Kernicterus ou Encefalopatia bilirrubínica

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Kernicterus
/ Encefalopatia bilirrubínica / Icterícia nuclear
Introdu oçã
É uma complicação rara da hiperbilirrubinemia indireta 
e pode ser prevenida.
OBS.: Lembrando que a hiperbilirrubinemia pode ou 
não provocar danos, dependendo da causa e do grau 
de elevação. 
Trata-se de uma síndrome neurológica decorrente da 
deposição de bilirrubina indireta nos núcleos da base e 
nos núcleos do tronco encefálico.
Encefalopatia aguda pode ser seguida por uma 
variedade de deficiências neurológicas, incluindo 
paralisia cerebral e déficits senso-motores; a cognição 
geralmente é poupada. 
Em uma pesquisa com uma grande amostra, o 
kernicterus ocorreu apenas em RNs com bilirrubina 
acima de 20 mg/dL.
Porém, o nível exato de bilirrubina indireta ou 
de bilirrubina livre a partir do qual passa ser tóxica 
para cada recém-nascido é imprevisível.
Quanto mais imaturo o recém-nascido, maior será a 
suscetibilidade ao kernicterus.
Epidemiologia
Pelos critérios patológicos, o kernicterus se desenvolve 
em 30% dos recém-nascidos (de todas as idades 
gestacionais) com doença hemolítica não tratada e 
níveis de bilirrubina superiores a 25-30 mg/dL. 
A incidência de recém-nascidos prematuros 
hiperbilirrubinêmicos na autópsia é de 2%-16% e está 
relacionada à presença de fatores de risco. 
Sinais neurológicos manifestos têm prognóstico muito 
grave; mais de 75% dos recém-nascidos morrem e 
80% dos sobreviventes afetados têm coreoatetose 
bilateral com espasmos musculares involuntários. 
Retardo mental, surdez e tetraplegia espástica
são comuns. 
Fisiopatologia da encefalopatia 
bilirrub nicaí
Sua patogênese é multifatorial e envolve a interação 
entre níveis de bilirrubina indireta, ligação à albumina e 
níveis de bilirrubina livre, passagem através da barreira 
hematoencefálica e suscetibilidade neuronal à lesão.
Normalmente, a bilirrubina ligada à albumina do
soro permanece no espaço intravascular. Entretanto, a
bilirrubina pode atravessar a barreira hemoencefálica 
em algumas situações.
OBS.: A ruptura da barreira hematoencefálica por 
doença, asfixia e outros fatores, e as alterações de 
maturação na barreira hematoencefálica aumentam o
risco.
Manifesta es cl nicas do çõ í
kernicterus
Os sinais e sintomas do kernicterus geralmente 
aparecem 2-5 dias depois do nascimento em RNs a 
termo e até no sétimo dia em prematuros, mas a 
hiperbilirrubinemia pode levar à encefalopatia em 
qualquer momento durante o período neonatal. 
Os sinais iniciais comuns são:
- letargia,
- recusa alimentar
- perda do reflexo de Moro
OBS.: Esses primeiros sinais podem ser sutis e 
indistinguíveis dos sinais de sepse, asfixia, hipoglicemia,
hemorragia intracraniana e outras doenças sistêmicas
agudas dos RNs. 
Subsequentemente, o recém-nascido pode parecer 
gravemente doente e prostrado, com hipoatividade dos
reflexos tendíneos e desconforto respiratório. 
Podem ocorrer opistótono com fontanela abaulada, 
contrações da face ou das extremidades e choro 
estridente. 
Nos casos avançados, ocorrem convulsões e espasmos,
sendo que os recém-nascidos afetados mantêm os 
membros superiores estendidos em rotação para 
dentro, com os punhos cerrados 
A rigidez é rara nesse estágio tardio. 
Muitos recém-nascidos que evoluem com sinais 
neurológicos graves morrem; os sobreviventes 
geralmente ficam gravemente lesados, mas podem 
parecer se recuperar e, durante 2-3 meses, mostram
poucas anormalidades.
Mais tarde, no primeiro ano de vida, há tendência à 
recorrência de opistótono, rigidez muscular, 
movimentos irregulares e convulsões. 
No segundo ano de vida, o opistótono e as convulsões 
diminuem, mas os movimentos involuntários, a rigidez 
muscular ou, em alguns lactentes, a hipotonia 
aumentam constantemente. 
Aos 3 anos de idade, a síndrome neurológica completa
é frequentemente aparente e consiste em 
coreoatetose bilateral com espasmos musculares 
involuntários, sinais extrapiramidais, crises convulsivas, 
deficiência mental, fala disártrica, perda auditiva para 
frequências altas, estrabismo e defeito dos 
movimentos oculares para cima. 
