
Sorologia para HTLV I e II e Chagas;
Prova tuberculínica;
Radiografia de tórax
Periodicidade de repetição dos exames:
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CONCEITOS GERAIS DA TARV
● TARV não é emergência médica, exceto em casos
de acidente ocupacional ou violência sexual.
● É necessário orientar o paciente acerca da
necessidade de adesão ao tratamento e uso
contínuo.
● Mínimo de 3 drogas, que causam interferência em
pontos diferentes do ciclo viral.
● O tratamento é indicado para todos os pacientes
com HIV.
● Não há transmissão do HIV em pacientes em
tratamento que atingiram uma carga viral
indetectável.
● Em 6 meses após início do tratamento, o paciente
deve apresentar carga viral indetectável.
CASCATA DE CUIDADO CONTÍNUO
A UNAIDS estabeleceu metas de controle para a
doença:
● 90% dos portadores de HIV devem estar
diagnosticados.
● 90% dos portadores de HIV devem estar em
TARV.
● 90% das pessoas em TARV devem estar com
carga viral suprimida (< 1.000 cópias/mL).
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Tenofovir (TDF) Lamivudina (3TC)
Efavirenz (EFV) Zidovudina (AZT)
● Atualmente, é usada a combinação do TFD e do
3TC.
● Efeitos colaterais:
○ TDF: nefrotoxicidade e perda de massa óssea.
○ EFV: transtornos neuropsiquiátricos,
sonolência e rash micropapular.
INIBIDORES DA INTEGRASE
Dolutegravir (DTG) Raltegravir (RAL)
● O medicamento mais usado é o DTG.
● O RAL era utilizado nas gestantes, mas não é mais
o medicamento de escolha nesses casos.
● Efeitos colaterais:
○ DTG: cefaléia.
INIBIDORES DE PROTEASE
Atazanavir com ritonavir
(ATV/r)
Lopinavir com ritonavir
(LPV/r)
● O ritonavir vem associado aos medicamentos
porque potencializa o efeito.
ESQUEMAS DA TARV
Início da TARV
● TODAS as pessoas com HIV+,
independentemente de contagem de CD4 e
sintomas devem iniciar a TARV (não é
obrigatório, mas é o ideal).
● Priorização da TARV em pacientes com:
sintomatologia compatível, CD4 < 350, gestantes,
TB ativa, coinfecção HBV ou HCV, risco
cardiovascular elevado.
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População geral TDF + 3TC + DTG
Tuberculose
TDF + 3TC + EFV
Obs.: deve-se fazer a
genotipagem. Nos casos
de resistência ao EFV,
pode-se usar o DTG em
doses dobradas.
Gestante < 13 semanas: TDF +
3TC + EFV
≥ 13 semanas: TDF +
3TC + DTG
PROFILAXIA PÓS-EXPOSIÇÃO (PEP)
● Avaliar acidente:
○ Material infectante: sangue, fluido genital,
líquidos (serosa, líquor).
○ Exposição percutânea, mucosa ou em pele não
íntegra.
● Realizar teste rápido na fonte e na pessoa exposta.
Fonte (-) ou exposto (+): não fazer profilaxia.
Fonte (+) e exposto (-): profilaxia por 28 dias.
● Tempo máximo de até 72h, mas o ideal é que o
tratamento seja realizado em até 2h.
PROFILAXIA PRÉ-EXPOSIÇÃO (PrEP)
● Reduz o risco de infecção por HIV em até 90%.
● Grupos prioritários: homens que fazem sexo com
homens, transexuais, profissionais do sexo, casais
sorodiscordantes.
● Esquema: TDF + FTC (entricitabina). Deve ser
utilizado antes da relação sexual.
FALHA TERAPÊUTICA
● Cerca de 80% dos indivíduos alcançam carga viral
< 50 cópias/ml (abaixo do limite de detecção)
após um ano de tratamento.
Falha virológica → Carga viral detectável ap´so 6
meses do início ou modificação da TARV OU viremia
em pacientes que tinham carga viral sob controle.
