Desenvolvimento de medicamentos

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Os estudos da pré-formulação são o primeiro passo no desenvolvimento racional de uma forma 
farmacêutica, sendo importante para o conhecimento de interações físicas e químicas entre 
fármacos e excipientes que podem influenciar na natureza química, estabilidade, solubilidade e 
absorção in vivo do fármaco, além de sua segurança e eficácia. 
 
Estudos de pré-formulação 
É a caracterização das propriedades físicas 
e químicas da substância ativa, o efeito 
terapêutico, os tipos de sistema de liberação e 
rota de administração. 
 
• Solubilidade em água e em diferentes pH´s 
• Coeficiente de partição óleo/água. 
• Fluidez dos pós 
 
• Variação de temperatura e umidade 
• Influência do oxigênio, ar e luz 
 
Incompatibilidade com excipientes 
Evidências de deterioração de medicamentos 
• Mudança de cor 
• Mudança de odor 
• Diminuição ou ganho de volume 
• Turvação 
• Presença de gás 
• Fragmentação 
• Amolecimento 
• Ressecamento 
 
 
 
Estabilidade 
É a capacidade de uma formulação de 
manter as especificações físicas, químicas, 
microbiológicas, terapêuticas e 
toxicológicas dentro do prazo de validade. 
 
Conjunto de testes projetados para obter 
informações sobre a estabilidade de 
produtos farmacêuticos visando definir seu 
prazo de validade, podendo estes ser físicos, 
químicos ou microbiológicos. 
 
Condições de armazenamento 
• Conservar em temperatura ambiente: 25ºC a 
30ºC 
• Conservar abaixo de 25ºC 
• Conservar sob refrigeração: 2ºC a 8ºC 
• Conservar congelado: - 5ºC a - 20ºC 
• Conservar abaixo de - 18ºC 
 
Degradação 
Todos os materiais sofrem alterações com o 
tempo, sob a ação do ambiente: 
• Materiais extraídos da natureza; 
• Materiais sintéticos 
Meio ambiente: fatores ambientais 
• Luz; 
• Umidade; 
• Calor; 
• Microrganismos 
 
Estabilidade química 
São os mecanismos principais da 
degradação química: 
• Hidrólise; 
• Oxidação; 
• Fotólise; 
• Outros (racemização, dimerização). 
 
Este tipo de estabilidade depende de: 
• Umidade – em meio líquido as reações de 
decomposição aumentam, pois, as moléculas 
estão mais sujeitas a colisões; 
• Temperatura – a temperatura pode 
catalisar as reações. Em geral o aumento 
de 10 graus na temperatura acelera em 2 
a 5 vezes a velocidade da reação, sendo 
um importante catalisador em reações de 
hidrólise e oxidação. 
• Luz; 
• pH 
 
Hidrólise 
 
Ocorre a quebra da molécula devido ação 
da água, tendo grupos que favorecem a 
hidrólise: 
• Lactonas (ésteres cíclicos) 
• Lactamas (amidas cíclicas) 
• Ésteres 
• Amidas 
 
O pH é um importante catalisador de hidrólise, 
existindo um pH ótimo, no qual a hidrólise é 
mínima. 
 
 
Hidrólise e metais 
Os metais também influenciam na velocidade da 
hidrólise: 
• Cátions divalentes funcionam como H+, em 
baixos pHs 
• Ferro: Fe2+ 
• Cobre: Cu+ 
 
Remover a água – substituir por solventes, tais 
como glicerina, sorbitol, porém, nem sempre é 
possível; 
Proteger da umidade, usar dessecantes – 
formas sólidas; 
Remover traços de metais que podem 
catalisar a hidrólise – o uso de quelantes, como 
EDTA, ácido tartárico, ácido cítrico, polifosfatos, 
ácido glucônico. 
 
Oxidação 
É uma reação que ocorre na presença de 
oxigênio, como ganho de oxigênio ou perda 
de hidrogênio. É iniciada pela luz ou presença 
de metais, sendo uma série de reações em 
cadeia mediadas por radicais livres. 
 
• Alcenos 
• Aldeídos 
• Fenóis 
• Hidroquinonas (heteroátomos adjacentes a 
anel benzênico) 
• Tióis e compostos de enxofre não totalmente 
oxidados 
 
 
 
 
• Remover traços de metais 
• Evitar a luz 
• Reduzir o contato com oxigênio 
• Manter a temperatura 
• Usar anti-oxidantes 
 
QUELANTES 
• EDTA (edetato de sódio, ác. edético) 
ANTI-OXIDANTES 
• Ácido ascórbico 
• Sulfitos (sulfito e metabissulfito de sódio) 
• Ácido ascórbico e seus ésteres, 
• Tocoferóis 
• BHT (butilhidroxitolueno), BHA 
(butilhidroxianisol) 
 
Fotólise 
A luz UV pode afetar ligações químicas 
fornecendo energia para a separação dos 
elétrons compartilhados entre dois átomos, 
podendo resultar em: 
• Formação de radicais livres no processo de 
oxidação 
• Lise da molécula formando dois radicais 
• A quebra da molécula pode causar 
isomerização 
 
• Vitaminas (A, B1, B12, D, E) 
• Ácido fólico 
• Corantes 
• Dipirona 
• Ácido meclofenâmico 
• Metotrexato 
• Fenotiazinas 
• Corticóides:hidrocortisona,metilprednisolona 
 
Racemização 
Isomeria geométrica – troca na configuração 
relativa espacial de átomos ou grupos 
ligados a duplas ligações etilênicas, ou 
compostos cíclicos (cis, trans); 
Isomeria óptica – troca na configuração 
relativa de átomos ou grupos em torno de um 
carbono assimétrico (espelho: R e S) 
Diferentes isômeros podem possuir diferentes 
potências ou até diferentes propriedades. 
Ex: O naproxeno é fornecido na forma S e suas 
preparações requerem controle de pH para não 
haver racemização 
 
• Escolha adequada de solvente e pH 
• Proteção da luz 
• Controle de temperatura 
 
Estabilidade microbiológica 
A contaminação microbiana acarreta em 
perda de estabilidade química e física: 
• Odor, cor e cheiro desagradável 
• Presença de patogênicos 
Os agentes são: algas, bactérias, fungos. 
 
Conservantes 
São adjuvantes que mantém, dentro dos 
limites preconizados, a carga microbiana 
presente nas formas não estéreis durante o 
armazenamento e a qualidade microbiana nas 
estéreis multidose durante o uso 
• Uso externo: álcool benzílico, parabenos, 
imidazolidiluréia, cloreto de benalcônio, 
cloroxilenol 
• Uso interno: Benzoato de sódio (até 0,5%), 
ácido benzóico (0,01%), metilparabenos 
(0,1-0,2%) propilparabeno (0,05%).