Ocorrem sinais piramidais, hipotonia e ataxia 
em alguns recém-nascidos. 
Nos recém-nascidos levemente afetados, a síndrome 
pode ser caracterizada apenas por incoordenação 
neuromuscular leve ou moderada, surdez parcial ou 
“disfunção cerebral mínima”, que ocorrem isoladamente
ou de forma combinada e podem permanecer ocultos 
até que a criança entre na escola. 
Legenda: A imagem encontra-se no Anexo 01.
Preven o da encefalopatia çã
bilirrub nicaí
Alguns especialistas, mas não todos, recomendam a 
triagem universal para hiperbilirrubinemia nas primeiras 
24-48 horas de vida para detectar aqueles com risco
alto de icterícia grave e de disfunção neurológica 
induzida pela bilirrubina. 
Uma prevenção eficaz exige vigilância constante e 
abordagem prática, baseada em sistemas, a fim de 
distinguir os RNs com icterícia benigna dos que 
possam ter evolução menos previsível e potencialmente
prejudicial. O uso de protocolos do nomograma da 
bilirrubina específica para cada hora, exame físico e 
fatores de risco clínicos têm obtido sucesso na 
identificação de pacientes com risco de 
hiperbilirrubinemia e de candidatos a uma conduta 
direcionada. 
Legenda: A imagem encontra-se no Anexo 02.
A American Academy of Pediatrics (AAP) identificou 
causas potencialmente preveníveis de kernicterus, a 
seguir: 
- alta precoce (< 48 h) sem acompanhamento (nas 
48 h após a alta);
OBS.: Esse problema é particularmente 
importante em RNs de quase termo (35-37 semanas 
de gestação).
- falha no controle do nível de bilirrubina em RNs com 
icterícia observada nas primeiras 24 horas;
- falha no reconhecimento dos fatores de risco 
existentes para hiperbilirrubinemia;
- subestimativa da intensidade da icterícia na avaliação
clínica (visual);
- falta de preocupação em relação à presença de 
icterícia;
- demora para medir o nível sérico de bilirrubina, 
apesar de haver icterícia acentuada ou demora para 
iniciar a fototerapia na presença de níveis elevados de
bilirrubina;
- falha em responder às preocupações (valorizar) dos 
pais referentes à icterícia, à má aceitação alimentar 
ou à letargia.
Além disso, recomenda-se que todos os RNs sejam 
submetidos, antes da alta, à procura de fatores de 
risco.
A seguinte abordagem também é recomendada: 
- qualquer recém-nascido que apresente icterícia nas 
primeiras 24 horas de vida precisa de dosagem do 
nível sérico de bilirrubina e, se estiver elevado, o 
recém-nascido deve ser avaliado quanto a uma 
possível doença hemolítica;
- deve ser feito um controle dentro de 2-3 dias 
depois da alta para todos os RNs que receberam alta 
com menos de 48 horas de vida.
OBS.: O controle precoce é particularmente 
importante para recém-nascidos com menos de 38 
semanas de gestação. 
Em alguns casos, é necessário fazer o 
controle em até 24 horas. 
Deve haver comunicação precoce e frequente com os 
pais em relação às suas preocupações com a cor da 
pele do recém-nascido e com as atividades 
comportamentais, incluindo orientações sobre os 
riscos potenciais e a neurotoxicidade. 
Tratamento da 
hiperbilirrubinemia indireta
Independentemente da causa, o objetivo do 
tratamento é prevenir a neurotoxicidade relacionada à
bilirrubina indireta sem causar danos desnecessários. 
A fototerapia e, se houver insucesso, a 
exsanguineotransfusão continuam a ser as 
modalidades primárias de tratamento usadas para 
manter a bilirrubina sérica total máxima abaixo dos 
níveis patológicos 
Quando são identificadas, as causas clínicas 
subjacentes à elevação da bilirrubina e os fatores 
fisiológicos que contribuem para a suscetibilidade 
neuronal devem ser tratados com antibióticos para 
sepse e correção da acidose 
Legenda: A imagem encontra-se no Anexo 03.
a. Fototerapia
A icterícia clínica e a hiperbilirrubinemia indireta são 
reduzidas pela exposição à luz de alta intensidade do 
espectro visível, já que a bilirrubina absorve a luz 
branca e a da faixa do azul(420-470 nm), sendo 
que esta de forma máxima. 
A partir da absorção da energia luminosa pela 
bilirrubina na pele absorve, ocorrem várias reações 
fotoquímicas. 
Um produto importante da fototerapia é 
resultado de uma reação reversível de 
fotoisomerização, convertendo a bilirrubina 4Z, 15Z 
nativa não conjugada e tóxica em um isômero de 
configuração não conjugada, a bilirrubina 4Z, 15E, que 
pode ser excretada pela bile sem conjugação. 