● Deve ser confirmada com nova dosagem de carga
viral após 4 semanas.
Falha imunológica → aumento < 30% na contagem
de CD4 após 1 ano de TARV.
● Ocorre em 15-30% dos pacientes.
● Geralmente associada a início tardio do tratamento
e indivíduos de idade avançada.
● Mesmo nesses casos, se houver supressão da
viremia, o tratamento deve ser mantido.
Falha clínica → doença oportunista na ausência de
falha virológica.
● Pode ocorrer devido a falha imunológica, falha na
quimioprofilaxia contra doenças oportunistas ou
síndrome inflamatória.
● Se houver supressão da viremia, o tratamento deve
ser mantido.
COMPLICAÇÕES E INFECÇÕES
OPORTUNISTAS
AFECÇÕES NO TGI
● Candidíase orofaríngea: Indicativo de que a AIDS
“está próxima”.
● Leucoplasia pilosa.
● Úlceras aftosas.
● Lesões dos intestinos: o paciente pode apresentar
diarreia, dor abdominal e febre, além de uma
maior predisposição a infecções bacterianas, virais
e por protozoários.
● Lesões hepatobiliares: hepatites virais crônicas,
esteatose hepática, toxicidade/hipersensibilidade
medicamentosa, síndrome da reconstituição
imune.
Obs.: febre recorrente, sudorese noturna, candidíase
orofaríngea e perda ponderal inexplicada são
indicativos de imunodepressão moderada.
Coinfecção com hepatites virais
● O paciente HIV+ é menos capaz de reagir à
presença dos vírus hepatotrópicos, o que diminui a
probabilidade de imuno eliminação desses
agentes.
● HIV-HBV: lançar mão de drogas ativas contra
ambos os vírus (tenofovir e lamivudina).
● HIV-HCV: começar a TARV até estabilização
clínica e controle viral e posteriormente introduzir
drogas de ação diretacontra o HCV (sofosbuvir +
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daclatasvir OU ombitasvir + veruprevir +
dasabuvir + ritonavir).
● Checar a incompatibilidade da TARV com as
drogas anti-HCV e ajustar se necessário.
PNEUMOAIDS
Pneumonia bacteriana
● Maior incidência principalmente em casos com
CD4 ~300.
● O agente etiológico mais comum é o pneumococo
(risco 6x maior que na pop geral).
● Risco aumentado também de pneumonia por S.
aureus e Pseudomonas aeruginosa.
Pneumocistose (PCP)
● Causada pelo Pneumocystis jirovecii em pacientes
com CD4 < 200.
● Fisiopatologia: inflamação da membrana alveolar,
com consequente dificuldade na troca gasosa.
● Clínica: tosse seca e dispneia arrastadas, ausculta
normal.
● Laboratório: gasometria com hipoxemia/alcalose
respiratório e LDH > 500.
● Radiografia: infiltrado bilateral intersticial difuso
(predomínio em região hilar e bases),
pneumatoceles (cistos).
○ Geralmente não há adenopatia hilar ou
derrame pleural.
● Diagnóstico: isolamento em escarro (coloração
por prata metenamina).
● Tratamento: SMX-TMP por 21 dias (IV em
quadros graves e VO em quadros leves).
○ Associar prednisona em casos de PaO2 < 70.
● Profilaxia 1ª: SMX-TMP.
○ Pacientes com CD4 < 200 OU candida oral
OU febre > 2 semanas sem diagnóstico
específico.
Tuberculose
● Causada pelo Mycobacterium tuberculosis, com
qualquer contagem de CD4.
● Principal causa de óbitos em pacientes com HIV:
letalidade de cerca de 6% em indivíduos
coinfectados.
● Radiografia: lesões apicais.
● CD4 > 350: forma pulmonar apical cavitária.
● CD4 < 350: formas pulmonares atípicas
(infiltrados em lobos inferiores + adenopatia
hilar), formas extrapulmonares ou TB disseminada
(miliar).
● Tratamento: começar a tratar TB com RIPE e 2
semanas depois fazer a TARV.