O outro produto importante da fototerapia é 
a lumirrubina, um isômero estrutural irreversível 
produzido a partir da bilirrubina nativa que pode ser 
excretado pelos rins em estado não conjugado. 
O efeito terapêutico da fototerapia depende do 
comprimento de onda da energia luminosa emitida, da 
distância entre as luzes e o recém-nascido e da 
superfície de pele exposta, bem como da taxa de 
hemólise do metabolismo e da excreção in vivo da 
bilirrubina. 
As unidades de fototerapia comercializadas variam 
consideravelmente em espectro de saída e intensidade
da radiância emitida; portanto, a quantidade de watts 
(potência) só pode ser medida precisamente na 
superfície da pele do paciente. 
A pele escura não reduz a eficácia da fototerapia. 
Essa terapia inclui o uso de tubos fluorescentes “azul 
especial”, posicionando a lâmpadas a 15-20 cm do RN
e colocando um cobertor de fibra óptica para 
fototerapia sob as costas do recém-nascido para 
aumentar a área de superfície exposta. 
A fototerapia agressiva pode melhorar o resultado do 
desenvolvimento neural em RN nascidos com peso 
menor que 1.000 g. 
Além disso, o uso de fototerapia tem diminuído a 
necessidade de exsanguineotransfusão em RNs a 
termo e pré-termo com icterícia hemolítica e não 
hemolítica. 
OBS.: Quando há indicação para 
exsanguineotransfusão, a fototerapia não deve ser 
usada como tratamento substitutivo; entretanto, a 
fototerapia pode reduzir a necessidade de 
exsanguineotransfusões repetidas em RNs com 
hemólise. 
Não há consenso sobre o nível exato de bilirrubina que
deve indicar o início da fototerapia. 
Como a fototerapia requer 6-12 horas para 
ter efeito mensurável, deve ser iniciada com níveis de 
bilirrubina abaixo dos indicados para a 
exsanguineotransfusão. 
Legenda: A imagem encontra-se no Anexo 04.
A fototerapia convencional é aplicada continuamente, 
e a posição do recém-nascido deve ser mudada com 
frequência para que haja exposição máxima da 
superfície da pele. 
A fototerapia deve ser descontinuada assim que a 
concentração de bilirrubina indireta estiver reduzida a 
níveis considerados seguros em relação à idade e às 
condições do recém-nascido. 
Os níveis séricos de bilirrubina e de hematócrito devem
ser monitorados a cada 4-8 horas nos RNs com 
doença hemolítica ou naqueles que apresentem níveis 
de bilirrubina próximos da faixa tóxica para aquela 
criança em particular. 
Os outros, particularmente os lactentes com 
mais idade, podem ser monitorados menos 
frequentemente. 
O monitoramento da bilirrubina sérica deve ser
mantido durante pelo menos 24 horas depois que a 
fototerapia é suspensa nos pacientes com doença 
hemolítica, pois podem ocorrer elevações inesperadas 
de bilirrubina, com necessidade de mais tratamento. 
OBS.: Não se pode confiar na cor da pele para avaliar
a eficácia da fototerapia; a pele de recém-nascidos 
expostos à luz pode aparentar quase nenhuma 
icterícia mesmo na presença de hiperbilirrubinemia 
acentuada. 
A suplementação intravenosa de líquidos acrescentada
à alimentação oral é benéfica em pacientes 
desidratados ou naqueles com níveis de bilirrubina 
próximos dos níveis de exsanguineotransfusão, embora
não seja necessária para todos os recém-nascidos 
afetados. 
As complicações associadas à fototerapia incluem 
fezes com menor consistência, erupção macular 
eritematosa, exantema (rash) purpúrico associado a 
porfirinemia transitória, excesso de calor, desidratação 
(aumento da perda insensível de água, diarreia), 
hipotermia por exposição ao frio e uma afecção 
benigna chamada síndrome do bebê brônzeo (que 
ocorre na presença de hiperbilirrubinemia direta).
OBS.: A fototerapia é contraindicada na presença de 
porfiria. 
#Bônus Síndrome do bebê brônzeo–
Refere-se a um distúrbio da coloração da 
pele observado algumas vezes em RNs submetidos à 
fototerapia; a pele fica escura, castanho-acinzentada.
Quase todos os recém-nascidos com essa 
síndrome têm elevação significativa da bilirrubina 
direta e outras evidências de hepatopatia obstrutiva. 
O distúrbio de coloração pode ser causado 
por modificação fotoinduzida de porfirinas, que 
costuma estar presente durante icterícia colestática 
e pode durar muitos meses. 