INFECÇÕES FÚNGICAS
● Em geral, as infecções fúngicas oportunistas têm
acometimento multissistêmico.
● As alterações radiográficas costumam ser
inespecíficas.
● O tratamento é feito com anfotericina B IV até
melhora clínica, seguido de manutenção com
drogas orais, como itraconazol.
AFECÇÕES CARDIOVASCULARES
● A principal cardiopatia da PVHIV é a doença
coronariana obstrutiva.
● Ativação imunoinflamatória aberrante devido a
replicação viral aumenta o risco CV.
● Alterações do metabolismo lipoprotéico podem
ser agravadas pela TARV.
● Ter cuidado com as interações medicamentosas
entre estatinas e a TARV.
NEUROAIDS
Meningite
● Causada pelo Cryptococcus neoformans
(neurocriptococose).
● Há aumento da PIC devido ao déficit de
reabsorção do líquor.
● Clínica: quadro subagudo, com febre, cefaléia,
raros sinais meníngeos e paralisia do 6º par devido
a PIC.
● A meningite criptocócica é a principal causa de
meningite oportunista na AIDS.
○ Febre, náuseas, vômitos, cefaléia holocraniana,
alterações progressivas do sensório e sinais de
irritação meníngea.
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○ O que chama mais atenção é a hipertensão
liquórica.
● Diagnóstico: estudo do líquor.
○ Aumento da pressão liquórica.
○ Pleocitose discreta: aumento de células
mononucleares.
○ Aumento de proteína.
○ Redução de glicose.
○ Tinta Nanquim: permite visualizar o fungo no
líquor.
○ Cultura.
○ Antígeno criptocócico.
● Tratamento: anfotericina B + flucitosina.
○ Punção lombar de alívio em casos com P > 25
cmH2O.
○ TARV deve ser iniciada 4-6 semanas após o
início do tratamento antifúngico.
Neurotoxoplasmose
● Principal lesão cerebral com efeito de massa no
paciente com HIV.
● Causada pelo Toxoplasma gondii.
● Fisiopatologia: abscesso no encéfalo, que causa
inflamação e compressão de neurônios.
● Doença de reativação: típica em portadores de
infecção latente.
● Clínica: déficit neurológico focal subagudo
(hemiparesia), convulsão, cefaléia, febre e sinais
de hipertensão intracraniana.
● Diagnóstico: clínica + imagem (TC).
○ Múltiplas lesões hipodensas nos gânglios
basais.
○ Edema perilesional, predominando nos núcleos
da base.
○ Contraste: lesão com bordas hiperdensas e
centro hipodenso.
○ Realce anelar.
● Tratamento: sulfadiazina + pirimetamina + ácido
folínico OU SMX-TMP por pelo menos 6
semanas.
○ Glicocorticóides podem ser associados em
pacientes com edema cerebral importante
(desvio da linha média).
● Profilaxia 1ª: SMX-TMP.
○ Pacientes com CD4 < 100 + IgG para
toxoplasmose.
Linfoma primário do SNC
● Causado pelo vírus Epstein-Barr.
● Deve ser suspeitado em pacientes que fizeram
tratamento por 14 dias para toxoplasmose.
● Clínica: semelhante à neurotoxoplasmose.
● Diagnóstico: CD4 < 50, PCR (+) para EBV no
líquor, RM com lesão única, biópsia.
● Tratamento: radioterapia paliativa.
Leucoencefalopatia multifocal progressiva
● Causada pelo vírus JC.
● Doença da substância branca do encéfalo.
● Clínica: o paciente apresenta múltiplas lesões
focais em tempos diferentes.
● Diagnóstico: hiperintensidade em T2. As lesões
estão consumadas.
● Tratamento: TARV.
○ O objetivo é evitar novas lesões.
Complexo demencial da AIDS
● Causado pelo vírus HIV.
● Atrofia cerebral.
● Clínica: demência + alteração comportamental +
alteração motora.
● Diagnóstico: atrofia cerebral na RM.
● Tratamento: TARV (principalmente DTG).