OBS.: Porfirinas são subprodutos oxidados, 
originados durante o processo de biossíntese do 
heme, uma molécula essencial na atividade de muitas 
proteínas, devido à capacidade de complexação do 
ferro.
Apesar da síndrome do bebê brônzeo, a 
fototerapia pode ser continuada, se for necessário. 
Antes de iniciar a fototerapia, os olhos do recém-
nascido devem ser fechados e cobertos 
adequadamente para impedir exposição à luz e lesão 
da córnea. 
A temperatura corporal deve ser monitorada, 
e os RNs devem ser protegidos da quebra de 
lâmpadas com um anteparo. 
A irradiância deve ser medida diretamente. 
Nos recém-nascidos com doença hemolítica, é preciso 
monitorar o desenvolvimento de anemia, que pode 
exigir transfusão. 
Pode haver desenvolvimento de anemia, 
apesar da redução dos níveis de bilirrubina. 
A experiência clínica sugere que os efeitos biológicos 
adversos e de longo prazo da fototerapia são 
ausentes ou mínimos, ou mesmo passam despercebidos.
b. Imunoglobulina Intravenosa 
A administração de imunoglobulina intravenosa é um 
tratamento complementar para a hiperbilirrubinemia 
causada por doença hemolítica isoimune. 
Seu uso é recomendado quando a bilirrubina sérica 
está se aproximando dos níveis de 
exsanguineotransfusão, apesar da aplicação de 
intervenções máximas, inclusive fototerapia. 
A imunoglobulina intravenosa (0,5-1,0 g/kg/dose; 
repetir em 12 h) tem demonstrado reduzir a 
necessidade de exsanguineotransfusão na doença 
hemolítica por incompatibilidade ABO e Rh, 
presumivelmente por reduzir a hemólise. 
c. Metaloporfirinas
O uso de metaloporfirinas como metaloporfirina Sn-–
mesoporfirina (SnMP) para a hiperbilirrubinemia é –
uma terapia alternativa potencialmente importante.
O mecanismo de ação proposto seria a inibição 
enzimática por competição da velocidade limitante da 
conversão da proteína do heme à biliverdina (um 
metabólito intermediário na produção de bilirrubina 
indireta) pela heme-oxigenase. 
Uma única dose por via intramuscular no primeiro dia 
de vida pode reduzir a necessidade de fototerapia 
subsequente reduzindo também o tempo de –
internação.
Tal terapia pode ser benéfica quando há previsão de 
icterícia, particularmente em pacientes com 
incompatibilidade ABO ou deficiência de G6PD, ou 
quando os hemoderivados não são aceitos, como em 
pacientes testemunhas de Jeová. 
As complicações das metaloporfirinas incluem eritema 
transitório em RNs que recebem fototerapia. 
A administração de SnMP pode reduzir os níveis de 
bilirrubina, diminuir a necessidade de fototerapia e o 
tempo de hospitalização: entretanto, ainda não se 
sabe se o tratamento da hiperbilirrubinemia indireta 
com metaloporfirinas altera o risco de kernicterus ou 
de comprometimento do desenvolvimento neurológico 
de longo prazo. 
Os dados sobre eficácia, toxicidade e benefícios de 
longo prazo se altera o risco de kernicterus e/ou –
de comprometimento do desenvolvimento neurológico 
 estão sendo avaliados atualmente. –
d. Exsanguineotransfusão 
Realiza-se exsanguineotransfusão com volume duplo se
houver falha da fototerapia intensiva para reduzir os 
níveis de bilirrubina a uma faixa segura e se o risco de 
kernicterus for maior que o risco do procedimento. 
As complicações em potencial da 
exsanguineotransfusão não são triviais e incluem 
acidose metabólica, anormalidadeseletrolíticas, 
hipoglicemia, hipocalcemia, trombocitopenia, sobrecarga
de volume, arritmias, enterocolite necrosante, infecção, 
doença enxerto-hospedeiro e morte. 
Esse tratamento, que é amplamente aceito, pode ser 
repetido, se necessário, para manter os níveis de 
bilirrubina indireta dentro de uma faixa segura.
O aparecimento de sinais clínicos sugerindo kernicterus
é uma indicação para a exsanguineotransfusão com 
qualquer nível de bilirrubina sérica. 
Legenda: A imagem encontra-se no Anexo 05.
Referências bibliográficas:
Nelson, tratado de pediatria / Robert M. Kliegman... [et 
al.]; [tradução de Silvia Mariângela Spada]. - Rio de 
Janeiro: Elsevier, 2014. 
Anexos 
Anexo 01
Anexo 02
Anexo 03
Anexo 04
Anexo 05